Glomerulonefriti primitive

LE GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE

Le Glomerulonefriti si dividono in primarie e secondarie. Le secondarie sono quelle che coinvolgono il rene secondariamente perché la patologia primitiva è localizzata in un altro organo o apparato. Vi parlavo, infatti, del diabete in cui esiste una NEFROPATIA DIABETICA:

rene, occhio e retina in casi specifici sono colpiti come organi bersaglio. Oppure, può essere coinvolto il distretto vascolare, infatti, esiste una microangiopatia diabetica ( micro o macro).Perciò il rene in questo caso ha una sua patologia molto importante, ma non è l’organo, che per primo sviluppa la malattia. Ma, è l’organo che subisce gli insulti, che subiscono poi tutti gli altri organi e apparati e che come organo bersaglio manifesta la sua patologia attraverso determinati segni e sintomi clinici.

Un ’ altra forma di patologia secondaria in cui il rene è considerato il bersaglio sono le CONNETTIVITI. Le Connettiviti in generale sono tante, ma noi che stiamo valutando soprattutto la funzione renale abbiamo due forme:

1) il lupus eritematoso sistemico 2) la granulomatosi di Wegener.

In realtà entrambe le forme danno Vasculiti. Quindi, nel caso in cui ci siano vasculiti, c’è anche in questo caso un coinvolgimento renale secondario.

Infine, c’è il MIELOMA che è chiaramente una patologia del sistema emopoietico dove il rene è colpito anche in questo caso secondariamente.

In conclusione nelle glomerulonefriti secondarie il rene, anche se colpito secondariamente, è un organo in cui la patologia si manifesta in modo molto evidente anche dal punto di vista clinico.

Le GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE sono molto difficili da diagnosticare, ma per identificarle sono necessari almeno tre approcci:

1) morfologico;

2) clinico;

3) immunologico.

In realtà il più importante di questi è il morfologico. Poi dalla morfologia si evidenzia anche la clinica. Infatti, la morfologia si traduce sia in un approccio clinico e sia in un approccio immunologico. Questo perché le alterazioni immunologiche si traducono poi in alterazioni morfologiche che si vedono facendo un analisi bioptica. Le glomerulonefriti non si possono identificare senza una biopsia renale. Per questo motivo l’approccio immunologico può anche essere definito istologico. Alla fine poi è morfologico perché è l’istologia che dà luogo alla patologia.

La biopsia renale consente di vedere il glomerulo nella sua struttura. La diagnosi si fa solo facendo un prelievo bioptico prendendo i glomeruli (=unità funzionale del rene). Perciò la lesione è glomerulare. Quindi, le glomerulonefriti e le nefropatie primitive si chiamano anche nefropatie glomerulari, perché l ’ entità strutturale anatomica-istologica coinvolta è il glomerulo (è interessato anche il tubulo, ma è il glomerulo che ci permette di fare diagnosi).Quindi, per questo motivo lo definisco un approccio morfologico: è una biopsia, un indagine fatta su un tessuto, un indagine su un prelievo bioptico, che otterrò quando il tessuto sarà convenientemente trattato e ci permetterà di vedere le alterazioni strutturali subite dai capillari glomerulare da un vetrino letto al microscopio.

Dobbiamo ricordarci quali sono le componenti elementari del glomerulo:

- Endotelio

- Membrana basale - Epitelio.

Questo è molto schematicamente la rappresentazione di un glomerulo.

E’ possibile vedere il glomerulo, la capsula del Bowman, l’arteria afferente che dà luogo al mesangio, le anse del capillare glomerulare in cui l ‘arteria afferente entra e si “sfiocca” e dà luogo alla matassa dei capillari glomerulari.

La parete del capillare glomerulare è quella che guarda il sangue, il lume del capillare ed è l ‘ ENDOTELIO. C ’ è poi la MEMBRANA BASALE su cui poggia l ’ endotelio. All’esterno della membrana basale c’è l ’ EPITELIO formato da cellule che guardano verso uno spazio compreso tra le anse del capillare glomerulare e la capsula del Bowman, chiamato spazio di filtrazione. La

Capsula del Bowman è formata da cellule epiteliali, che rivestono le anse del capillare glomerulare. La capsula del Bowman è formata da due foglietti:

1) Foglietto viscerale della capsula del Bowman: interno, che guarda il lume del capillare e, quindi, il versante di filtrazione;

2) Foglietto parietale della capsula del Bowman: esterno, che guarda il tubulo.

Le glomerulonefriti sono patologie renali identificate da alterazioni strutturali proprie del glomerulo. Saranno a livello: endoteliale, membrana basale, epitelio capillare o epitelio del foglietto viscerale della capsula del Bowman. Qualsiasi tipo di alterazione glomerulare che identifica una glomerulonefrite può interessare una struttura in maniera singola o in modo combinato.

Come è possibile identificare queste alterazioni strutturali? È necessario rilevare una PROLIFERAZIONE. Quest ’ ultimo termine racchiude due concetti:

1) Ipertrofia che è caratterizzata da un aumento del volume delle cellule;

2) Iperplasia che è caratterizzata da un aumento del numero delle cellule.

Le cellule sono più grandi e hanno più nuclei.

Istologicamente è possile vedere le anse capillari formate da cellule endoteliale, perché guardano verso il lume capillare e la membrana basale con le cellule epiteliali che guardano verso lo spazio di filtrazione. Si vede poi lo spazio di filtrazione con il foglietto viscerale della capsula di Bowman formato da cellule epiteliali.

Qualsiasi lesione che voglio cercare, per capire qual’ è la glomerulonefrite che sto studiando, dovrò ricercare una lesione strutturale specifica o più lesioni.

Istologicamente è possibile vedere un ‘ alterazione cellulare con aumento di volume e di numero, perché si è verificato sia un ’ ipertrofia e un ’ iperplasia e perciò c ’ è stata una proliferazione.

Un es. è possibile vedere una proliferazione in una cellula che presenta tre nuclei.

La membrana basale subisce altre modificazioni .E’ formata (alla visione con microscopio elettronico) da tre strutture: Lamina rara interna, Lamina densa e lamina rara esterna. Ci sarà, dunque, un ispessimento della membrana basale e le 3 strutture si fondono tra di loro. Queste tre strutture perdono il loro aspetto e dimensioni normali e, quindi ci sarà un aumento in micron di entrambe le lamine con ulteriore fusione di entrambe. La membrana risulterà molto spessa. Nell ’ istologia normale( alla visione al microscopio elettronico) le lamine sono completamente separate perché hanno una certe trasparenza: la lamina rara interna è più rarefatta e trasparente, la lamina densa è scura, e, infine quella esterna è più trasparente. L ’ ispessimento che determina la formazione di una striscia nera spessa che si vede molto bene al microscopio elettronico e anche al microscopio ottico.

L ’ approccio è morfologico, chimico e istologico perché la classificazione delle glomerulonefriti richiede una visione al microscopio ottico con cui si rilevano le alterazioni strutturali che abbiamo appena visto. Si rilevano al microscopio elettronico perché per vedere le alterazioni della membrana basale devo utilizzare uno strumento che mi dica se le lamine della membrana basale sono fuse. In più si utilizza questo microscopio perché (avendo una porzione di tessuto che possa essere fissato con Anticorpi anti-globuline che vanno fissati in sezioni ben precise del glomerulo: nel mesangio, nell ’ endotelio, o nell ’ epitelio) potrò classificare i depositi immunologici, trasportati da immunoglobuline, attraverso gli anticorpi. Avrò anticorpi anti- immunoglobuline di tre classi: IgG, IgA, IgM. Quindi, avrò anticorpi anti-IgG, anticorpi anti-IgA e anticorpi anti-IgM, che dopo essere stati fissati al tessuto daranno luogo ad immunofluorescenza. Quest ’ ultima sarà positiva quando ci sarà iterazione tra deposito immunologico e immunoglobulina. E, quindi microscopio e immunofluorescenza mi servono per vedere una positività tra immunoglobuline testate con i depositi che noi avevamo ipotizzato andassero a depositarsi nel glomerulo.

Le glomerulonefriti primitive sono date, quindi, da un insulto nel glomerulo perché c ’ è un antigene che attiva una risposta anticorpale con iterazione tra antigene e anticorpo. Questo è l

‘ immunocomplesso che si forma che causerà specifiche alterazioni a seconda delle sue caratteristiche:

-Solubile: avere una stechiometria, ovvero un rapporto tra antigene e anticorpo di una certa dimensione. Ci sono tre varianti: a) L’ anticorpo è più grande; b) antigene è più grande; c) sono uguali. Nei primi due casi gli immunocomplessi formati sono eliminati perché non sono più solubili. L ’ eliminazione avviene nel mesangio quando è l ’ antigene maggiore, nel reticolo

endoteliale quando è maggiore l’anticorpo. Nel terzo caso, in cui il loro rapporto stechiometrico è lieve, l’immunocomplesso formato resta in circolo.

ES. GLOMERULONEFRITE PRIMITIVA POST-STREPTOCOCCICA che riconosce come agente eziologico lo Streptococco Beta-emolitico di gruppo A. L ‘ immunocomplesso origina per questo motivo perché l ’ antigene rappresentato dallo streptococco evoca la produzione di anticorpo.

In questo caso l ‘ antigene è in grandezza e peso molecolare uguale all ’ anticorpo che evoca la formazione. Quindi, si forma un complesso immune in cui antigene e anticorpo sono quasi grandi uguali e perciò lo rendono solubile e gli permettono di restare in circolo. Raggiungerà il rene e si depositerà a livello del capillare glomerulare. Non viene filtrato ( anche se dovrebbe esserlo), non viene captato dal mesangio (che dovrebbe metabolizzarlo), e non passa al reticolo endoteliale perché è troppo grande. Perciò, il rene non lo filtra e si deposita. A quel punto la formazione dell ’ immunocomplesso, prima circolante, e ora depositato, darà origine ad alterazioni strutturali che avevamo prima considerato a seconda del punto di deposito.

Solitamente si deposita a livello dell ‘endotelio e quindi, determinerà una proliferazione endoteliale con alterazione di volume e numero delle cellule. Ci può essere un deposito a livello mesangiale con proliferazione delle cellule mesangiali; oppure, a livello epiteliale con conseguente proliferazione epiteliale.

A seconda della struttura coinvolta avrò dei segni clinici diversi e anche alterazioni strutturali diverse.

CLASSIFICAZIONE DELLE GLOMERULONEFRITI PRIMITIVE

1) GLOMERULONEFRITI A LESIONI MINIME

La glomerulonefrite ha interessato solo alcune strutture e in maniera “minima”. Sono minime perchè non sono visibili al microscopio ottico, ma per vederle bisogna valutare lo striscio bioptico al microscopio elettronico. Sono caratterizzate da proliferazione dell ’ epitelio, quello che guarda il versante di filtrazione con proliferazione dei processi pedicellari. Le cellule diventeranno più alte, più grandi e più grosse. L’interessamento è anche a livello della membrana basale su cui poggiano per ispessimento (come abbiamo visto) con fusione delle tre lamine. Cambia perciò la struttura della porzione dove passa il filtrato. Infatti, gli immunocomplessi che arrivano al glomerulo trasportati dal sangue, andranno a bloccarsi nei processi pedicellari. Avrò proliferazione e fusione della membrana basale. Sono lesioni minime perché le rilevo clinicamente. Il sangue che arriva nel glomerulo dovrà passare allo spazio di filtrazione, dove normalmente si forma il filtrato. In realtà però, se la barriera filtrante glomerulare, che è rappresentata dalla parete del capillare glomerulare detta anche barriera di filtrazione, subisce lesione, ci sarà in questo caso specifico ispessimento della membrana basale e fusione dei processi pedicillari. Questo succede perché è coinvolto un meccanismo immunologico. Si pensa, infatti, che a livello di questa membrana glomerulare esistano delle cariche elettriche negative. S’ipotizza che nel corso delle glomerulonefriti a lesioni minime, l’immunocomplesso che arriva anche lui caricato, perché trasportato dall ’ albumina, normalmente non passa perchè la membrana basale ha carica opposta e si respingono. Quindi, la barriera di filtrazione glomerulare è una barriera elettrostaticamente attiva, perché caricata.

Ma, nel caso delle glomerulonefriti a lesioni minime si ipotizza che ci sia, a causa del meccanismo immunologico, una diminuzione delle cariche perché la parte della barriera coinvolta ha perso una concentrazione delle proteine (glicoproteine)cariche negativamente che la rivestono e a cui la membrana deve la sua carica. Se il meccanismo immunologico le attacca e ad un certo punto queste glicoproteine diminuiscono di concentrazione, diminuirà anche la carica e ad un certo punto tutto la barriera diventerà inefficace perdendo la sua capacità di funzionare come barriera elettrostatica. Se abbiamo perso le cariche, che garantiscono la capacità della barriera elettrostatica di essere efficace elettrostaticamente e di essere una struttura architettonica, la barriera non consentirà più il passaggio di alcune proteine. Le proteine con peso superiore ai 40.000Da non possono passare la barriera normalmente, ma a causa di alterazioni è possibile il loro passaggio. In questi casi la prima proteina che passa è l ’ albumina con peso molecolare di 68kDa. Il risultato sarà che se noi andiamo a guardare le urine di questo soggetto e troveremo albumina elevata. Se io perdo albumina in grande quantità perderò proteine selettivamente perché hanno peso molecolare simile all ’ albumina

(transferrina, cerulosplasmina etc) e a questo punto avrò questa barriera che avrà dei fori un po’ più larghi del normale per cui passeranno proteine con più alto peso molecolare. Se il processo immunologico che ha dato luogo a questo evento continua, si aggrava e si ripete, la situazione peggiorerà e i fori che permettevano prima il passaggio di proteine di 68 kDa dopo diventerà talmente grande e permetterà il passaggio di proteine ancora più grandi.

Successivamente avrò una proteinuria altamente selettiva perchè passeranno proteine a basso peso molecolare e poi una proteinuria poco selettiva legata al passaggio di albumina e di altre proteine a più alto peso molecolare (detta anche proteinuria indiscriminata).

Il risultato è quello clinico di questa glomerulonefrite è una proteinuria fatta solo di albumina (costituisce il 70% delle proteine totali) a cui segue ipoprotinemia, a cui segue per ulteriore diminuzione proteica, alterazione del pattern sanguigno totale. Questo è formato da albumine e globuline. Quest’ ultime sono divise secondo il loro peso molecolare in : alfa1, alfa2, beta, gamma. Le gamma proteine le perdo per prime perché hanno peso molecolare simile a quello dell’ albumina. Ci sarà dunque una perdita di anticorpi, che sono trasportati dalle gamma- globuline. Quindi, avrò una diminuzione sia delle proteine totali ma anche dell ’ albumina.

Il profilo proteico normale è costituito da: albumina , alfa1-globulina (5 di concentrazione);

alfa2-globulina (10 di concentrazione); beta-globulina (15 di concentrazione); gamma- globulina (20 di concentrazione). Verranno perse prima le globuline con peso molecolare simile a quello dell ‘ albumina e perciò aumenteranno le altre, in particolare le alfa2 ( per definizione chiamate alfa2- globuline, peso molecolare=140),che sono le più grandi. Avrò sia una ipoprotinemia perché diminuiscono le proteine totali, ma la protinemia avrà una concentrazione diversa per perdita delle gamma e aumento delle alfa-2. Es. inversione della struttura del profilo proteico: albumina=40;alfa-1=3/5;alfa-2=10/15 in aumento; beta=9; gamma=3 in diminuzione. Ci sarà una ipodisprotinemia. La diminuzione di quelle con più basso peso molecolare e l ‘aumento di quelle a più alto peso molecolare. Proteinuria, ipoprotinemia o ipodisproteinuria( quando la perdita è indiscriminata) sono date da una perdita dell ’ albumina con successiva perdita oncotica. L’albumina è una proteina importantissima nell ‘esercitare la pressione oncotica. Il risultato di tutto ciò sarà per una modificazione delle leggi di Starling:

perdita di pressione nel capillare glomerulare, aumento della pressione all’ esterno del capillare e, quindi, accumulo di liquidi nei tessuti interstiziali, ossia edema. L’ edema si forma solitamente perché nei tessuti lassi si va a depositare il fluido non più contenuto nel letto vascolare (che ha perso pressione).

C’ è, infatti, una trasposizione di liquido dallo spazio intravascolare allo spazio extravascolare.

In conclusione, proteinuria, ipoproteinemia, edemi e alterazione del profilo proteico sono i quattro sintomi della SINDROME NEFROSICA.

La glomerulonefrite a lesioni minime clinicamente avrà espressione clinica i segni della sindrome nefrosica.

2) GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

E’ una patologia caratterizzata da un ’ alterazione della membrana basale.

Dal punto di vista clinico (come abbiamo visto prima) avremo edemi, proteinuria, ipoproteinemia, alterazione dell’ assetto lipidico. Questo perché nei pazienti con sindrome nefrosica avremo elevati livelli trigliceridi e colesterolo. Infatti, tra le proteine che si perdono inizialmente (con un certo tipo di peso molecolare) ci sarà anche la beta-glicoproteinlipasi, che è una lipoproteina che ha capacità di trasformare le VLDL, che trasportano colesterolo e trigliceridi, in HLD, lipoproteine che non contengono più trigliceridi e colesterolo, già metabolizzati e trasferiti al circolo epatico senza passare per il rene. Dunque, se manca questo enzima, colesterolo e trigliceridi restano in circolo e ci sarà un aumento delle loro concentrazioni. Un altro sintomo della sindrome nefrosica.

3) GLOMERULONEFRITE MEMBRANO-PROLIFERATIVA

E’ più grave perché la lesione della membrana basale è associata anche a proliferazione delle cellule endoteliali ed epiteliali. Clinicamente si esprime anche questa, siccome il danno è prevalentemente a livello della membrana basale , con i segni della sindrome nefrosica.

1-2-3 hanno tutte e tre clinicamente hanno i segni della sindrome nefrosica.

4) GLOMERULONEFRITE A DEPOSITO DI IgA

Molto facile da identificare perché un soggetto presenta mal di gola e dopo 3 giorni gli compare ematuria. In questo caso è giusto eseguire una biopsia. Per la diagnosi bisogna testare il tessuto con l ’ anticorpo anti- IgA, perché è questa IgA coinvolta nel processo immunologico e forma l’immunocomplesso che si deposita nel mesangio(struttura che costituisce l’ansa del capillare glomerulare, detta anche ansa mesangiale). Perciò, la tecnica dell ’ immunofluorescenza testa le immunoglobuline contro l ’ immunocomplesso e, in questo caso testerò IgG, IgA e IgM e troverò una positività per le IgA.

5) GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

In questo caso c ’ è una proliferazione a livello della parte vitale del glomerulo: lo spazio di filtrazione. Vi è una proliferazione dell ’ epitelio e del foglietto viscerale con diminuzione dello spazio di filtrazione diminuisce. Non si sa ancora molto bene quale sia il meccanismo coinvolto in questa lesione, ma si riferisce sempre ad un processo immunologico con immunocomplessi circolanti. E’ molto importante e aggressivo, che comporta una obliterazione completa dello spazio di filtrazione. E’ definita rapidamente progressiva perché, coinvolgendo la parte vitale del glomerulo, ovvero, lo spazio di filtrazione determina un alterazione del glomerulo che non funzionerà più. Non funzionando più, le sostanze, che dovrebbero essere filtrate( come proteine metabolizzate), restano nel sangue. Quindi, i prodotti di degradazione hanno gli aminoacidi, carichi di azoto, che non venendo eliminati, daranno Azotemia per ritenzione di sostanze azotate. In più c ’ è anche ritenzione di creatinina.

Pazienti in questa situazioni vanno in dialisi in tre mesi per intossicazione dovuta a una mancata filtrazione del filtro glomerulare.

6) SCLEROSI GLOMERULARE FOCALE

Si chiama così perché ho un rene colpito da glomerulosclerosi che in fase terminale, cioè in fase uremica prima dell ’ emissione in dialisi, presenterà tutti i glomeruli colpiti. Chiamata anche glomerulonefrosi diffusa. Sclerosi che interessa tutta l ’ ansa.

7) GLOMERULONEFRITE SEGMENTARIA FOCALE

In questo caso ci può essere interessamento di una sola porzione del glomerulo, per questo è detta focale. E’ definita segmentaria perché, nell ’ ambito di un ’ ansa coinvolta, solo una parte è interessata (es. polo vascolare). C ‘è solo una sclerosi di una parte del glomerulo, spesso il polo vascolare, e la rimanente è indenne.

Riassumendo… quasi tutte le glomerulonefriti primitive presentano PROTEINURIA ( soprattutto la 1°,2° e la 3°); EMATURIA la 4° ;e, PROTEINURIA modesta la 6°.