Quantification des effets des médicaments

(1)

Quantification des effets des médicaments

Alain Bousquet-Mélou

Février 2015

(2)

Rappel des objectifs de la quantification

 Quantification des effets des médicaments

 Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif

 Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet

 Quantification des processus ADME

 Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires

 Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

(3)

La relation concentration-effet

(4)



Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet



Relation entre la concentration et la

probabilité de survenue d’un effet

(5)

concentration Effet /réponse

(6)

(7)

Emax

Emax / 2

EC₅₀

PUISSANCE EFFICACITE

E = E

_max

. C

EC

₅₀

+ C

(8)

Le modèle Emax

 Justifications théoriques

 Interaction ligand-récepteur

 Justifications empiriques

 description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique

 Relation décrite par deux paramètres

 E_max : activité intrinsèque , EFFICACITE

 EC₅₀ : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

E = E

_max

. C

EC

₅₀

+ C

(9)

http://www.icp.org.nz/icp_t7.html

Paramètres pharmacodynamiques



click



click

(10)

Le modèle Emax

concentrations Log [concentrations

 Représentations graphiques

(11)

Moins puissant, plus efficace

Plus puissant, moins efficace

A

B

EC₅₀,_A EC₅₀,_B Log (concentrations)

Le modèle Emax

 Efficacité et puissance

Effet

E_max,_A E_max,_B

(12)

Le modèle Emax

Attention

à l’utilisation du mot puissance

à des fins de marketing

 Efficacité et puissance

(13)

E = E

_max

. C

ⁿ

EC

₅₀ⁿ

+ C

ⁿ

Le modèle Emax-sigmoïde

Log[conc.]

Effet

E₈₀

E₂₀

 Sensibilité de la relation concentrations-effets

Les trois courbes ont les mêmes Emax et EC50

(14)

Le modèle Emax-sigmoïde



Modèle empirique

la relation conc.-effet observée s’écarte de l’hyperbole

le troisième paramètre apporte de la « flexibilité »



Influence de n sur la relation concentration-effet

n = 1: hyperbole

n < 1: courbe supérieure avant l’EC₅₀ et inférieure après

n > 1: courbe inférieure avant l’EC₅₀ et supérieure après

E = E

_max

. C

ⁿ

EC

₅₀ⁿ

+ C

ⁿ

(15)



Modèle empirique

 introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine-oxygène

 « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité »



Base théorique : la théorie des récepteurs



Exemples in vivo :

concentrations plasmatiques

n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol

n > 5 : réponse en tout ou rien AINS

n = « SENSIBILITE » de la relation concentration-effet

Le modèle Emax-sigmoïde

(16)

Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique

Log[conc.]

Effet

 Inhibition d’une cyclo-oxygénase

 Indice de locomotion : force d’un appui

E₈₀

Réponse mesurée : Critère intermédiaire

versus

Critère clinique

Le modèle Emax-sigmoïde

Exemple : anti-inflammatoire

(17)

Sensibilité de la relation concentration-effet

 Impact sur la sélectivité et la sécurité

http://www.icp.org.nz/icp_t7.html



click



click

Notion d’index thérapeutique

(18)

Sensibilité de la relation concentration-effet

Index thérapeutiques :

DE

₅₀

DT

₅₀

DE

₉₉

DT

₁

vs

(19)



Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet



Relation entre la concentration et la

probabilité de survenue d’un effet

(20)



Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini



Notion de concentration seuil

La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient

la concentration seuil sera variable entre les individus, on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population

il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet



Exemple : effets indésirables de la digoxine

Le modèle à effet fixé

(21)

Histogramme

20 40 60 80 100

Fréquence 120

apparition effet indésirable

Concentrations de digoxine

Le modèle à effet fixé

=

Extrasystole ventriculaire

(22)

De l’histogramme aux pourcentages cumulés

Concentration ou Dose Pourcentage

cumulé de patients qui

répondent

(23)

Histogramme

20 40 60 80 100

Fréquence 120

apparition effet indésirable

20 % 40 % 60 % 80 % 100 %

% cumulé

Concentrations de digoxine C_10% C_50%

Le modèle à effet fixé

 Variabilité d’origine pharmacodynamique

 Détermination d’une fenêtre thérapeutique

=

Extrasystole ventriculaire

(24)

Sensibilité de la relation concentration-effet

Sensibilité de la relation

variabilité de la réponse dans la population=

(25)

Relations concentrations-effets pour les antagonistes

(26)

Mécanisme d’action des antagonistes

Log[conc.]

Effet

Antagoniste seul

(27)

Antagonisme compétitif

Log[conc.] Agoniste Effet

acétylcholine

Agoniste seul Agoniste + antagoniste (conc. Fixe)

médétomidine

atropine atipamezole

Conc.cibles

EC₅₀

avec antagoniste

>

EC₅₀ seul

Conc. croissantes d’antagoniste

(28)

Antagonisme non compétitif

Log[conc.]

Effet

Agoniste seul Agoniste + antagoniste Agoniste partiel

Agoniste plein

E_MAX

avec antagoniste

<

E_MAX seul

(29)

CONCLUSION :

Relations concentration-effet et fenêtre thérapeutique

(30)

Log[conc.]

Effet

% de répondeurs 80%

20%

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles

Effet désiré Effet indésirable

(31)

Log[conc.]

Effet

Temps Conc.

Fenêtre

Thérapeutique

Objectif : une gamme

de concentrations cibles

(32)



Pour approfondir …

(33)

L’interaction ligand-récepteur

(34)

Etude de l’interaction ligand-récepteur

 Propriétés d’une interaction ligand-récepteur

 Stéréospécifique

 Réversible

 Saturable

 De haute affinité

 Une réponse biologique est associée (distingue d’un transporteur)

(35)

Etude de l’interaction ligand-récepteur

 La loi d’action de masse

(36)

Etude de l’interaction ligand-récepteur

A l’équilibre

(37)

Etude de l’interaction ligand-récepteur

Calcul de la concentration en complexe ligand-récepteur

B = concentration de

complexe ligand-récepteur F = concentration de ligand libre

(38)

Etude de l’interaction ligand-récepteur

Représentation graphique

AFFINITE

(39)

Etude de l’interaction ligand-récepteur

 Représentations graphiques Techniques de linéarisation

(40)

Relations concentrations-effets

 Le modèle

 Relation entre la liaison et l’effet

 Rarement directe (proportionnalité)

 Le plus souvent complexe : amplification, délais …

(41)

Conséquences du phénomène d’amplification

Log[conc.]

Liaison au récepteur 100 %

50 %

K_D EC₅₀

EC

₅₀

< K

_D

Effet

(42)

L’interaction ligand-récepteur

ré-actualisée

(43)

Ré-actualisation du modèle d’interaction ligand-récepteur

 Modèle classique : modèle d’occupation

 Modèle actuel : modèle à deux états

(44)

Réponse

agoniste

antagoniste

Agoniste inverse Agoniste neutre Agoniste plein

Réponse

log [Ligand]

L + R  LR

LR_i LR_a

R_i R_a

Effet

proportionnel au rapport R_a/R_i

Modèle actuel Modèle classique

Agoniste partiel

Agoniste inverse partiel

L

R_i R_a L

R_i R_a L R_i R_a

L R_i R_a

log [Ligand]

L + + L