Soins de support

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 159

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

F. Scotté

Soins de support

Supportive care

F. Scotté ^*, P. Leroy ^*, C. Thibault ^*

* Service d’oncologie, hôpital euro-

péen Georges-Pompidou, Paris.

L

a bibliographie sur les soins de support devient de plus en plus importante d’année en année, et 2015 n’a pas dérogé à cette règle.

Les avancées des traitements anticancéreux amènent des progrès dans l’accompagnement des patients atteints de maladie cancéreuse.

Nouveautés dans les antiémétiques, adaptation des organisations de prise en charge, développement de l’accompagnement en phase dite “après-cancer”

représentent quelques avancées majeures de cette année 2015.

Cette revue annuelle de la littérature est, par nature, non exhaustive mais tente de faire le point sur les progrès marquants de l’année écoulée, avant de repartir pour de nouvelles avancées en 2016…

Phase “après-cancer” :

“survivor care”

L’augmentation du nombre de patients en phase après- cancer, appelés “survivors” aux États-Unis, fait découvrir des souffrances au long cours, au-delà de 5 ans, en lien avec la maladie ou les traitements reçus. Une enquête par question ouverte a été réalisée en ce sens auprès de 1 514 patients survivors : “Parlez-nous des souffrances que vous éprouvez et qui ne sont pas soulagées” (1) . Seize thématiques ont été mises en évidence sur cette cohorte de patients à majorité féminine, âgés de 24 à 97 ans. Les problèmes physiques ont été mis en avant pour 38 % d’entre eux. Les patientes ayant eu un cancer du sein ont présenté plus de plaintes que les sujets atteints d’un autre type de cancer. Dans le cas des cancers de la prostate, incontinence et dysfonc- tions sexuelles ont été majoritairement rapportées.

Dans cette enquête déclarative, les patients âgés ont rapporté moins de plaintes non satisfaites que les plus jeunes. L’angoisse de la récidive a été commune à l’ensemble des patients, et des problèmes fi nanciers ont été rapportés par 20 % des répondeurs de cette cohorte, qui comprenait 18 % de patients issus de classes ethniques minoritaires.

Les auteurs ont mis en avant l’insuffi sance de prise en compte par le système médical des besoins des patients dont la qualité de vie est altérée.

Aux Pays-Bas, le nombre de survivants à 10 ans est en augmentation et devrait atteindre 660 000 en 2020, contre 419 000 en 2010. Ces patients rapportent très fréquemment la persistance d’une fatigue (CRF), liée à la maladie et aux traitements, avec une prévalence évaluée entre 15 et 99 % des patients, selon les études.

Il existe, aux Pays-Bas, une base de données appelée Patient-Reported Outcomes Following Initial treat- ment and Long term Evaluation of Survivorship (PROFILES), qui permet d’identifi er des modèles de fatigue auprès de survivants du cancer (ayant rempli un questionnaire de fatigue standard) [2] . Cette étude visait à comparer la sévérité de la fatigue chez les survivants de différents types de cancer à celle de personnes de la population générale, dites

“population normative” . Les 6 011 patients inclus ont été pris en charge pour des cancers de l’endo- mètre (n = 741), colorectaux (n = 3 978) ou de la thyroïde (n = 306), pour des lymphomes hodgkiniens (n = 150) ou non hodgkiniens (n = 716) et pour des myélomes multiples (n = 120). Le groupe contrôle était composé de 2 040 personnes de la population normative, non suivies pour un cancer.

Comme attendu, la prévalence de la fatigue a été plus importante dans le groupe des survivants (cancers de l’endomètre et colorectaux : 39 % ; lymphomes hodgkiniens : 40 % ; lymphomes non hodgkiniens : 43 % ; myélomes multiples : 51 % ; cancers de la thyroïde : 44 %) que dans la population normative (21 % ; p < 0,001).

D’autres facteurs − tels qu’une plus courte période depuis le diagnostic (moins de 5 ans ; p < 0,05), un âge jeune (≤ 65 ans ; p < 0,01), le sexe féminin (p < 0,01), la chimiothérapie (p < 0,01), les comorbidités (sans : 27 % ; 1 : 35 % ; au moins 2 : 52 % ; p < 0,01), le niveau d’éducation (faible : 44 % ; moyen : 41 % ; élevé : 32 % ; p < 0,01) et le célibat (p < 0,01) − ont été signifi ca- tivement associés à la fatigue.

Préservation de la fertilité

La préservation de la fertilité des femmes jeunes n’ayant pas encore eu d’enfant est une problématique

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importante lors de la découverte d’un cancer du sein, notamment en cas de cancer du sein RH+.

En effet, la stimulation ovarienne nécessaire au recueil des ovocytes induit une forte élévation du taux d’estrogènes qui, a fortiori, majore le risque de prolifération tumorale dans les tumeurs RH+.

Une équipe a donc élaboré un protocole associant une stimulation par FSH à la prise de létrozole afin de limiter le risque de dissémination le temps du recueil (3). Les données montrant la faisabilité et l’efficacité en termes de recueil d’ovocytes ont déjà été publiées. Dans cet article, publié l’an dernier, les auteurs ont rapporté leur expérience des grossesses survenues après le transfert des embryons recueillis selon leur protocole (FSH + létrozole).

Sur les 131 patientes ayant participé à l’étude, 33 ont pu avoir un transfert d’embryons (soit dans leur propre utérus, soit en ayant recours à la gestation pour autrui). La moitié d’entre elles ont pu avoir au moins 1 enfant (n = 17). Leur âge médian a été de 42 ans, et la médiane de conservation des embryons de 5,25 ans. Le taux global de naissance à terme a été identique à celui de la population générale après fécondation in vitro (45 versus 38 % ; p = 0,2), avec 38 % de grossesses qui étaient gémellaires. Sur les 25 enfants nés, aucun n’a présenté d’anomalie fœtale, ni de malformation.

Troubles cognitifs

Une étude menée auprès de 174 patientes méno- pausées venant d’avoir un diagnostic de cancer du sein a eu pour objectif d’évaluer les troubles cognitifs et leur physiopathologie en phase préthérapeutique (4).

L’évaluation a porté sur des données sociodémogra- phiques, neurocognitives (plusieurs tests), fonc- tionnelles (Brief Symptom Inventory [BSI-18]) et des prélèvements biologiques de cytokines (IL-1, IL-6 et TNF, ainsi que le récepteur soluble au TNF de type 2).

Les groupes contrôle et malades (ratio 2:1) étaient comparables à l’inclusion, en dehors des fonctions cognitives plus altérées et de troubles de l’humeur plus importants pour la cohorte des patientes diagnos- tiquées pour un cancer du sein. Après ajustement de différentes covariables (âge, niveau d’éducation, indice de masse corporelle [IMC], origine ethnique,

humeur, fatigue) et des comorbidités, un lien significatif sur la mémoire verbale est apparu avec les cytokines (p = 0,01). Le taux élevé de TNF (mesuré par son récepteur soluble) est significativement prédictif de troubles mnésiques en raison de la diminution du volume de l’hippocampe qu’il entraîne. D’autres relations entre cytokines et vascularisation cérébrale ont également été évoquées.

L’analyse des résultats mérite un certain recul étant donné les biais liés à un échantillon limité de cytokines prélevées et le statut postménopausique des patientes.

Le taux d’hospitalisation des survivors d’un cancer de l’adulte jeune est-il majoré après la maladie cancéreuse ? Une cohorte de 20 275 patients atteints d’un cancer entre 20 et 44 ans (adultes jeunes) a été appariée à une cohorte de 101 344 personnes de la même classe d’âge et sans cancer, afin d’évaluer les risques et motifs d’hospitalisation (5). Il est ressorti de cette étude canadienne que le risque relatif ajusté d’hospitalisation des survivors comparé à celui de la population contrôle était de 1,51 (IC₉₅: 1,48-1,54), quelle que soit la pathologie tumorale (à l’exception des mélanomes et des cancers du testis). Le taux d’hospitalisation de 0,22 est resté constant sur 3 périodes initiales (5 à 8 ans, 9 à 11 ans, 12 à 14 ans après le cancer), alors qu’il a diminué significativement sur les 2 dernières périodes (15 à 17 ans et 18 à 20 ans) [p < 0,0001]. Le taux absolu d’excès de risque corres- pondant à la différence entre les hospitalisations observées et celles attendues a été mineur pour le mélanome, mais très important pour les tumeurs digestives hautes (risque absolu : 6,6).

Aucune différence n’a, en revanche, été retrouvée selon le sexe entre les patients survivors.

Toxicités des immunothérapies

Une étude rétrospective a été réalisée auprès de 298 patients traités par ipilimumab sur 2 années consécutives pour un mélanome malin méta- statique (6). L’objectif était de définir les taux Toxicité

Summary

The year 2015 has been full of innovation in the field of supportive care in cancer. The patient-reported outcomes programs, as well as survivor care organisation develop- ments were promoted during the last months. Checkpoint inhibitors safety is a major topic for teams involved in cancer care. Antiemetic treat- ments enhancement is one of the progress that make 2015 a crucial year in oncology.

Keywords Supportive care Cancer Survivor care Toxicity

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 161

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

d’effets indésirables (EI) et d’arrêts de traitement liés à ces EI, les traitements reçus et leur impact sur l’échappement à l’ipilimumab (temps entre la première administration d’ipilimumab et le changement de ligne de traitement ou le décès) et la survie globale (SG) [de la première administration d’ipilimumab au décès].

En tout, 70 % des patients ont complété les 4 cycles prescrits. Les EI immuns tous grades confondus ont touché 85 % des patients avec, en première ligne, des grades 3 à 5, et les diarrhées (14 %).

Trente-cinq pour cent des patients tous grades confondus ont reçu une corticothérapie dans le contexte immun. Parmi ceux-ci, 30 % (10 % de la population totale de l’étude) n’ont pas répondu et ont dû recevoir un traitement immunosuppresseur complémentaire (mycophénolate 1 000 mg x 2/j ou infliximab 5 mg/kg).

Une SG de 16,5 mois (IC₉₅ : 12,6-21,1) et un taux de survie à 2 ans de 39 % ont été enregistrés. Le temps médian jusqu’à échappement a été de 5,7 mois (IC₉₅ : 5,1-6,4), avec un plateau à 12 % (88 % des patients ont progressé ou sont décédés).

Aucune différence n’a été retrouvée entre les cohortes avec ou sans EI immuns.

Aucune différence n’a été retrouvée entre les bras ayant reçu une corticothérapie pour ces EI.

Une revue de la littérature concernant les EI immuns liés aux nouvelles thérapies innovantes a permis un point épidémiologique et de prise en charge de ces différentes toxicités (7).

Le traitement actuel des EI auto-immuns liés aux immunothérapies (iEI) repose sur la corticothérapie et des immunosuppresseurs. Ces iEI touchent essentiellement la peau, le tube digestif, le foie, les poumons, le tissu cutanéomuqueux et le système endocrinien.

Les anti-PD-1/PD-L1 semblent être moins toxiques que les anti-CTLA-4 (grades 3-4 respectivement chez 7 à 12 %, contre 10 à 18 %). Les iEI et leur prise en charge ont été décrits dans cette revue.

Le taux de fatigue, qui est de 12 à 24 % tous grades confondus en mono-immunothérapie PD-1/PD-L1 (1 à 2 % de grades 3-4), peut s’élever à 71 % en cas d’association des thérapeutiques. Un mécanisme spécifique endocrinien est décrit, soit par hypo thyroïdie auto-immune, soit plus rarement par hypophysite.

La fièvre et les réactions à l’injection peuvent être gérées simplement par antipyrétiques (paracétamol ou anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS]) avec éventuellement injection d’antihistaminiques et de corticoïdes en cas de réaction de grade 3 ou supé- rieur. Les réactions à l’injection sont exceptionnelles (moins de 1 %) sous anti-PD-1/PD-L1.

Certaines toxicités ne touchent que certains organes.

➤ Les toxicités cutanées apparaissent classique- ment au second cycle et peuvent toucher jusqu’à 39 % des patients. Elles sont gérées par une corticothérapie topique ou systémique et des anti- prurigineux.

➤ Les toxicités digestives (diarrhée, colite) apparaissent en général 6 à 8 semaines après le début du traitement, mais sont de grade 3-4 dans moins de 5 % des cas. Le régime alimentaire et les anti- diarrhéiques (atropine et diphénoxylate hydrochloride) doivent faire place après 3 jours à un bilan infectieux et à une corticothérapie après endoscopie et biopsies. L’infliximab 5 mg/kg (ou d’autres anti-TNF) est recommandé en cas d’inefficacité des corticoïdes.

Le budésonide prophylactique n’a pas montré d’intérêt.

➤ Les toxicités endocriniennes sous forme d’hypo physites (1 à 10 % selon les combinaisons thérapeutiques), de dysthyroïdies et d’insuffisance surrénalienne ont été décrites. Un bilan à visée diagnostique comprenant prolactine, T4, TSH ultrasensible, LH, FSH, ACTH et cortisolémie doit être réalisé. L’insuffisance surrénalienne est traitée par glucocorticoïdes et mesures de réanimation. Les dysthyroïdies surviennent après 2 à 4 administrations et sont traitées par opothérapie substitutive. Un traitement bêtabloquant peut être utilisé.

➤ Les toxicités hépatiques surviennent entre 8 et 12 semaines après le début du traitement, avec 1 à 3 % de grades 3-4. Les toxicités pulmonaires touchent moins de 10 % des patients. Le tableau clinique de ces dernières associe dyspnée, toux, fièvre et douleurs thoraciques. Une fibroscopie est souvent nécessaire, et un avis pneumologique doit être demandé au-delà d’un grade 2.

D’autres toxicités rares ont été décrites.

➤ Les toxicités neurologiques comportent myasthénie, méningite, myélite (corticoïdes, immuno - globulines, voire plasmaphérèse).

➤ Les toxicités oculaires prennent la forme d’uvéites et peuvent être traitées par un collyre corticoïde, voire systémique.

➤ Des toxicités rénales peuvent apparaître. Trois cas décrits de néphrite interstitielle (avec ipilimumab) se sont amendés sous corticothérapie.

➤ En cas de pancréatite, un suivi par enzymes est inutile hors essai thérapeutique.

L’impact des associations entre immunothérapies, mais également d’immunothérapies à des chimio- thérapies, à des thérapies ciblées ou à une radio- thérapie, a également été abordé et décrit.

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162 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

Nutrition et dénutrition

Dénutrition et perte de poids sont des facteurs de mauvais pronostic associés au cancer et peuvent affecter jusqu’à 60 % des patients atteints de tumeurs digestives. Les troubles à types de nausées/

vomissements ou de syndromes occlusifs, directe- ment liés à la maladie ou à son traitement, rendent périlleuse la prise alimentaire orale ou entérale, et entraînent une diminution de la qualité et de la durée de vie.

Une étude frança ise, prospective, observationnelle et multicentrique, avait pour objectifs d’évaluer (8) :

➤ l’impact de la nutrition parentérale à domi- cile (NPAD) sur la qualité de vie ;

➤ les changements de l’état nutritionnel ;

➤ la perception par l’entourage du bien-être du patient au cours d’une telle prise en charge.

En tout, 370 patients atteints d’un cancer digestif (dont 76 % au stade métastatique), pour qui une NPAD était prescrite pour au moins 14 jours, ont été inclus. Les questionnaires d’évaluation ont été complétés de façon indépendante par le médecin, le patient et un membre de la famille, à l’inclusion et 28 jours plus tard.

La NPAD a été indiquée dans le cas d’une dénu- trition liée au cancer chez 89 % des patients et utilisée en complément à l’alimentation orale dans 84 % des cas. Après 28 jours de NPAD, la qualité de vie globale a été significativement augmentée (48,9 versus 50,3 à l’inclusion ; p = 0,007). Le poids et l’IMC des patients se sont également significativement accrus (p < 0,001).

Environ 80 % des patients suivis dans l’étude ont rapporté un impact positif de la NPAD, et 54 % ont jugé qu’elle ne portait pas atteinte à leur auto- nomie. Cependant, des études contrôlées rando- misées sont nécessaires pour confirmer cet avantage et le profil de sécurité d’une telle prise en charge.

L’obésité est un facteur favorisant la survenue de certains cancers et prédispose à une sous- estimation de la dénutrition et de la sarcopénie chez les patients atteints d’un cancer. Une étude de cohorte internationale multicentrique a montré un lien pronostique sur la survie dans le contexte de dénutrition (9). En plus de la vitesse de perte de poids, des tests comme le MNA (Mini Nutritional Assessment) sont utilisés afin de rechercher une dénutrition chez les patients atteints d’un cancer.

L’objectif de cette étude était de dépister la dénutrition via le MNA chez des patients obèses ou en surpoids atteints d’un cancer métastatique nécessitant un traitement systémique. Selon leur

score MNA, les patients ont été divisés en 3 groupes : patients bien nourris (A), à risque de dénutrition (B) ou dénutris (C).

Les auteurs ont collecté les données de 1 469 patients pris en charge dans 3 centres (France, Crète, Grèce). Sur les 594 patients obèses ou en surpoids (soit 42 % des patients étudiés), la moitié était à risque de dénutrition (groupe B) et 12 % se sont révélés dénutris (groupe C) lors du diagnostic initial. Sur les 391 patients évaluables pour la SG, le score MNA a été un facteur pronostique, la médiane de survie étant de 17,8, 8,2 et 7,4 mois, respectivement, pour les patients des groupes A, B et C (p < 0,001). Cette différence a été d’autant plus marquée chez les patients obèses et chez les patients âgés.

Au total, deux tiers des patients étudiés dans cette cohorte de patients obèses ou en surpoids étaient à risque de dénutrition ou déjà dénutris. Ce facteur apparaît comme un facteur pronostique de la SG dans cette étude. Il semble donc important de ne pas négliger la recherche d’une dénutrition chez les patients ayant un IMC supérieur à 25 kg/m².

Thrombose et cancer

Au regard de la multiplication des études et de l’arrivée sur le marché des nouveaux anticoagulants oraux, une équipe d’experts de la Société américaine d’oncologie clinique a analysé la littérature récente, dans l’objectif de mettre à jour les recommandations sur la prise en charge des maladies thrombo- emboliques veineuses (ETV) en cas de cancer (10).

La revue des 53 essais randomisés publiés depuis 2012, date des précédentes recommandations, n’a apporté aucune donnée nouvelle, qui permette de modifier les précédentes recommandations. Celles-ci demeurent donc :

➤ les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) restent la molécule de choix ;

➤ il n’y a pas d’indication pour les nouveaux anticoagulants oraux ;

➤ pas de prophylaxie anticoagulante de routine, en dehors des situations d’hospitalisation et de chirurgie (7 à 10 jours en cas de geste simple et jusqu’à 4 semaines en cas de geste lourd) ;

➤ le traitement par HBPM doit être poursuivi jusqu’à 6 mois après l’ETV ou tant que le cancer reste actif ;

➤ une surveillance des signes de thrombose et l’éducation des patients à leur sujet sont recom- mandées.

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RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

En résumé, aucun changement n’a été apporté lors de la mise à jour des recommandations de la Société américaine d’oncologie clinique sur la prise en charge des ETV. Les HBPM restent la molécule de référence en curatif et aucune prophylaxie autre que celle encadrant un geste chirurgical n’est recommandée.

La douleur

et ses traitements en 2015

Une étude japonaise rétrospective, dont l’objectif était de déterminer si l’administration des opioïdes avait une influence sur la survie des patients atteints d’un cancer du poumon avancé, a été réalisée dans un service hospitalier de court séjour ; elle a été menée sur les données concernant les patients décédés, sur la période de janvier 2008 à décembre 2013 (11). La survie a été évaluée à partir de la dernière chimio- thérapie et/ou hospitalisation. Trois groupes ont été constitués : absence de recours à un traitement par opioïdes ; recours à des doses “faibles” d’opioïdes (< 60 mg/j équivalent morphine) ; recours à de “fortes”

doses d’opioïdes (≥ 60 mg/j équivalent morphine).

Les dossiers de 369 patients ont été analysés. Les usagers d’opiacés ont été généralement plus jeunes et avec des localisations secondaires plus souvent osseuses que les patients sans traitement opioïde.

Il n’y a pas eu de différence significative de survie après la dernière hospitalisation selon le recours à des opiacés. En revanche, une différence significative en termes de réanimation et d’intubation est apparue avec une fréquence plus importante chez les patients sans opiacés. Aucun des facteurs suivants n’a été significativement prédictif en analyse multivariée : dose d’opioïde au moment de la dernière chimio- thérapie, dose moyenne prise lors de la période après la dernière chimiothérapie et dose d’opioïde prise au moment du décès.

Le seul critère significatif a été le statut ECOG lors de la dernière hospitalisation. Quelle que soit la dose utilisée, les opioïdes sont sans effet sur la survie dans le cas de cancers du poumon avancés.

Nausées et vomissements

L’année 2014 avait été marquée par le développement du NEPA (association en 1 seul comprimé oral de nétupitant et de palonosétron), dont les principaux résultats avaient été publiés dans Annals of Oncology (12-14). C’est essentiellement le rolapitant qui marquera cette année 2015, ainsi qu’une mise

à jour des recommandations antiémétiques de la Société américaine d’oncologie clinique, proposée par un groupe de leaders d’opinion sur le sujet (15).

La question était de savoir si le NEPA pouvait être incorporé aux recommandations. Une revue de 32 publications a été réalisée et 3 ont été retenues selon les critères des guidelines de la Société américaine d’oncologie clinique : 1 étude de phase II randomisée et 2 de phase III. Ces études ont montré une efficacité intéressante du NEPA et une tolérance similaire à celle de l’association palonosétron + aprépitant, essentiellement en lien avec une constipation et des céphalées. Le NEPA a été testé auprès de patients traités suivant des protocoles de chimiothérapie à base de cisplatine ou d’association anthracycline + cyclophosphamide (AC), considérés comme hautement émétisants par les Américains (et, donc, par la Société américaine d’oncologie clinique). Le NEPA a donc été jugé comme représentant une nouvelle option antiémétique en prévention des chimiothérapies hautement émétisantes (incluant l’association AC). Une évaluation du coût doit être réalisée, ainsi que des études de phase III randomisées, afin d’évaluer l’intérêt et l’intégration de l’olanzapine dans les recommandations.

Une mise à jour complète doit toutefois être effec- tuée et les recommandations restent donc, à ce jour, inchangées.

Les Italiens ont un regard particulier sur le coût des traitements, notamment lorsqu’il s’agit de soins de support. F. Roila, un des leaders internationaux de la thématique soins de support, a publié une des études qu’il avait présentées lors des congrès de 2014, lors de celui de Chicago notamment.

Une étude randomisée en double aveugle, multicentrique, a permis de comparer une prévention antiémétique classique par aprépitant + dexamé- thasone à une association métoclopramide + dexa- méthasone, en phase retardée de chimiothérapie à base de cisplatine (16). Les 303 patients, naïfs de chimiothérapie, inclus, avaient tous reçu à J1 (en phase aiguë) une association aprépitant 125 mg + palonosétron à 0,25 mg en intraveineuse (i.v.) et dexaméthasone 12 mg. Les résultats en termes de réponse complète (pas de nausées, ni de vomissements, pas de traitement de secours) en phase retardée (de J2 à J5) ont été similaires dans les 2 bras de traitement, sans différence significative entre aprépitant et métoclopramide en association au corticoïde (respectivement 80,3 versus 82,5 %).

Les auteurs ont statué sur la possibilité de modifier les recommandations en limitant le recours à l’apré- pitant et en renforçant le rôle des neuroleptiques

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164 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

en prophylaxie antiémétique retardée des chimio- thérapies hautement émétisantes. Il est important de noter que l’étude n’a pas atteint son objectif de puissance, faute d’inclusions suffisantes. Les patients ont tous reçu une prophylaxie initiale constituée d’aprépitant, de palonosétron et de corticoïdes avec une action connue sur la phase retardée de l’aprépitant et du palonosétron, action qui limite de facto l’impact propre des neuroleptiques. Enfin, en raison de leurs EI potentiels en termes cognitifs, les neuroleptiques ont été réservés aux nausées et vomissements réfractaires.

Il est un peu tôt pour modifier de nouveau les recommandations…

Les nausées et vomissements induits par la chimio- thérapie (NVIC) et par la radiothérapie (NVIR) ont une incidence souvent sous-estimée (notamment les nausées), avec des différences d’évaluation, par les patients et par les soignants, de ce symptôme subjectif. Il en résulte une sous-prescription des antiémétiques. Une enquête internationale a permis d’évaluer l’incidence et l’impact des NVIC/NVIR chez les patients, confrontés aux estimations faites par des médecins et des infirmières en oncologie, afin de définir l’écart de perception entre les professionnels de santé et les patients (17). Une enquête, sous la forme d’un questionnaire en ligne traduit, avec un volet patient, un volet médecin et un volet infirmière, a été menée dans 5 pays européens. Ce questionnaire évaluait l’incidence et l’impact des NVIC/NVIR ainsi que l’utilisation des antiémétiques selon les recommandations.

En tout, 947 personnes (375 médecins, 186 infir- mières en oncologie et 386 patients) ont participé à cette enquête. L’incidence des nausées a été plus importante que celle des vomissements : 60 % des patients ont rapporté des nausées seules, tandis que 18 % ont déclaré des vomissements. Les soignants en oncologie ont eu tendance à surestimer l’incidence des NVIC/NVIR mais à sous-estimer leur impact sur la vie quotidienne des patients. Seulement 38 % des patients ont déclaré avoir une bonne observance dans la prise des traitements antiémétiques. Les facteurs principalement en cause ont été la réti- cence à ajouter des traitements médicamenteux et la crainte de la survenue des NVIC/NVIR lors de leur prise.

Ce travail d’envergure montre la différence d’évalua- tion entre patients et soignants concernant l’impact des NVIC/NVIR. Cette différence peut conduire à une prescription sous-optimale des antiémétiques.

Le rolapitant est un inhibiteur de neurokinine de type 1 (INK1, famille de l’aprépitant), dont la

particularité est d’avoir une longue durée d’affinité pour son récepteur (demi-vie de 180 heures).

Son efficacité a été évaluée à travers 3 études randomisées : 2 en chimiothérapies hautement émétisantes à base de cisplatine et 1 dans les chimiothérapie modérément émétisantes (MEC) [18]. Ces 3 études ont été publiées dans le même numéro du Lancet Oncology.

L’étude menée dans les MEC est importante car il s’agit de la première à démontrer une supériorité significative d’une triple association INK1 + sétron + corti- coïde sur l’association standard sétron + corticoïde dans cette indication.

La supériorité a été nette dans cette étude randomisée multicentrique menée auprès de 1 369 patientes traitées par MEC, notamment sur la phase retardée (de 24 à 120 heures postchimiothérapie). La tolé- rance au traitement a été habituelle avec cette famille d’antiémétiques (céphalées, constipation), comportant toutefois un taux plus élevé de neutropénie (5 versus 3 %).

Le rolapitant se place donc dans la course des nouveaux antiémétiques oraux, mais son efficacité reste à définir en comparaison de l’aprépitant et en association avec le palonosétron, notamment dans le contexte de l’association combinée dans un comprimé oral (NEPA).

Anémie et agents

stimulant l’érythropoïèse

Les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) ont eu la réputation au début de leur utilisation de favo- riser la croissance tumorale. Cela avait notamment conduit à limiter leur utilisation aux patients ne recevant pas de chimiothérapie à but curatif. Depuis, plusieurs méta-analyses ont été réalisées et n’ont pas mis en évidence d’impact sur la survie sans progres- sion (SSP) et la SG de l’utilisation d’ASE chez les patients recevant une chimiothérapie. Les auteurs de cet article se sont donc intéressés à la population de patientes atteintes d’un cancer du sein afin d’évaluer l’impact chez elles de l’utilisation d’ASE sur la SSP, la SG, les transfusions et la qualité de vie (19).

Les données recueillies auprès de 2 346 patientes traitées par EPO (époétine α, époétine β, darbé- poétine α, biosimilaires) dans le cadre d’études randomisées ont pu être comparées à celles de 2 367 patientes traitées par placebo. Il n’y avait pas de différence significative en termes de mortalité (24 versus 22 % ; OR = 1,20 ; IC₉₅ : 1,03-1,40), ni de SSP (OR = 1,01 ; IC₉₅ : 0,87-1,16).

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Soins de support

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

Cette méta-analyse confirme donc les données déjà publiées sur l’absence d’impact négatif de l’utilisation d’ASE sur la SSP et la SG dans la population de patientes traitées par chimiothérapie pour un cancer du sein.

Toxicités cardionéphrologiques des traitements anticancéreux

La survenue d’une hypertension artérielle (HTA) sous traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-VEGFR est connue pour être associée à une meilleure survie dans le cancer du rein métastatique. L’impact de la préexistence d’une HTA avant l’instauration du traitement n’a pas été évalué et l’angio tensine pourrait être un facteur protumoral. L’impact pronostique de l’HTA et de la prise d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine (IEC, ARA2) a été évalué dans les cancers du rein métastatiques (20). L’analyse rétrospective a été réalisée sur une cohorte de 213 patients traités par sunitinib à Gustave-Roussy entre 2004 et 2013. Au total, 64 % des patients ont présenté une HTA (41 % étaient hypertendus de base et 23 % le sont devenus sous traitement). La moitié (49 %) ont reçu un traitement par IEC/ARA2. L’analyse multivariée a montré que l’HTA et la prise d’IEC/

ARA2 étaient associées à une meilleure survie (tableau). En distinguant l’HTA préexistante de celle survenant sous traitement, les résultats ont montré que la survie des patients hypertendus était meilleure que celle des patients normotendus. De même, la prise d’IEC/ARA2 a toujours été associée à une meilleure survie, que l’HTA soit préexistante ou non au traitement. Enfin, en comparant la survie des patients traités par IEC/ARA2 (n = 103) à celle des patients traités par un autre antihypertenseur (n = 30), la survie était statistiquement meilleure chez les patients traités par IEC/ARA2 (44,3 versus 25,6 mois ; p = 0,009).

Les recommandations actuelles de surveillance de la fonction cardiaque sous traitement par trastuzumab sont assez consensuelles, la fraction

d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) des patients sous traitement devant être évaluée tous les 3 mois durant le traitement (soit par échographie, soit par scintigraphie myocardique). Mais ces recommandations sont-elles suivies ? C’est la question posée par une équipe américaine à partir des données de 2 registres nationaux (SEER et TCR) sur la population de patientes âgées de plus de 65 ans traitées par trastuzumab en adjuvant pour un cancer du sein, entre 2005 et 2009 (21). Sur les 2 203 patientes incluses, seules 36 % ont eu un suivi complet (à savoir une évaluation préthérapeutique puis tous les 3 mois [à 1 mois près]). En restreignant le suivi à une évaluation tous les 3 mois (comme préconisé par les recommandations, soit à 3, 6, 9 et 12 mois), ce taux a chuté à 17,7 % ! Les facteurs associés à un meilleur suivi en analyse multivariée ont été : un diagnostic récent de cancer du sein, des prescripteurs féminins (HR = 1,37), l’utilisation d’anthracyclines (HR = 1,39) et l’obtention du diplôme de médecin après 1990 (HR = 1,66) ! En revanche, la présence de comorbidités cardiaques (hypertension, diabète, cardiopathie ischémique, valvulopathie, etc.) n’a pas été associée à un meilleur suivi.

Cet article met donc en avant la nécessité d’opti miser le suivi de la fonction cardiaque sous trastuzumab.

Cela est encore plus vrai dans cette population de patientes âgées, qui sont plus à risque de dysfonction cardiaque ; et cette optimisation est d’autant plus nécessaire que sous trastuzumab la cardiopathie est en général réversible lorsqu’on la prend en charge à temps !

Multidisciplinarité

Protéger les infirmières et valoriser leurs activités est essentiel à la cohésion de l’équipe dans un contexte d’augmentation du nombre de patients, d’un accroissement de la durée de leur survie et de pénurie de l’ensemble des professionnels de santé (22). Les infirmières revêtent un rôle particulier dans le cadre des maladies chroniques telles que le cancer, notamment par la création de spécialisations. Cet effort de spécialisation tend à améliorer la qualité des soins des malades, mais aussi à décharger le corps médical et à limiter les burn-out. Pourtant le déficit s’aggrave (en Angleterre où s’est déroulée l’étude, comme dans les autres pays du monde) entre le nombre croissant de départs à la retraite et le nombre insuffisant d’infirmières en formation. Les explications sont les suivantes : Tableau. Survie globale rapportée à l’hypertension artérielle et à ses traitements.

Survie globale (mois) Analyse multivariée

HR (IC₉₅) p

Hypertension

artérielle (oui/non) 42 versus 16 0,60 (0,36-1,00) 0,05 IEC/ARA2 (oui/non) 44 versus 18 0,43 (0,24-0,66) < 0,001

(8)

➤ moins d’infirmières = plus de patients par infir- mière = moins bonne qualité des soins = moins bonne survie (JAMA 2002) ;

➤ trop de troubles musculosquelettiques (soulè- vement des patients) et cutanés (lavages de mains itératifs) ;

➤ horaires lourds et rémunération insuffisante (une grève en Australie a, malgré tout, permis de majorer le revenu des infirmières de 14 à 21 %, ce n’est le cas ni au Royaume-Uni ni dans les autres pays du globe).

La réflexion est nécessaire quant aux dépenses : 3,3 milliards de livres sont dépensés en rémunération de sociétés d’intérim au Royaume-Uni. Elle l’est également pour améliorer la prise en charge et la cohésion de l’ensemble de l’équipe professionnelle de santé autour des patients.

Une étude française prospective, multicentrique et interventionniste visait à évaluer la mise en œuvre de fiches d’aide à la prise en charge décrivant les EI des médicaments anticancéreux utilisés pour les traitements des cancers digestifs et gynécologiques (23). Des entretiens téléphoniques ont été réalisés avec des médecins généralistes en 3 phases successives et au sein de 2 cohortes indépendantes.

➤ Première phase : 242 médecins généralistes ayant un patient traité récemment, pour le recueil de la liste de ses attentes. En tout, 94 % ont déclaré ressentir le besoin de disposer de fiches d’informa- tion, notamment pour la gestion des EI présentés par leurs patients en cours de traitement. Un ensemble de 31 fiches a été constitué, concernant les traitements les plus fréquemment utilisés.

➤ Deuxième phase : 158 médecins généralistes ayant un patient commençant un traitement en ambulatoire ont été interrogés afin d’évaluer leur opinion sur les fiches. Au total, 83,5 % ont donné un avis positif sur les fiches, et 80 % ont envisagé leur utilisation dans le cas d’EI chez leurs patients.

➤ Troisième phase : avait pour objectif la rééva- luation, 4 mois après le début de la deuxième phase. Au total, 56 % des médecins généralistes dont les patients avaient subi un EI ont utilisé avec succès les fiches de gestion, et 21 % des patients avec des EI ont été hospitalisés. Une forte corrélation a existé entre l’utilisation de la fiche par les médecins généralistes et l’hospitalisation (OR = 7,35).

L’utilisation de fiches de prise en charge, travaillées et rédigées avec des médecins généralistes, représente une solution simple et à faible coût pour les aider à gérer les EI des traitements anticancéreux, et peut- être permettre de diminuer le taux d’hospitalisations en urgence.

Patient-Reported Outcomes : l’avenir de l’évaluation

Les programmes d’autoévaluation des patients vis-à-vis des tolérances aux traitements anti- cancéreux doivent être validés. C’est le cas du programme du NCI (National Cancer Institute américain), validé par comparaison avec le QLQ-C30 du PRO-CTCAE (Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events) [24].

Le suivi des toxicités des traitements par le patient lui-même est un des développements souhaités par le NCI, afin de suivre au mieux les tolérances aux traitements. En ce sens, un programme de Patient-Reported Outcomes pour suivre l’échelle du CTCAE a été développé.

L’objectif de cette étude multicentrique était de valider ce questionnaire auprès de 975 patients adultes sous chimiothérapie et/ou radiothérapie.

Les questionnaires ont été complétés sur tablette en salle d’attente au cours de 2 visites à 6 semaines d’intervalle. La validation a consisté en une comparaison, réalisée avec les échelles QLQ-C30 et ECOG PS.

Le questionnaire initial répertorie 78 EI repré- sentés par 124 items. Afin de limiter les biais, 58 EI (82 items) ont été présentés à chaque parti- cipant. L’évaluation se fait en 7 scores de “beaucoup moins bien” à “beaucoup mieux”.

Une forte corrélation a été retrouvée entre le QLQ-C30 et le PRO-CTCAE (au moins 1 pour 111 items sur 124 ; p < 0,05).

Le suivi des patients entre les semaines 1 et 6 a permis de montrer une modification significative similaire du QLQ-C30 et du PRO-CTCAE pour 27 items (p ≤ 0,006).

L’utilisation du PRO-CTCAE a été validée, par comparaison avec celle du QLQ-C30, et devrait permettre de mieux évaluer la qualité de vie et le retentissement des traitements en suivant directe- ment l’analyse des patients. Cette évolution devrait autant marquer les pratiques quotidiennes que la recherche clinique.

Dans ce même contexte de l’évaluation par le patient lui-même, l’importance de la démonstration de l’écart entre la perception du praticien et le ressenti du patient lui-même est à la base du développement des programmes de Patient-Reported Outcomes.

L’évaluation des symptômes a été réalisée au cours de 3 essais randomisés prospectifs, l’un dans le cancer du sein localisé en situation adjuvante et les 2 autres en situation métastatique de cancers bronchiques

(9)

Soins de support

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

non à petites cellules (25) . Cette évaluation a été effectuée par les investigateurs suivant les critères CTCAE du NCI (grades 0 à 4) et par les patients selon le QLQ-C30 de l’EORTC (“pas du tout”, “un peu”, “beaucoup”, “énormément”). La comparaison entre les 2 évaluations a été réalisée afi n d’analyser la corrélation sur 6 symptômes : anorexie, nausées, vomissements, constipation, diarrhée et chute des cheveux.

Les résultats ont montré une importante disparité entre le ressenti des patients et la perception des cliniciens, avec une sous-évaluation par les investigateurs des essais thérapeutiques allant de 40,7 à 74,4 % tous grades confondus.

L’inquiétude porte sur la sous-évaluation des toxi- cités sévères concernant ces 6 symptômes :

➤ anorexie (50 %) ;

➤ nausées (25,8 %) ;

➤ vomissements (13,0 %) ;

➤ constipation (44,2 %) ;

➤ diarrhée (24,1 %) ;

➤ chute de cheveux (42,7 %).

Une réelle attention doit à présent être portée au ressenti des patients afi n de limiter les sous- évaluations des praticiens au quotidien, comme dans les essais cliniques.

Le placebo thérapeutique

L’effet placebo n’est pas seulement une démonstra- tion de l’inutile, il revêt aussi un rôle réel, dans lequel la place du thérapeute et son impact thérapeutique propre redéfi nissent la médecine dans un objectif de guérison (26) . Cet effet est souvent considéré comme l’“effet d’une substance inerte”, c’est tout le contraire… Il agit de manière complexe par des mécanismes neurobiologiques intégrant plusieurs neurotransmetteurs tels que les endorphines, les cannabinoïdes et la dopamine.

Plusieurs études cliniques ont récemment permis d’approcher de certaines explications de l’action du placebo :

➤ si le placebo soulage fréquemment, il permet rarement de guérir ; en effet, son mode d’action est souvent subjectif et orienté vers l’amélioration de symptômes plutôt qu’il ne consiste en une réelle action sur la maladie ;

➤ l’effet placebo n’est pas seulement lié à l’action du comprimé ; la symbolique et le rôle interactif du clinicien ont un impact prépondérant sur l’effi cacité pharmaceutique ;

➤ les facteurs psychologiques qui soutiennent l’effet placebo ont également la capacité de produire des effets négatifs (appelés “effet nocebo”), qui toucheraient 4 à 26 % des patients randomisés dans un bras placebo.

L’évolution scientifi que mérite aujourd’hui de mieux défi nir quand, comment, à quelle dose et selon quelle séquence thérapeutique il est adéquat d’intégrer le placebo dans une démarche thérapeutique. L’objectif principal de la médecine est de guérir. Quand cet objectif n’est pas réalisable, d’autres effets peuvent être recherchés. La médecine a toujours utilisé le placebo pour démontrer l’ineffi cacité (ou pas) de molécules.

Il est temps de réaliser des essais afi n de montrer l’impact propre du thérapeute, qui ferait alors la preuve que la médecine est une profession de guérisseurs…

Early Palliative Care et survie : du nouveau ?

L’équipe de J.S. Temel avait démontré, en 2010, l’intérêt en termes de qualité de vie et de survie de l’intervention précoce d’une équipe de soins palliatifs, dans les 3 semaines suivant le diagnostic de cancer bronchique avancé (27) . L’équipe de M.A. Bakitas a renouvelé l’expérience dans un essai randomisant des patients diagnostiqués comme ayant un cancer avancé, entre intervention précoce ou retardée 0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

3 6 9 12

Mois

Proportion de survie globale

Intervention précoce Intervention retardée

Patients à risque (n)

104 98 83 62 48

103 89 73 55 39

Figure. Courbes de Kaplan-Meier estimant la survie globale à 1 an selon les groupes de traitement.

(10)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 169 de 3 mois (28). L’analyse a porté sur la qualité

de vie, l’impact des symptômes, la survie à 1 an, l’environnement (hospitalisations, chimiothérapies des 14 derniers jours, etc.) et l’impact sur les proches.

En tout, 207 patients ont été randomisés avec, pour la cohorte testée, une intervention précoce comportant la consultation d’une équipe de soins palliatifs, des sessions de soutien infirmier à distance 1 fois par semaine et un suivi mensuel.

Aucune différence significative n’a été retrouvée, notamment sur l’impact des symptômes (à travers le Patient-Reported Outcomes) sauf… sur la survie à 1 an : 63 % dans le bras intervention précoce, contre 48 % dans le bras standard (p = 0,038 avec un objectif d’amélioration de 15 %) [figure].

Dans son éditorial, B. Gomes, du King’s College de Londres, a donc clairement posé la question : “Pour-

quoi attendre ?” ■

F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor, MSD, TEVA, Norgine, ProStrakan, Leo Pharma, Janssen, Hospira, Boehringer et Sanofi.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

1. Burg MA, Adorno G, Lopez ED et al. Current unmet needs of cancer survivors: analysis of open-ended responses to the American Cancer Society Study of Cancer Survivors II.

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3. Oktay K, Turan V, Bedoschi G, Pacheco FS, Moy F. Fertility preservation success subsequent to concurrent aromatase inhibitor treatment and ovarian stimulation in women with breast cancer. J Clin Oncol 2015;33(22):2424-9.

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