L'anorexie : un dysfonctionnement neuro-immunologique de la signalisation intestin-cerveau

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 8 - octobre 2016 2

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Regards sur l’anorexie

L’anorexie : un dysfonctionnement neuro-immunologique

de la signalisation intestin-cerveau

Anorexia nervosa as a dysimmune disorder of gut-brain signaling

Jonathan Breton*, Pierre Déchelotte*, Sergueï O. Fetissov*

* INSERM U1073 IRIB, université de Rouen.

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L’anorexie mentale est une maladie psychiatrique aux visages variés qui se caractérise par de nombreux dérèglements biologiques, notamment la production d’autoanticorps dirigés contre des neuropeptides impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire tels que la mélanotropine (α-MSH), une hormone anorexigène.

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Les patients anorexiques affichent une dysbiose du microbiote intestinal, avec une production augmentée par les entérobactéries de la protéine ClpB, qui est présente dans la circulation sanguine et qui est capable d’activer les voies cérébrales anorexigènes.

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La protéine ClpB possède un fragment de séquence similaire à l’α-MSH et, au travers d’une réaction croisée avec cette dernière, elle induit une production d’autoanticorps dont les taux plasmatiques sont associés aux symptômes cliniques des patientes anorexiques.

Mots-clés : Axe intestin cerveau – Microbiote – Anorexie – ClpB.

Anorexia nervosa (AN) is a psychiatric illness with different facets characterized by many biological alterations, including the production of autoantibodies reactive with neuropeptides involved in the regulation of feeding behavior such as α-MSH, an anorexigenic neuropeptide.

AN patients display gut microbiota dysbiosis with Enterobacteriaceae responsible for increased ClpB protein levels in the plasma able to activate neuronal anorexigenic pathways.

A part of the ClpB sequence is homologous to α-MSH and may induce cross reactive autoantibodies,the plasma levels of which are associated with AN clinical symptoms.

Keywords: Gut brain axis – Microbiota – Anorexia – ClpB.

L’

anorexie mentale (AM) est actuellement consi- dérée comme une pathologie psychiatrique par plusieurs ouvrages de référence (CIM, DSM-5). Pourtant, les importantes et multiples mani- festations somatiques associées aux symptômes psy- chiatriques et comportementaux soulignent le besoin d’une approche physiopathologique intégrative. L’AM est généralement considérée comme un trouble du comportement entraînant une malnutrition et une dénutrition dont les complications ont pour consé- quence la pérennisation des troubles en un cercle vicieux. Cependant, cette approche classique n’a pas permis d’élucider le mécanisme d’apparition de cette pathologie chez des adolescents ou des adultes sains.

Il est largement accepté que le risque de développer une AM est augmenté par différents types de stress (puberté, traumatisme, abus, infection, régimes répé- tés, etc.) influencés par la génétique et l’environne-

ment (1). Finalement, au cours des 20 dernières années, les constantes progressions des connaissances de la physiologie du comportement alimentaire ont identifié des neuropeptides et/ou hormones peptidiques. Ces dernières sont des molécules biologiquement actives, qui vont réguler la prise alimentaire, la satiété, le plaisir, mais aussi d’autres fonctions, comme le sommeil, l’an- xiété, la motricité et la sensibilité digestive, fonctions souvent altérées dans l’AM.

Un dysfonctionnement immunologique de la signalisation neuropeptidergique de la satiété dans l’anorexie

L’approche classique fondée uniquement sur les mesures des concentrations peptidiques et sur l’interaction hormone-récepteur apporte des résultats para-

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L’anorexie : un dysfonctionnement neuro-immunologique de la signalisation intestin-cerveau

doxalement contradictoires. En effet, la prise alimentaire reste drastiquement diminuée chez les patients atteints d’AM en dépit de l’augmentation manifeste de la ghré- line (hormone orexigène) et de la diminution des taux de leptine (anorexigène) [2]. Nous avons réalisé une série d’études cliniques et expérimentales indiquant que les mécanismes neurobiologiques des troubles du comportement alimentaire (TCA) et de l’obésité pouvaient impliquer des immunocomplexes d’anticorps (Igs) dirigés contre les hormones peptidiques régulant la prise alimentaire et les émotions (3). Ces Igs provenant du soi sont donc appelés autoanticorps.

Initialement, ils ont été identifiés dans les sérums de patients souffrant d’AM ou de boulimie (BN) et avaient pour caractéristiques de se lier à l’alpha-melanocyte- stimulating hormone (α-MSH) ou la mélanotropine dans les neurones hypothalamiques (4). La pertinence clinique de ces Igs a été suggérée par des corrélations de leurs taux plasmatiques avec les résultats du score EDI-2 (“Eating Disorder Inventory”) [outil diagnostique des TCA]

chez les patients anorexiques et boulimiques (5). Afin d’élucider l’origine potentielle de ces Igs, des études in silico ont été réalisées. Ces dernières, s’appuyant sur le concept de mimétisme moléculaire, partent du postulat que les micro-organismes présents dans l’en- vironnement, le microbiote intestinal, par exemple, disposent de protéines dont les séquences seraient homologues à celles des neuropeptides impliqués dans le comportement alimentaire. Cette hypothèse, désor- mais confirmée, montre que les bactéries pathogènes et commensales affichent bel et bien des homologies de séquences protéiques sur au moins 5 acides aminés consécutifs avec les principaux peptides impliqués dans l’appétit, la satiété ou les émotions (exemple α-MSH, ghréline, leptine, orexine) [6]. De plus, confortée par la présence des classes d’IgA et d’IgG chez tous les sujets, nous pouvons supposer que la stimulation antigénique est d’origine endoluminale et donc que ces Igs jouent un rôle physiologique dans la modulation de la signalisation neuropeptidergique.

Les immunoglobulines (Igs) dirigées vers le neuropeptide anorexigène α-MSH

L’α-MSH, neuropeptide anorexigène de 13 acides ami- nés, est un régulateur majeur de la balance énergétique, puisqu’il augmente la satiété et la dépense énergétique au travers de l’activation du récepteur mélanocorti- nergique de type 4 (MC4-R). Ce neuropeptide est, par ailleurs, fortement lié à la réponse de l’hypothalamus au stress. Dans cet esprit, une étude entreprise sur des

rongeurs a montré l’impact d’un stress chronique non seulement sur les taux, mais également sur les pro- priétés d’interaction des Igs anti-α-MSH (7). De plus, certains modèles d’inflammation intestinale sévère provoquent une anorexie transitoire ainsi qu’une augmentation manifeste de la perméabilité intestinale. Par ailleurs, l’échec de la reprise pondérale persiste, même après la résolution de l’inflammation intestinale, et il est associé à une augmentation des niveaux d’Igs anti- α-MSH (8). Au sein de notre laboratoire, nous avons adapté un modèle animal d’AM appelé “activity-based anorexia” (ABA), qui associe une réduction progressive du temps d’accès à l’alimentation et un accès ad libi- tum à une roue d’activité (mimant ainsi l’hyperactivité fréquemment rencontrée en clinique chez les patients anorexiques). Nous avons trouvé que les souris ABA avaient une augmentation de la perméabilité colique par rapport aux souris en simple restriction calorique, ce qui était favorable au passage d’antigène bactérien à l’hôte (9).

Le microbiote intestinal : un élément clé dans la genèse des immunoglobulines

Pour explorer l’implication des protéines bactériennes du microbiote intestinal dans l’apparition des antipep- tides, nous avons combiné 2 approches, 1 protéomique et 1 immunologique, dans le but final d’identifier les protéines antigéniques de Escherichia coli K12 (E. coli) mimétiques de l’α-MSH. La souche commensale, E. coli K12, a été utilisée, car beaucoup de ses proté- ines possèdent des séquences de 5 acides aminés, consécutives et homologues à l’α-MSH (6). La ClpB, une protéine chaperonne “heat shock” a été identi- fiée comme antigène mimétique de l’α-MSH (10). En outre, l’immunisation des souris par la ClpB induit une production d’Igs anti-ClpB accompagnée de nombreuses altérations (prise alimentaire, poids corporel, anxiété et voies de signalisation du MC4-R). De plus, l’administration par gavage intragastrique de la souche E. coli non seulement diminue la prise alimentaire et le gain de poids des souris, mais entraîne également une production d’anticorps anti-ClpB. Au contraire, les souris recevant la souche E. coli déplétée en ClpB ont une prise alimentaire ainsi que des niveaux d’Igs non altérés. Finalement, en clinique, les niveaux plasmatiques d’IgG anti-ClpB “cross reactive” avec l’α-MSH sont augmentés chez les patients atteints de TCA. De façon similaire aux précédentes corrélations retrouvées avec les Igs anti-α-MSH (5), de nombreuses corrélations significatives ont été retrouvées entre les scores EDI-2

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Regards sur l’anorexie

Figure. Implication des protéines bactériennes et des immunoglobulines dans le dysfonction- nement du signal neuropeptidergique lors de l’anorexie mentale.

Motilité Dysbiose

IC : immunocomplexes ; IgS : immunoglobulines.

Inflammation Sensibilité

IC Stress

Environnemen t

Igs Protéines

bactériennes Perméabilité

intestinale

Intégration et régulation

centrales

et les niveaux respectifs d’IgM et d’IgG anti-ClpB chez les patients souffrant d’AM (10). Ces données révèlent que les Igs anti-α-MSH chez l’animal et chez l’homme peuvent être produites principalement en réponse à la protéine bactérienne ClpB, elle-même produite par certaines bactéries du microbiote intestinal, dont E. coli. Classiquement, les bactéries expriment la ClpB en situation de stress pour prévenir l’agrégation pro- téique. Il se pourrait alors que la ClpB soit produite en réponse à la diète restrictive de l’hôte. Dans une de nos récentes études, nous avons montré qu’un apport régulier de nutriments aux bactéries entraînait des alternances de croissances bactériennes expo- nentielles et stationnaires. Ces dernières, caractéris- tiques d’un état nutritionnel distinct, sont marquées par des modifications protéiques. La concentration de la protéine ClpB, par exemple, est augmentée en condition stationnaire. Pour tester l’hypothèse impli- quant le microbiote intestinal dans la physiologie du comportement alimentaire, nous avons administré en intrapéritonéale les protéines bactériennes en phase stationnaire. Ces dernières diminuent significativement la prise alimentaire en activant les voies cérébrales hypothalamiques (neurones produisant l’α-MSH) impli- quées dans la satiété. Dans cette étude, nous avons également montré que la ClpB, détectée au niveau plasmatique proportionnellement à l’ADN ClpB du microbiote fécal, pouvait stimuler l’excitation de neurones hypothalamiques anorexigènes. Ces données

montrent donc que les bactéries intestinales, en fonction de l’état nutritionnel qui les caractérise, peuvent signaler la satiété de l’hôte (11). De plus, dans un article récemment publié dans la revue International Journal of Eating Disorders, nous avons montré que la protéine ClpB était présente en plus grande quantité dans le plasma des patients souffrant de TCA que dans celui des témoins sains (12){Citation}. Ces études suggèrent que le stress, comme celui d’une diète restrictive, pourrait favoriser un passage des antigènes bactériens de l’intestin et une production d’Igs anti-neuropeptide par le mimétisme moléculaire. Plus spécifiquement, la protéine bactérienne ClpB agirait comme une pro- téine mimétique de l’α-MSH (anorexigène) de façon tant directe qu’indirecte, via la production d’Igs anti- α-MSH, et, donc, altérerait les effets endogènes de cette hormone peptidique sur la satiété et l’anxiété.

En effet, nous avons montré le rôle modulatoire des Igs de lapin sur l’activation des récepteurs MC4 par l’α- MSH (13), mais cela doit être exploré pour les IgG chez l’homme. Outre le rôle clé des protéines mimétiques de l’α-MSH dans la physiopathologie de l’AM, d’autres systèmes peptidergiques impliqués dans la régulation du comportement alimentaire et des émotions peuvent être altérés. En effet, les niveaux et les propriétés des Igs anti-ghréline sont altérés chez les patients atteints d’AM (14), ce qui pourrait expliquer la ghrélinorésis- tance rencontrée chez ces patients. Dans le cadre de l’obésité, les cinétiques d’affinité des Igs anti-ghréline décrites dans cette pathologie expliquent les effets orexigènes accrus au travers d’une réduction de la dégradation de la ghréline (15).

Conclusion

Nos études contribuent à la compréhension physiopathologique de l’AM, que nous pouvons résumer, dans la figure, en ces quelques étapes : la vulnérabilité est augmentée face au stress (génétique, épigénétique ou facteurs environnementaux) ; les événements majeurs stressants activent l’axe du stress, perméabilité intestinale et la dysbiose du microbiote intestinal ; les protéines bactériennes (par exemple, ClpB) défient la réponse immunitaire grâce au mimétisme moléculaire et provoquent ainsi une augmentation de la production d’Igs anti-neuropeptide (par exemple, l’α-MSH) ; cette production d’Igs influence les voies périphériques et centrales de la signalisation peptidergique contrôlant l’appétit, l’anxiété, l’inconfort gastro-intestinal, etc. ; la malnutrition générale et les déficits en macro-/mi- cronutriments contribuent à la pérennisation du

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L’anorexie : un dysfonctionnement neuro-immunologique de la signalisation intestin-cerveau

dysfonctionnement de la barrière intestinale et du dysfonctionnement immunitaire aussi bien que des symptômes comportementaux. Cette intrigue transla- tionnelle s’ouvre à de nouvelles perspectives thérapeu- tiques pour traiter l’AM comme une maladie “globale”.

Une approche étiologique multimodale (réduction du

stress comportemental ou pharmacologique, restaura- tion de la fonction de barrière intestinale, correction de la dysbiose bactérienne et ciblage spécifique des proté- ines bactériennes liées ou non aux Igs) est la condition sine qua non de la compréhension et du traitement de

cette pathologie. ■ Liens d’intérêts.

1. Hilbert A, Pike KM, Goldschmidt AB et al. Risk factors across the eating disorders. Psychiatry Res 2014;220(1-2):500-6.

2. Hebebrand J, van der Heyden J, Devos R et al. Plasma concentrations of obese protein in anorexia nervosa. Lancet 1995;346(8990):1624-5.

3. Fetissov SO, Déchelotte P. The putative role of neuropeptide autoantibodies in anorexia nervosa. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11(4):428-34.

4. Fetissov SO, Hallman J, Oreland L et al. Autoantibodies against alpha -MSH, ACTH, and LHRH in anorexia and bulimia nervosa patients. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99(26):17155-60.

5. Fetissov SO, Harro J, Jaanisk M et al. Autoantibodies against neuropeptides are associated with psychological traits in eating disorders. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102(41):14865-70.

6. Fetissov SO, Hamze Sinno M, Coëffier M et al. Autoantibodies against appetite-regulating peptide hormones and neuro-

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7. Sinno MH, Do Rego JC, Coëffier M et al. Regulation of feeding and anxiety by alpha-MSH reactive autoantibodies.

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12. Breton J, Legrand R, Akkermann K et al. Elevated plasma concentrations of bacterial ClpB protein in patients with eating disorders. Int J Eat Disord 2016;49(8):805-8.

13. Lucas N, Legrand R, Ouelaa W et al. Effects of rabbit anti-α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) immu- noglobulins on α-MSH signaling related to food intake control.

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R é f é r e n c e s