L'axe intestin-cerveau : une réalité ?

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 142

L’axe intestin-cerveau : une réalité ?

The gut-brain axis: a reality?

Gilles Mithieux*

* Inserm U1213, faculté de médecine Laennec Lyon-Est ; université Lyon 1, Villeurbanne ; université de Lyon.

Poin ts for ts Highligh ts

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La néoglucogenèse intestinale est une fonction récemment décrite, qui régule la prise alimentaire et le contrôle glycémique.

Le glucose libéré est détecté dans la paroi de la veine porte par des neurones qui activent les principales régions du cerveau impliquées dans le contrôle de l’homéostasie énergétique.

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Les protéines alimentaires induisent la satiété en activant la néoglucogenèse intestinale. Le mécanisme met en jeu la détection préalable des peptides par des récepteurs spécifi ques du système nerveux de la veine porte et un arc réfl exe avec le cerveau qui induit la néoglucogenèse intestinale.

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Les acides gras à chaînes courtes produits par le microbiote à partir des fi bres fermentescibles agissent par l’intermédiaire de la néoglucogenèse intestinale pour exercer leurs effets anti-obésité et antidiabétique. Dans le cas du propionate, le mécanisme implique une activation préalable dans la veine porte d’un récepteur des acides gras et un arc réfl exe initiant la néoglucogenèse intestinale.

»

Ces nouvelles données ont étendu le concept de l’axe intestin- cerveau de contrôle de l’homéostasie énergétique, en associant des mécanismes de détection nerveuse aux mécanismes bien connus relayés par voie humorale par les hormones gastro- intestinales.

Mots-clés : Néoglucogenèse intestinale – Détection des nutriments – Système nerveux gastro-intestinal – Diabète – Obésité.

Intestinal gluconeogenesis is a function recently described that regulates food intake and glycemic control. The glucose released is detected in the wall of the portal vein by neurons that activate key regions of the brain involved in the control of energy homeostasis.

Dietary proteins induce satiety by inducing intestinal gluconeogenesis. The mechanism involves the prior detection of peptides by specific receptors in the nervous system of the portal vein and a refl ex arc with the brain that induces intestinal gluconeogenesis.

Short chains fatty acids produced by the microbiota from fermentable fi bers act through intestinal gluconeogenesis to exert their anti-obesity and anti-diabetic eff ects. In the case of propionate, the mechanism involves the prior activation in the nerves of the portal vein walls of a fatty acid receptor and a refl ex arc initiating intestinal gluconeogenesis.

These new data have extended the concept of the gut-brain axis control of energy homeostasis, by adding nervous sensing mechanisms to the well known mechanisms relayed by gastrointestinal hormones transported by the humoral way.

Keywords: Intestinal gluconeogenesis – Nutrient sensing – Gastrointestinal nerves – Diabetes – Obesity.

L

a notion d’axe intestin-cerveau dans le contrôle de l’homéostasie énergétique est issue de la découverte des nombreuses hormones gastro-intestinales qui régulent les sensations de faim et de satiété et les paramètres du contrôle glycémique.

La régulation de la sensation de faim est un détermi- nant crucial du contrôle de la prise alimentaire et du poids corporel. Les mécanismes qui conditionnent le passage de la sensation de faim à la sensation de rassasiement après un repas comprennent notamment la modulation de la distension gastrique et les changements de motilité intestinale, mais aussi

plusieurs hormones gastro-intestinales, telles que la cholécystokinine (CCK), le peptide YY3-36 (PYY3.36) et le Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1), qui sont sécrétées en réponse à l’assimilation du repas. Ces hormones jouent un rôle dans la suppression progressive de la faim qui se produit après le repas, car toutes sont capables de diminuer la sensation de faim lorsqu’elles sont détectées au niveau de l’hypothalamus. De plus, la ghréline, hormone orexigène produite par l’estomac et sécrétée activement avant le repas, voit sa sécrétion diminuer rapidement après l’initiation du repas, ce qui contribue aussi à la suppression de la sensation de

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 143 facteur clé du rassasiement au cours de la digestion.

En accord avec cette hypothèse, des perfusions de glucose dans la veine porte à un taux équivalent à celui qu’on pourrait observer pendant l’assimilation d’un repas hyperglucidique classique diminuent la prise alimentaire chez des rats préalablement à jeun. Cet eff et a été appelé “signal glucose portal”. Cependant, des perfusions de glucose à un taux beaucoup plus faible sont apparues suffisantes pour amorcer à la fois une limitation de la prise alimentaire et l’activation des noyaux hypothalamiques impliqués dans les sensations de faim et de satiété chez le rat (2) . Bien que ces eff ets du glucose dans le sang portal puissent éventuellement expliquer les événements qui ont lieu pendant la période postprandiale, divers arguments ont suggéré que la libération portale de glucose ne contribue pas à mettre fi n à un repas en cours, mais, au contraire, détermine la taille du repas suivant (3) . Cela suggère que le signal glucose portal pourrait être lié à un phéno mène de “satiété” plutôt qu’à un phénomène de rassasiement. Récemment, des progrès moléculaires ont été réalisés en ce qui concerne la détection du glucose portal. Plusieurs arguments ont suggéré que le cotransporteur sodium-glucose 3 (SGLT3) pourrait être responsable des eff ets de diminution de la faim décou- lant du signal glucose portal (4) . Il faut noter que les nerfs sensitifs de la veine porte concernent aussi bien la branche hépatique commune et la branche cœliaque du nerf vague que les nerfs splanchniques rejoignant la moelle épinière. Concernant le signal glucose portal, il a été fortement suggéré qu’il peut être transmis au tronc cérébral par les 2 voies nerveuses ventrales et spinales (4) , alors qu’un dogme généralement accepté est qu’il est principalement, sinon exclusivement, relayé par la branche ventrale du nerf vague.

l’animal et chez l’homme, mais les mécanismes par lesquels les protéines alimentaires exercent ces eff ets sont restés longtemps inexpliqués. Étonnamment, un rôle du système mélanocortine hypothalamique dans la médiation de la suppression de la faim a été exclu.

En eff et, le régime alimentaire enrichi en protéines (REP) induit dans l’hypothalamus une expression accrue de la protéine “agouti-related protein” (AgRP, orexigène) et une diminution de l’expression de l’hormone “α-me- lanocortin-stimulating hormone” (α-MSH, anorexigène).

Cela a conduit à penser que le système mélanocortine pourrait s’opposer à l’eff et de satiété initié par le REP plutôt que de le relayer (5) . En fait, les REP initient leurs eff ets de satiété indirectement, à savoir par l’intermé- diaire de l’induction de la néoglucogenèse intestinale, une fonction récemment identifi ée par notre équipe, et de la détection du signal glucose portal qui en découle (tableau) . Il est intéressant de mentionner que l’idée que les protéines alimentaires puissent induire la néo- glucogenèse intestinale est notamment issue d’anciens travaux sur la néoglucogenèse hépatique, qui avaient conduit les auteurs à attribuer un possible rôle de signal aux acides aminés (6) . Un régime un peu particulier, très enrichi en acides aminés, était en eff et capable d’induire l’activité de la glucose-6 phosphatase (G6Pase) et de la phosphoénolpyruvate carboxykinase-forme cytosolique (PEPCK-C) hépatiques plus rapidement que le jeûne chez des rats (6) . De fait, il est apparu qu’un REP plus classique (enrichi 3 fois en protéines) induit fortement l’expression des gènes régulateurs de la néoglucogenèse intestinale, codant pour la sous-unité catalytique de la G6Pase (G6PC), pour la PEPCK-C et pour la glutaminase, responsable de l’utilisation intestinale de la glutamine, qui est un substrat majeur de la néoglucogenèse intestinale. Cela se traduit par la libération de glucose dans la

Tableau. Eff ets des métabolites nutritionnels et du glucose produit par la néoglucogenèse intestinale (NGI).

Métabolite Circuit nerveux

intestin-cerveau Récepteur impliqué Mécanisme Eff ets observés

Peptides Oui Récepteur µ-opioïd e (RMO) Antagonisme RMO Induction des gènes de la NGI

Propionate Oui Récepteur des acides gras (FFAR3) Agonisme FFAR3 Induction des gènes de la NGI +

précurseur du glucose produit

Butyrate Non Non Activation de l’adénylate cyclase par

eff et substrat via la production d’ATP Induction des gènes de la NGI

Glucose Oui Récepteur SGLT3 Agonisme SGLT3 Cf. fi gure, p. 144

ATP : adénosine triphosphate ; SGLT3 : cotransporteur sodium-glucose 3.

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veine porte dans la période post-absorptive, qui entraîne une augmentation de la proportion de glucose au sein de la PEG, celle-ci passant de 5 à 10 % après un repas d’hydrates de carbone standard à 20 à 25 % après REP (2) . Cela est suffi sant pour compenser l’absorption intestinale du glucose, de sorte que la glycémie portale est égale à la glycémie artérielle à l’état post-absorptif (la glycémie portale est inférieure à la glycémie artérielle dans l’état post-absorption après un régime d’hydrates de carbone classique). Le signal glucose portal est donc activé, et la sensation de faim diminuée (fi gure) . Comme prévu, l’innervation portale (transmission de l’information par l’intermédiaire des 2 voies vagale et spinale) est essentielle dans ce phénomène, puisqu’un traitement périportal local avec la capsaïcine (une drogue inactivant les nerfs sensitifs) abolit l’eff et de satiété induit par les REP (2) . En outre, l’eff et suppresseur de la faim est absent chez des souris défi cientes pour la G6PC intestinale, ce qui démontre la relation causale entre la néoglucoge- nèse intestinale et l’eff et de satiété des protéines alimentaires (7) . La question en suspens restait celle des mécanismes par lesquels les protéines alimentaires induisent les gènes de la néoglucogenèse intestinale.

Il était connu que des fragments protéolytiques libérés de protéines alimentaires présentent une activité μ-opioïde in vitro (8) . Les oligopeptides issus de la digestion des protéines alimentaires peuvent apparaître dans le sang portal. De plus, les récepteurs μ-opioïdes (RMO) sont présents dans le système nerveux entérique. Ainsi, nous avons supposé que les RMO et leur modulation par les

oligopeptides pouvaient être un lien dans le contrôle de la prise alimentaire par les REP via la néogluco genèse intestinale (9) . En accord avec cette proposition, les ago- nistes RMO suppriment l’expression des gènes de la néoglucogenèse intestinale et augmentent la consommation de nourriture quand ils sont infusés dans la veine porte de rats conscients. Au contraire, les antagonistes RMO ou les peptides Gly-Gly, Tyr-Ala ou Phe-Pro-Arg induisent la néoglucogenèse intestinale et réduisent l’apport alimentaire (tableau, p. 143) [9] . Les régions du cerveau recevant les aff érences vagales (à savoir le complexe dorsal vagal) et les aff érences spinales (à savoir le noyau parabrachial), et les noyaux hypothalamiques régulant la prise alimentaire (le noyau paraventriculaire) sont impliqués dans la régulation de la néoglucogenèse intestinale. Tous ces eff ets dépendent de l’intégrité du système nerveux périportal (9) . L’induction de la néo- glucogenèse intestinale par les RMO est bien un lien causal dans l’eff et des REP, puisque :

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les souris RMO-knockout n’induisent pas leur néo- glucogenèse intestinale en réponse aux perfusions portales de peptides et sont insensibles aux régimes enrichis en protéines ;

✓

les souris avec délétion intestinale du gène G6PC ne diminuent pas leur apport alimentaire en réponse aux perfusions portales d’antagonistes RMO ou d’oligopeptides (9) .

Il convient de souligner que l’induction de la néo- glucogenèse intestinale par les protéines alimentaires est dépendante de l’expression des gènes qui prend place au long de toute la période postprandiale. Par la suite, pendant la période post-absorptive, la libé- ration du glucose peut initier le signal glucose portal (fi gure) . Ce processus peut se poursuivre après la période postprandiale, car il dépend de l’induction au niveau des enzymes. Par conséquent, la compréhension du rôle de la néoglucogenèse intestinale dans la prise alimentaire diminuée induite par les REP a fourni dans le même temps une explication mécanistique de l’eff et de “satiété“ (par opposition au rassasiement) induit par les REP et une explication physiologique au fait que le glucose n’induit pas de rassasiement, mais au contraire diminue la faim pour le repas suivant (3) .

Néoglucogenèse intestinale et bénéfi ces métaboliques des fi bres alimentaires

Les fi bres alimentaires sont la partie indigestible des aliments d’origine végétale. Il existe 2 principaux composants des fi bres : les fi bres insolubles (telles que la cellulose ou la lignine) et les fi bres fermentescibles, Figure. Principaux eff ets centraux (3), hépatiques (3’) et périphériques (3’’) observés en réponse

à la néoglucogenèse intestinale (1) et au signal glucose portal (2) à la suite de leur activation par les protéines et/ou les fi bres alimentaires.

➘ Sensation de faim

Signal glucose

portal (1)

(2) (3)

(3’) (3’’)

Néoglucogenèse intestinale

➘ Glucose-6 phosphatase

➘ Production de glucose

➚ Sensibilité à l’insuline

➚ Dépense énergétique

➘ Dépôts adipeux

➘ Poids corporel

➚ Tolérance au glucose

➚ Tolérance à l’insuline

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 5-6 - mai-juin 2016 145 distal. Les fi bres solubles sont alors fermentées en acides

gras à chaîne courte (AGCC) : acétate, propionate et butyrate (10) , qui sont ensuite utilisés par le métabolisme de l’hôte. Les régimes enrichis en fi bres sont connus depuis longtemps pour améliorer la sensibilité à l’insuline et la tolérance au glucose chez les sujets diabétiques minces et obèses (10, 11) . Cependant, comme pour les REP, les mécanismes sous-jacents des avantages métaboliques de la consommation de fi bres solubles sont restés insai- sissables, même si l’hypothèse d’une médiation par les AGCC était soupçonnée. Par ailleurs, le butyrate est un substrat énergétique clé pour les colonocytes et les entérocytes (10, 11) , et il semblait contre-intuitif qu’un processus de récolte d’énergie puisse être associé à un avantage sur l’homéostasie énergétique. De même, le propionate est classiquement décrit comme un substrat effi cace de la néoglucogenèse hépatique (12) , alors qu’une augmentation de la production hépatique de glucose est reconnue comme un facteur causal de la résistance à l’insuline. Ainsi, il était diffi cile de réconcilier ces observations avec un bénéfi ce métabolique des fi bres solubles. La néoglucogenèse intestinale se produit sur le site de production des AGCC dérivés des fi bres, bien en amont du foie. Nous avons supposé que le propionate pourrait être converti en glucose par l’intestin et expliquer ainsi les bénéfi ces métaboliques liés à l’ingestion de fi bres solubles via le signal glucose portal (13) . Tel est bien le cas, puisque, lorsque du ¹⁴C-propionate est per- fusé à des rats, les carbones marqués du ¹⁴C-propionate sont incorporés activement dans le glucose produit par l’intestin dans le sang portal (tableau, p. 143) [13] . En outre, il existe une forte induction des gènes de la néoglucogenèse (Glc6Pase et PEPCK-C) dans le jéjunum des rats nourris avec un régime alimentaire enrichi soit en FOS, soit en propionate ou en butyrate (tableau, p. 143) . Fait intéressant, l’induction supplémentaire de la méthyl- malonyl-CoA mutase, l’enzyme responsable du méta- bolisme du propionate, a lieu spécifi quement chez les rats nourris avec le régime “propionate”. Il est à noter que ces inductions de l’expression des gènes de la néoglucogenèse ont également lieu dans le côlon, où la majeure partie du microbiote réside. Au niveau mécanistique, le butyrate stimule l’expression des gènes de la néoglucogenèse directement dans la muqueuse entéro cytaire via l’augmentation de l’AMPc intracellulaire, ce dernier étant un facteur clé de la régulation de ces gènes (14) . Cela est lié à la capacité élevée du butyrate à

cerveau-intestin, initié par sa liaison en tant qu’agoniste au récepteur d’acides gras FFAR3 présent dans les nerfs périportaux (13) , le peptide intestinal vasoactif (dont le second messager est l’AMPc) étant le neuromédiateur fi nal responsable de l’activation de l’expression du gène de la G6PC (15) . Comme pour les peptides (2, 9) , les voies vagale et spinale sont impliquées dans la transmission de la signalisation au cerveau. Quel que soit le mécanisme (expression génique et/ou substrat dans le cas du propionate), il en résulte pour les 3 régimes la libération de glucose dans le sang portal (jusqu’à environ 20 % de la PEG pour le régime “propionate”), qui perdure pendant la période post-absorptive (13) . Comme on pouvait s’y attendre, l’alimentation avec les 3 régimes est associée à plusieurs avantages métaboliques chez le rat ou la souris, notamment une modération du gain de poids corporel sous régime gras/sucré résultant d’une augmentation de la dépense énergétique de repos, une diminution du stockage de gras dans le tissu adipeux, une sensibilité accrue à l’insuline et une amélioration de la tolérance au glucose, un abaissement de la glycémie à jeun de 10 à 15 % et une diminution de l’activité de Glc6Pase hépatique (fi gure) . En accord avec un rôle de la néoglucogenèse intestinale et du signal glucose portal dans ces améliorations métaboliques, les avantages métaboliques sont strictement dépendants de l’inté- grité du système nerveux périportal, car ils ne sont pas observés chez les rats traités à la capsaïcine autour de la veine porte. Nous avons répété ces expériences chez la souris défi ciente en G6PC intestinale pour évaluer le rôle causal de la néoglucogenèse intestinale dans les eff ets des fi bres. Les expériences ont été réalisées à la fois dans des conditions d’alimentation standard riche en amidon et sous régime gras et sucré. Les bénéfi ces métaboliques sont absents chez la souris défi ciente en G6PC intestinale. Une observation très originale a été faite chez la souris G6PC-KO intestinale, dépourvue du signal bénéfi que de la néoglucogenèse intestinale : non seulement aucun avantage métabolique n’est observé avec le régime FOS, mais il y a une petite aggravation de la tolérance au glucose et à l’insuline par rapport aux souris de type sauvage. Nous avons supposé que cela pourrait découler du fait que le propionate non utilisé par la néoglucogenèse intestinale peut atteindre le foie et entrer dans la néoglucogenèse hépatique, provo- quant ainsi un eff et délétère sur l’équilibre glycémique.

En accord avec cela, la concentration portale en pro-

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Gilles Mithieux tient à remercier tous les membres de son équipe, qui ont parti- cipé durant plusieurs années

aux travaux résumés ici.

Les organismes suivants ont fi nancé ces travaux : l’Inserm, l’université Lyon 1 et l’Institut Bonduelle.

1. Kairupan TS, Amitani H, Cheng KC, Runtuwene J, Asakawa

A, Inui A. Role of gastrointestinal hormones in feeding behavior and obesity treatment. J Gastroenterol 2016;51(2):93-103.

2. Mithieux G, Misery P, Magnan C et al. Portal sensing of intes-

tinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein. Cell Metab 2005;2(5):321-9.

3. Baird JP, Grill HJ, Kaplan JM. Intake suppression after hepatic

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4. Delaere F, Duchampt A, Mounien L et al. The role of sodium-

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5. Pillot B, Duraff ourd C, Begeot M et al. Role of hypothalamic

melanocortin system in adaptation of food intake to food protein increase in mice. PloS One 2011;6(4):1-7.

6. Bois-Joyeux B, Chanez M, Azzout B, Peret J. Comparison

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7. Penhoat A, Mutel E, Amigo-Correig M et al. Protein-induced

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8. Zioudrou C, Streaty RA, Klee WA. Opioid peptides derived

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9. Duraff ourd C, De Vadder F, Goncalves D et al. Mu-opioid

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11. Mendeloff AI. Dietary fi ber and human health. N Engl J

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12. Anderson JW, Bridges SR. Short-chain fatty acid fermenta-

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13. De VadderF, Kovatcheva-DatcharyP, Goncalves D et al.

Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefi ts via gut-brain neural circuits. Cell 2014:156(1-2):84-96.

14. Gautier-Stein A, Zitoun C, Lalli E, Mithieux G, Rajas F.

Transcriptional regulation of the glucose-6-phosphatase gene by cAMP/vasoactive intestinal peptide in the intestine. Role of HNF4alpha, CREM, HNF1alpha, and C/EBPalpha. J Biol Chem 2006:281(42):31268-78.

15. De Vadder F, Plessier F, Gautier-Stein A, Mithieux G.

Vasoactive intestinal peptide is a local mediator in a gut- brain neural axis activating intestinal gluconeogenesis.

Neurogastroenterol Motil 2015;27(3):443-8.

R é f é r e n c e s

pionate était plus élevée chez les souris G6PC-KO dans l’intestin que chez les souris de type sauvage (13) . Enfi n, il faut mentionner qu’un regain d’intérêt pour les fi bres solubles et les AGCC a émergé récemment en raison des associations observées entre la composition du microbiote intestinal et l’obésité, ainsi que les pathologies qui lui sont associées, telles que le diabète de type 2. Comme chez les humains, l’abondance des principaux embran- chements du microbiote est considérablement modifi ée par la supplémentation en FOS chez les souris, quel que soit leur génotype (sauvage ou KO) [13] . Notamment, l’alimentation en FOS augmente l’abondance des Bacteroidetes, un phylum majeur généralement associé à la santé métabolique, tout en diminuant l’abondance des Firmicutes, un phylum majeur associé aux maladies métaboliques (13) . Les changements de composition du microbiote induits par les FOS dans le régime étaient très similaires chez les souris sauvages et G6PC-KO dans l’intestin. Malgré cela, les résultats métaboliques étaient radicalement diff érents (amélioration chez les sauvages, aucune amélioration chez les KO). Cela montre que, si la présence du microbiote est essentielle, car c’est lui qui convertit les fi bres en AGCC, les changements dans la composition du microbiote en soi ne jouent pas de rôle important dans les bénéfi ces métaboliques liés aux fi bres. En revanche, ces avantages métaboliques sont largement tributaires de la fonction “néoglucogenèse intestinale” (13) . Il est à noter qu’il y avait une corrélation signifi cative entre la concentration de propionate portale et la proportion de Bacteroidetes dans le microbiote.

Cependant, les concentrations élevées de propionate étaient parfois associées à des proportions faibles de Bacteroidetes (13) , en accord avec la notion que les phy- lums non- Bacteroidetes, notamment les Firmicutes, comprennent également de très bons producteurs d’AGCC et/ou de propionate.

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Conclusion

Le cerveau, en particulier l’hypothalamus, joue un rôle majeur dans la régulation de la prise alimentaire en intégrant diff érents signaux véhiculés par voie humorale (par exemple, les hormones gastro-intestinales) capables d’infl uencer la sensation de faim, la dépense énergétique et l’homéostasie du glucose. En outre, le système nerveux gastro-intestinal infl ue sur le contrôle de la faim par l’intermédiaire de la détection d’au moins 2 macronutriments majeurs, le glucose et les protéines, qui peuvent contrôler la sensation de faim en géné- rant des signaux nerveux à partir de la veine porte. Les protéines alimentaires mobilisent la néoglucogenèse intestinale et le signal glucose portal qu’elle génère comme un lien obligatoire entre leur détection dans la veine porte (par les récepteurs μ-opioïdes) et leur eff et de satiété. De plus, les fi bres solubles exercent leurs eff ets anti-obésité et anti-diabète par l’intermédiaire d’un dialogue neuronal intestin-cerveau impliquant le récepteur des acides gras FFAR3, la néogluco genèse intestinale et le signal glucose portal. Dans tous les cas, les rôles respectifs de la voie vagale et spinale ont été mis en évidence, alors que la voie vagale était jusqu’alors généralement considérée comme jouant un rôle majeur. Un rôle du récepteur de glucose SGLT3 a été fortement suggéré pour rendre compte de la détection portale du glucose. Ainsi, cette nouvelle information sur les dialogues nerveux entre la veine porte et l’hypothalamus a étendu la notion d’axe intestin-cerveau de régulation de l’homéostasie énergétique, aujourd’hui encore largement fondée sur les hormones gastro- intestinales. Elle fournit une nouvelle compréhension des maladies métaboliques et pourrait ouvrir la voie à des approches futures de prévention et/ou de traite-

ment des maladies métaboliques. ■