METHODOLOGIEIMPLIQUANT UNE REACTION DE MITSUNOBU ET UN REARRANGEMENT SIGMATROPIQUE [3,3] EN TANDEM AFIN DE PREPARER DES HETEROCYCLES ENANTIO-ENRICHIS.
APPLICATION A LA SYNTHESE TOT ALE DE LA (+)-ASPIDOFRACTININE.
par
David Gagnon
These presentee au departement de chimie en vue de l'obtention du grade de docteur es sciences (Ph.D.)
FACULTE DES SCIENCES UNIVERSITE DE SHERBROOKE
1*1
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Canada
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Lel5octobre2008
lejury a accepte la these de M. David Gagnon dans sa version finale.
Membres dujury M. Claude Spino Directeur Departement de chimie M. Jean Lessard Membre Departement de chimie M. Daniel Chapdelaine Membre
Departement de chimie - Universite du Quebec a Montreal
M. Guillaume Belanger President-rapporteur Departement de chimie
SOMMAIRE
Nous presentons une methodologie de synthese de Af-heterocycles, de carbocycles et d'acides amines ayant un carbone stereogenique possedant un atome d'azote. En plus d'utiliser l'auxiliaire chiral p-menthane-3-carboxaldehyde comme source de chiralite, nous l'avons utilise aussi pour biaiser steriquement la regioselectivite de rearrangements sigmatropiques [3,3] d'azotures allyliques et de cyanates allyliques. Un clivage de l'auxiliaire chiral par ozonolyse nous a permis de produire des acides amines et un clivage par metathese d'alcenes avec fermeture de cycle (MAFC) nous a permis de produire des Af-heterocycles et des carbocycles amines.
Egalement, la synthese totale de la (H-)-aspidofractinine a ete reussie en appliquant la methode de formation d'un centre stereogenique azote en utilisant l'auxiliaire p-menthane-3-carboxaldehyde et le rearrangement sigmatropique [3,3] d'un cyanate. Le clivage de l'auxilaire chiral par MAFC a permi de produire un dihydrocarbazole, pilier synthetique en vue des cyclisations suivantes. Par la suite, une cyclopropanation intramoleculaire et une cyclisation radicalaire ont ete utilisdes pour former deux des cycles de cet alcaloi'de hexacyclique. Finalement, une reaction de Diels-Alder a ete utilisee afin d'achever la pr6pation du squelette carbone.
REMERCIEMENTS
Je tiens a remercier tous les membres du groupe Spino que j'ai cotoyes durant ces annees de doctorat: Alexandre, Amelie, Christine, Dana, les Francis, Hadi, Jasmin, Jean-Francois, Kristina, Marc-Andre, Marie-Claude, Martin, Melissa, les Pascal, Patrice, Simon, Sophie, Stephane, Stephanie, Vitthal. Merci pour votre dynamisme, vos conseils et pour avoir reussi a creer au laboratoire une ambiance de travail des plus motivantes. Je tiens a remercier specialement Luc et Cedrickx pour avoir repondu a mes innombrables questions et surtout Joannie, Christophe et Francois avec qui j'ai enormement aime travailler, echanger et cotoyer a tous les jours.
Merci au personnel de soutien du departement de chimie : Gaston (SM), Normand (RMN), Daniel (rayons-X) et Solange (secretariat).
J'adresse un merci tout special au professeur Claude Spino. Claude, tu es un excellent chercheur, communicateur et surtout un excellent patron. Ta disponibilite est exemplaire. Regardes ton courrier, il va peut-etre y avoir le fameux 10% de mes futures payes :)
Merci a mes amis Frangois et Francis. II va falloir reprendre le temps perdu les boys.
Merci a ma famille : Papa, Maman, Nathalie, Alain, mes supers neveux Raphael, Gabriel, Steven et Jeremy. Je me suis enormement ennuye de vous. Merci a mes beaux parents : Gilbert et Diane.
Finalement, merci a mon epouse merveilleuse Marie-Noelle et mes deux garcons Lucas et Mathieu dont je suis extremement fier. Tout les trois, vous avez ete mes petits rayons de soleil. Marie, merci encore
TABLE DES MATIERES
SOMMAIRE I REMERCIEMENTS II
TABLE DES MATIERES Ill LISTE DES ABREVIATIONS V LISTE DES TABLEAUX VIII LISTE DES FIGURES IX LISTE DES SCHEMAS X INTRODUCTION 1
1.1 Applications de la MAFC a la synthese de AMieterocycles et d'alcaloi'des 1
1.1.1. Caracteristiques generates des catalyseurs de metathese 2 1.1.2. Preparations de iV-heterocycles chiraux par MAFC 4
1.1.3. Approche de Blechert 8 1.1.4. Synthese de la manzamine A (57) 9 1.1.5. Synthese de la tabersonine (77) 12 1.2 L'aspidofractinine (79) 13 1.2.1. Isolation et structure 13 1.2.2. Proprietes biologiques 14 1.2.3. Biosynthese 15 1.2.4. Strategies de synthese publiees 18
1.3 Genese du projet actuel 22 1.3.1. L'utilisation du p-menthane-3-carboxaldehyde (131) comme auxiliaire chiral 23
1.3.2. La MAFC pour cliver l'auxiliaire chiral 24 1.3.3. La reaction de Mitsunobu pour preparer des centres stereogeniques portant un azote 24
1.3.4. Le rearrangement de cyanates pour preparer des centres stereogeniques portant un
azote 25 1.4 Notre strategie et nos objectifs 27
1.4.1. Methodologie et etude mecanistique 27 1.4.2. Notre strategie de synthese de la (+)-aspidofractinine (79) 29
CHAPITRE 1 : PREPARATION DES ALCOOLS ALLYLIQUES 30
1.2. Preparation des halogenures vinyliques 172 30 1.3 Addition des composes organolithiens 159 au p-menthane-3-carboxaldehyde (131) 32
CHAPITRE 2 : PREPARATION DES AZOTURES ALLYLIQUES 35
2.2. Synthese des azotures allyliques 38 2.2.1. Discussion mecanistique 41 CHAPITRE 3 : SYNTHESE D'ACIDES AMINES ALPHA-SUBSTITUES NON-RACEMIQUES....48
3.1. Introduction 48 3.2. Synthese d'acides amines 48
CHAPITRE 4 : SYNTHESE DE AT-HETEROCYCLES ET DE CARBOCYCLES AMINES 50
4.1. Introduction 50 4.2. Clivage de l'auxiliaire chiral par MAFC 50
CHAPITRE 5 : SYNTHESE ENANTIOSELECTIVE DE LA (+)-ASPIDOFRACTININE (79) 55
5.1 Introduction 55 5.2 Preparation de l'alcool allylique 170 56
5.3 Preparation de l'amine allylique 169 61 5.4 Preparation des precurseurs de cycles D et E 68
5.5 Tentatives de fermeture des cycles D et E 71 5.6 Eureka! Une cyclopropanation pour forme le cycle D 76
5.7 Formation du cycle E et parachevement d'une synthese formelle de l'aspidofractinine (79).. 86
5.8 Achevement de la synthese totale de l'aspidofractinine (79) 91
CONCLUSION GENERALE 94 PARTE EXPERIMENTALE 97
Remarques generates 97 Modes operatoires 99 REFERENCES ET NOTES 167 ANNEXE 1 : SPECTRES DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE DES PROTONS 173
ANNEXE 2 : COORDONNEES DE DIFFRACTION DES RAYONS-X DU COMPOSE 217M 277 ANNEXE 3 : COORDONNEES DE DIFFRACTION DES RAYONS-X DU COMPOSE 345 281 ANNEXE 4 : COORDONNEES DE DIFFRACTION DES RAYONS-X DU COMPOSE 386 285
LISTE DES ABREVIATTONS Ac AffiN A.L. Ar Aux Aux* Boc Bn i-Bu t-Bu Bz cat. Cbz CCM CLHP Cone CNH Cp Cy CPG D.A. DBU DCC DCE DCM DIBAL DEAD DMAP DMF DMSO acetyle 2,2'-azobisisobutyronitrile acide de Lewis aryle auxiliaire auxiliaire chiral f-butyloxycarbonyle benzyle isobutyle f-butyle benzoyle quantite catalytique carbobenzyloxy
chromatographie sur couche mince
chromatographic liquide haute performance concentre
carbene iV-heterocyclique cyclopentyle
cyclohexyle
chromatographie en phase gazeuse Diels-Alder l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene N, N' -dicyclohexylcarbodiimide dichloroethane dichloromethane hydrure de diisobutylaluminium azodicarboxylate de diethyle 4-Dimethylaminopyridine N, A^-dimethylformamide dimethylsulfoxyde
e.d. e.e. Et ET 9-FM FBW Fmoc gen. het. IR L L* LDA LiHMDS MAFC MAFCR Me Mes NaHMDS NBS MS Ms Ns Nu OCM Pg Ph Pht z'-Pr n-Pr pyr r.e. exces diastereomerique exces 6nantiomerique ethyle etat de transtion 9-fluorenylmethanol Fritsch-Buttenberg-Wiechell 9H-fluorenylmethoxycarbonyle generation heterocycle infrarouge ligand ligand chiral diisopropylamidure de lithium bis(trimethylsilyl)amidure de lithium
metathese d'alcenes avec fermeture de cycle
metathese d'alcenes avec fermeture de cycle a relais methyle mesityle bis(trimethylsilyl)amidure de sodium A^-bromosuccinimide tamis moleculaire mesyle nosyle nucleophile
ouverture de cycle par metathese groupement protecteur phenyle phtalimide isopropyle propyle pyridine ratio enantiomerique
Red-Al r.d. RMN SMBR SMHR SN2 t.a. TBAC TBAF TBS, TBDMS TBDPS Tf Tfus TFA TFAA THF TMS Ts pTSA bis(2-methoxyethoxy)aluminohydrure de sodium ratio diastereomerique
resonance magnetique nucleaire spectre de masse de basse resolution spectre de masse de haute resolution substitution nucleophile de deuxieme ordre temperature ambiante chlorure de tetrabutylammonium fluorure de tetrabutylammonium f-butyldimethylsilyle f-butyldiphenylsilyle trifluoromethanesulfonyle temperature de fusion acide trifluoroacetique anhydride trifluoroacetique tetrahydrofurane trimethylsilyle /7-toluenesulfonyle acide /?-toluenesulfonique
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1. Addition de vinyllithiens 159 a Fauxiliaire 131 33 Tableau 2. Tandem Mitsunobu/ rearrangement sigmatropique [3,3] des alcools a 140.. 39
Tableau 3. Effets de la stereochimie de l'alcool et de la geometrie de la double liaison sur le tandem
Mitsunobu/rearrangement sigmatropique [3,3] des alcools 140 et 141 40
Tableau 4. Essais de cyclisation 75 Tableau 5. Essais de cyclopropanation avec le diazo 379 83
LISTE DES FIGURES
Figure 1. Catalyseurs de metathese commerciaux 1 Figure 2. Structure de quelques iV-heterocycles 2 Figure 3. Structure de Af-heterocycles a six membres 4
Figure 4. Manzamine A (57) 9 Figure 5. Structure et numerotation de la (-)-aspidofractinine (79) 13
Figure 6. Alcaloi'des indoliques 14 Figure 7. Vincristine (84) 15 Figure 8. Approche du nucleophile, avec ou sans acide de Lewis 32
Figure 9. Etats de transition proposes pour les deplacements SN2 et SN2' d'un azoture sur les
intermediaries phosphonyloxy allyliques des alcools 140 et 141 43 Figure 10. Mecanisme et stereospecificite du rearrangement sigmatropique [3,3] 44
Figure 11. Structure, configuration relative et absolue du compose 2171 determinees par diffraction des
rayons-X 47 Figure 12. Acides amines prepares par Sophie Lauzon 48
Figure 13. Carbo- et heterocycles provenant du clivage par MAFC de l'auxiliaire chiral 50
Figure 14. Produits secondaires obtenus lors des cyclisations 75 Figure 15. Elimination aidee par la formation d'un aziridinium 76 Figure 16. Structure, configuration relative et absolue du compose 345 determinees par diffraction des
rayons-X 86 Figure 17. Structure et configuration relative du compose 386 determinees par diffraction des rayons-X.
LISTE DES SCHEMAS Schema 1 2 Schema 2 3 Schema 3 5 Schema 4 6 Schema 5 6 Schema 6 7 Schema 7 7 Schema 8 8 Schema 9 9 Schema 10 10 Schema 11 10 Schema 12 11 Schema 13 12 Schema 14 16 Schema 15 17 Schema 16 18 Schema 17 19 Schema 18 20 Sch6mal9 21 Schema 20 22 Schema 21 23 Schema 22 24 Schema 23 25 Schema 24 25 Schema 25 26 Schema 26 27 Schema 27 27 Schema 28 28
Schema 29 28 Schema 30 29 Schema 31 30 Schema 32 31 Schema 33 31 Schema 34 31 Schema 35 34 Schema 36 35 Schema 37 35 Schema 38 36 Schema 39 36 Schema 40 37 Schema 41 37 Schema 42 42 Schema 43 45 Schema 44 46 Schema 45 47 Schema 46 49 Schema 47 51 Schema 48 52 Schema 49 52 Schema 50 53 Schema 51 54 Schema 52 54 Schema 53 56 Schema 54 57 Schema 55 57 Schema 56 58 Schema 57 58 Schema 58 59 Schema 59 60 Schema 60 60
Schema 61 61 Schema 62 62 Schema 63 63 Schema 64 63 Schema 65 64 Schema 66 65 Schema 67 65 Schema 68 66 Schema 69 67 Schema 70 67 Schema 71 68 Schema 72 68 Schema 73 69 Schema 74 70 Schema 75 71 Schema 76 71 Schema 77 73 Schema 78 77 Schema 79 77 Schema 80 80 Schema 81 81 Schema 82 82 Schema 83 82 Schema 84 84 Schema 85 85 Schema 86 85 Schema 87 87 Schema 88 88 Schema 89 89 Schema 90 89 Schema 91 90 Schema 92 91
Schema 93 92 Schema 94 94 Schema 95 96
INTRODUCTION
La synthese asymetrique de molecules chirales est essentielle de nos jours. Les produits naturels et autres composes developpes pour des applications en chimie medicinale ou en industrie possedent souvent un ou des carbones asymetriques portant un azote. Plusieurs alcaloi'des complexes sont constitues d'un ou plusieurs Af-heterocycles et carbocycles simples portant un carbone asymetrique azot6. La preparation de ces Af-heterocycles, carbocycles amines et alcaloi'des chiraux a l'aide de rearrangements d'azotures allyliques et de la metathese d'alcenes par fermeture de cycle (MAFC) est le sujet principal de cette these.
Dans leur memoire de maitrise, Sophie Lauzon et Francois Tremblay ont amplement decrit le rearrangement d'azotures allyliques et inclu une revue litteraire complete. Toutefois, nous vous presenterons dans 1'introduction du chapitre 2, une revue des points importants servant a notre discussion mecanistique au sujet du rearrangement sigmatropique [3,3] d'azotures allyliques.
1.1 Applications de la MAFC a la synthese de A^-ltieterocycles et d'alcaloides
En 1992, Grubbs et Fu ont synthetise avec succes des monocycles azotes et oxygenes a 5-, 6-, et 7-membres en utilisant la MAFC et le catalyseur de Schrock 1 (figure 1 et schema l).1 Ces resultats constituent la premiere application de la MAFC a la synthese d'heterocycles. Depuis, la ferveur des chimistes organiciens pour la MAFC s'est grandement accrue et la MAFC s'est revelee comme etant une methode de choix pour preparer des alcaloi'des naturels.
I—\ '*/ ^ /^X '''^-^ P(Cy)3 — ^ > - N N-y Cl I Ph ^Ru-=v ^y=s /-Pr^rN-Pr I .CI Ph C lx I > h ( F3C )2M e C O „ ^ p ( C y ) 3 C |^
(F3C)2MeCO' "CHCPhMe2 p(Cy)3 P(Cy):
1
On
sN^'n n = 1-3 N
5 6 Schema 1.
Nous sommes interesse particulierement aux syntheses publiees de piperidines 7, de dehydropiperidines 8, de dehydropyrrolidines 9, de dehydropyrrolidones 10 et d'autres types d'alcaloi'des impliquant la MAFC et nous tenons a souligner la strategie et la source de chiralite qui a permis de generer le centre stereogenique portant le lien C-N de ces molecules (figure 2). Toutefois, avant de discuter de ces syntheses, jetons un coup d'ceil aux caracteristiques generales des catalyseurs de metathese courants.
U'"R V"'R V'''" O^Q'"R
H H H H Piperidine 7 Dehydropiperidine 8 Dehydropyrrolidine 9 Dehydropyrrolidone 10
Figure 2. Structure de quelques Af-heterocycles
1.1.1. Caracteristiques generales des catalyseurs de metathese
Le succes de la MAFC est dfl en grande partie a ^introduction et au developpement de catalyseurs de metathese d'olefines stables, reactifs, et tolerants aux groupements fonctionnels. Les catalyseurs les plus populaires decrits dans la litterature sont constitues d'un alkylidene de molybdene 1 ou de ruthenium 2 et ont ete developpes par Schrock et Grubbs respectivement (c.f. figure 1). Les catalyseurs 1 et 2 ont une reactivite complementaire. Le catalyseur 2 de ruthenium est stable en presence d'air et d'humidite et est actif malgre la presence d'une grande variete de groupements fonctionnels (alcools, carbonyles, amides, acides carboxyliques) ce qui etend l'utilite de la MAFC. Le catalyseur de molybdene 1 est quant
a lui plus reactif a l'air et a l'humidite et moins tolerant aux groupements fonctionnels. Toutefois, il est
plus reactif a l'egard d'alcenes encombres.
Peu apres, le catalyseur de ruthenium 3 plus reactif a ete developpe par Grubbs.4 Ce nouveau catalyseur de seconde generation, maintenant commercial, combine les qualites des deux catalyseurs 1 et 2 de premiere generation: meilleure stabilite thermique, bonne tolerance aux groupements fonctionnels, a
l'air et a l'humidite, et une bonne reactivite a l'egard des alcenes encombres impliques dans la metathese. Dans ce catalyseur de nouvelle generation, une phosphine a ete remplacee par un ligand carbene N-heterocyclique (CNH) qui est un meilleur donneur a que les phosphines et beaucoup moins labile. Ainsi, dans les complexes de ligands mixtes comme 3 et 4 (c.f. figure 1 et schema 2), le ligand CNH accroit la dissociation du ligand phosphine en position apicale pour former 11 et ainsi faciliter la formation du complexe metal-alcene 12. En plus, le ligand CNH est un excellent donneur d'electrons stabilisant les especes a 14 et a 16 electrons formees lors du cycle catalytique accelerant ainsi la catalyse (schema 2).5 N N ,CI
.Ru-=-cr
(Cy)3P 3 Ph -P(Cy)3 • ^ •• j~ " +P(Cy)3 R B ^ L I »»CI ^Ru-= CI' | / = \ R R 14 (Ru(IV), 16e) L I .oCI C I ' R 11 (Ru(IV), 14 e) L I ,..CI C I ' ^ R R 13 (Ru(IV), 14 e) -P(Cy)3 +P(Cy)3 P(Cy)3 |,CI ^ R u ^ x „ ^ C I * | Ph P(Cy)3 12 JT (Ru(IV), 16e) Schema 2.Le developpement continuel de catalyseurs plus performants a contribue a l'accessibilite de MAFC produisant des cycles de plus en plus contraints, avec des substrats de plus en plus fonctionnalises et avec des alcenes beaucoup plus encombres.
1.1.2. Preparations de ./V-heterocvcles chiraux par MAFC
La famille des piperidines et des dehydropiperidines substitutes a leur position 2 compte tin grand nombre de membres ayant des effets biologiques connus (figure 3). La synthese 6nantioselective de ces Af-heterocycles continue d'etre le centre d'attention de plusieurs etudes.
N " ^ ^ ^[sT "C02H
H H (S)-Coniine (15) (S)-Baikiain (16)
Figure 3. Structure de AMieterocycles a six membres
La coiinine (15) (figure 3) est l'un des alcaloides les plus simples et des plus toxiques extraits de la grande cigue (conium maculatum L.) et elle reste encore une cible synthetique prisee. Mise a part la synthese realise par Sophie Lauzon du laboratoire du professeur Spino,6 six syntheses enantioselectives de la coniine impliquant une MAFC on ete decrites dans la litterature et ont ete resumees au schema 3.7 La synthese de Sophie Lauzon est une application de la methodologie decrite aux chapitres 1 a 4 de cette these et nous illustrons la derniere etape au chapitre 4. Souvent, un auxiliaire chiral a ete utilise afin d'assurer l'approche selective d'une face d'une imine 21 par un nucleophile, sauf dans les syntheses de Jo et ses collaborateurs, dont le centre stereogenique de la coniine etait deja present dans le reactif de depart 17, et de Davies et ses collaborateurs, ou l'auxiliaire chiral assure l'approche diastereoselective d'une addition de Michael sur l'amide cc,|3-insature 20. Puis dans tous les cas, une MAFC a permis d'obtenir une d6hydropip6ridine qui a ete convertie en coniine (15) par hydrogenation. Seul Couture et ses collaborateurs ont utilise le catalyseur 3 tandis que les autres ont utilise le catalyseur 2 pour la MAFC.
Jo etal. 19997f Davies etal. 19997a Vankarefa/. 20017b Hassner etal. 20017c Moody efa/. 20027d'e C02H L-Norvaline (17) * N 'L i i Aux* 19 20 MAFC MAFC
a
(S)-Coniine (15) 21 22 (fl)-Coniine (15) Couture et al. 200779 21 Aux* 23 Schema 3. VIAFC r^N (S)-Coniine(15)La baikiaine (16) (figure 3 et Shema 4) a recu moins d'attention et seulement deux syntheses impliquant une MAFC ont ete publiees.8 Riera et ses collaborateurs ont utilise une epoxydation de Sharpless pour amener la chiralite, tandis que Rutjes et ses collaborateurs ont demarre leur synthese avec la glycine
allylique chirale. Les precurseurs de metathese ont ete prepares par l'ouverture de l'epoxyde 24 par une
amine allylique et par la reaction entre l'allene 26 et Famine 27, derive de la glycine, catalysee par du palladium(II). Dans les deux cas le catalyseur 2 a ete utilise pour les MAFC.
Riera et al. 20028a 1 t>H MAFC o0 H
-a
24 25 N "COOH H (S)-Baikiaine (16) Rutjes et al. 20008b MAFC Pd (II) BnO 26J *
HN C02CH3 Ns 27 BnO N C02CH3a
Ns 28 *N X O O H H (S)-Baikiaine(16) Schema 4.Une methode divergente a recemment ete developpee par Sang-gi et ses collaborateurs qui permet de preparer des dehydropiperidines, des dehydropyrrolidones, des dehydropyrrolidines ainsi que d'autres N-heterocycles de grandeurs de cycle differentes (schema 5).9 Cette methode generate debute par l'amination allylique regio- et stereoselective de 29 avec la benzylamine catalysee par 1'iridium et stereocontrolee par le ligand 30. Une JV-acylation ou une ./V-alkylation a genere les precurseurs de MAFC 32. Le catalyseur de Grubbs de seconde generation 3 a ete utilise pour effectuer les cyclisations.
Me02CO \ \ BnO 29 ^ , [lr(COD)CI]2 +- f ^ N H Bn L*30 =
(fi>
OBn L*30, BnNH2 J BnO 31 BnO' " ^ " N ^ X i Bn 32 (n = 0,1,2,3,4, X = H2,0)U3i„
N i Bn 33 (n = 1,2,3,4) ou Bn 34 (n = 0,1,2) Schema 5.Riera et ses collaborateurs ont aussi ete interesses par la preparation de dehydropyrrolidines (schema 6).10 A partir de l'epoxyde chiral 35, ils ont pu preparer le precurseur de MAFC 37 et generer avec le catalyseur 2 le compose 38, qui a par la suite ete transforme en la L-3,4-dihydroxyproline protegee 39, un acide amine naturel isole de patates irlandaises en 1994.
35 Boc. ^ ^ B o C vN. ~ ^ MAFC Boc^ 38 B 0 C^ N ^ \ H 0 2 ( r ^ ' 39 Schema 6.
A partir du compose 40 (derive du Z)-mannitol), Badorrey et ses collaborateurs ont prepare la molecule 41 par attaque d'un organomagnesien dirigee par le centre chiral en a de l'imine (schema 7).n La fonctionnalisation du compose 41 a genere les precurseurs de MAFC 42a,b. La MAFC a ete executee avec le catalyseur 2 lorsque X = H2 et avec 3 lorsque X = O produisant la dehydropyrrolidine 43a et la dehydropyrrolidone 43b.
a l
N, 40 Bn ^ H CH2=CHMgBr Q HN. 41a l
Bn MAFC HN, X 42a X = H2 42b X = O 43a X = H2 43b X = O Schema 7.1.1.3. Approche de Blechert
Blechert a apporte une contribution importante au domaine de la synthese d'alcaloides par MAFC en combinant une ouverture de cycle par metathese (OCM) et une MAFC. Une desym6trisation enzymatique a permis d'obtenir le carbocycle chiral 45 possedant une define (schema 8).12 La combinaison OCM-MAFC a genere deux Af-heterocycles au sein du compose 49. Mis a part le relachement des tensions et des torsions prdsentes dans le cycle a 7 du substrat de depart 46, un gain entropique est obtenu dans ce domino de reactions qui produit de 1'ethylene (48) volatil comme
sous-1 O
produit. Blechert et ses collaborateurs ont complete la synthese la (-)-anaferine (50) apres quelques transformations supplementaires. OTBS 60% H O ' >l\=/ " ' O A c N - X ^ ' N L R u = CH2 (2) Cbz Cbz 44 45 46 pbz OTBS -N + CH2=CH2| MAFC Cbz Cbz H H
Coco -^ Core
47 48 49 50 Schema 8.Cette strategie est tres versatile puisque la dimension et la nature des cycles formes peuvent etre variees dependamment du carbocycle et des chaines laterales des precurseurs de OCM-MAFC de depart. La synthese de l'indolizidine 167B (56) illustre bien la poly valence de cette methode (schema 9).14 En demarrant avec le compose 51, la molecule 52 a ete preparee avec deux chaines laterales differentes dont une contenant un alcool protege par un groupement silyle possedant un alcene. Apres OCM-MAFC, une dehydropyrrolidine 53, possedant deux nouveaux cycles, a ete produite et a ete par la suite transformee en alcool homoallylique 54. L'oxydation de 1'alcool, l'hydrogenolyse du groupement protecteur de Famine et l'hydrogenation des alcenes ainsi que de l'iminium produit lors de la condensation ont permis d'obtenir l'indolizidine 167B (56).
HO..,/ v-.-OAc Cbz
M
51S
, » 0 - Si-) 52 N Cbzxr
Si\
53 TBAF N Cbz "'OH 1) Oxydation 2) Deprotection N H 1) CondensationQ<
O 2) Reductions 1 J /-Pr ^ - ^ 54 55 56 Schema 9. 1.1.4. Synthese de la manzamine A (57)Au moment de 1'apparition des travaux de Grubbs et Fu, le groupe de Martin s'affairait a la synthese de la manzamine A (57) (figure 4). Ayant un compose possedant le noyau tricyclique ABC, Martin et ses collaborateurs ont ete confronted a une cyclisation plutot difficile du cycle E a 8 membres. lis ont considere l'utilisation d'une reaction de Wittig intramoleculaire, d'une olefination de Julia ou d'un couplage de McMurry pour accomplir cette tache, mais une MAFC s'averait beaucoup plus attrayante. Malgre le risque relie au manque de precedent, ils ont era que les contraintes conformationnelles fournies par le cycle C pourrait faciliter la cyclisation. Plus tard, ils ont tente de generer le cycle D a 13 membres a l'aide d'une MAFC.
MAFC
Figure 4. Manzamine A (57).
Martin et ses collaborateurs ont d'abord evalue un nouvel acces aux bicycles 60 par MAFC (schema 10). 15 Ces motifs sont presents dans un grand nombre d'alcaloi'des naturels et la realisation de cette
etude a eu un impact significatif pour la synthese d'alcaloi'des et notamment sur la fermeture du cycle E de la manzamine A (57). O O " RI O n 58 59 60 R1 = H;R2 = Me, H; m = 1, 2; n = 0-3 ou R1 = Me; R2 = H; m = 1; n = 0-1 Schema 10.
Martin et ses collaborateurs, encourages par leur succes, ont soumis le compose 61 aux conditions de MAFC (schema 11). lis ont obtenu le tetracycle 62 avec un bon rendement. Cette cyclisation constitue la premiere utilisation efficace de la MAFC a partir d'un reactif aussi fonctionnalise.
61 62 Schema 11.
Meme s'ils ont considere de poursuivre avec le compose 62, Martin et ses collaborateurs se sont aventures dans une approche permettant de former par MAFC le cycle E fusionne a 8 membres et le cycle D pontant a 13 membres. Les points saillants de cette synthese sont resumes au schema 12. L'acide (7?)-pyroglutamique (63) a ete la source de chiralite et le reactif permettant de produire le compose 64. Le tricycle 66 a ete prepare a partir du substrat 64 a l'aide d'une sequence comprenant un couplage de Stille et une reaction de Diels-Alder en tandem dans laquelle trois nouveaux liens ont ete formes avec un controle de la stereochimie des nouveaux centres stereogeniques. La stereochimie de la cycloaddition intramoleculaire donnant le tricycle 66 a ete controlee par le seul centre stereogenique de la molecule 64.
V-NH X ^ C O o M e C02Me 7 etapes B r^ / ^ - N B o cO T B D P S < ^ S n B u3 63 )=0 N (CH2)5OTBDPS 64 Pd(PPh3)4 PhMe, A \\ C02Me ) = 0 OTBDPS -N (CH2)5OTBDPS -65
QQO/O Me02C—(f f— NBoc
H'7 V ' , ^ V X ) T B D P S (CH2)5OTBDPS 8 etapes (MeO)2CH—(' u-V—N H' 66 67 DCM, A 67% (MeO)2CH 68 2 etapes (MeO)2CH 69 2 (MeO)2CH *~ H 30% 70 4 etapes Schema 12. Manzamine A (57)
Le cycloadduit a ete converti en la molecule 67 en huit etapes et une premiere MAFC a ete tentee pour former le cycle D a 13 membres de la manzamine A (57). Cette fois-ci, avec le catalyseur de Grubbs de premiere generation 2, Martin a obtenu le compose 68 dans un melange d'isomere geometrique (Z/E = 8:1) duquel l'isomere Z-68 a ete isole a 67%. La facilite de cette cyclisation est remarquable puisque
Famine tertiaire n'a pose aucun probleme meme si des cas oil une amine tertiaire a interfere ont ete souvent rapportes.5'16 Par la suite, ils ont transforme en 2 etapes l'isomere Z-68 et obtenu la molecule 69. Toutefois, contrastant avec la premiere MAFC, la seconde MAFC formant le cycle a 8 membres a ete beaucoup plus difficile considerant le resultat obtenu avec la molecule modele 61. Ils n'ont pu obtenir mieux que 30% de rendement pour cette etape meme en utilisant le catalyseur de Schrock 1 ou en accroissant le nombre d'equivalents de catalyseur. Notons qu'une strategic impliquant un tandem de MAFC a ete teste a l'aide d'un tetraene, mais sans succes. Le compose 70 a par la suite ete transforme en manzamine A (57) completant la synthese enantioselective qui a necessite 26 etapes a partir de produits commerciaux.
1.1.5. Synthese de la tabersonine (77)
Une synthese enantioselective et efficace de la (+)-tabersonine (78) par le groupe de Rawal a implique une MAFC (schema 13).17 Le traitement acide de 71 avec un carbamate allylique a genere l'amide vinylogue 72. En conditions basiques, l'enolate a ete capture avec un chlorure de silyle generant le diene 73. Une reaction de Diels-Alder asymetrique, dans les conditions developpees par Jacobsen, catalysee par le complexe (salen)chrome(III) 75 entre le diene 73 et le dienophile 2-ethyl-l,3-butadiene 74 a genere le cycloadduit 76. Une reaction de MAFC et quelques reactions suppl6mentaires ont permis de synthetiser la (+)-tabersonine (78). Onze etapes ont ete necessaires pour effectuer cette synthese avec un rendement global de 9%.
OCH3 H3C 02C .N/ \ H3C 02C .N^ H 3 C 02 C ^ ^ ^
71 72 73 74 76
77 78 75 Schema 13.
1.2 L'aspidofractinine (79)
Les alcaloi'des sont des substances organiques d'origine naturelle contenant un ou plusieurs atomes d'azote leur conferant un plus ou moins grand degre de basicite.18 La grande complexity des structures moleculaires d'un grand nombre de ces alcaloi'des n'a pas rendu facile leur identification et leur synthese. L'aspidofractinine (79) (figure 5) faisant parti de ce groupe a ete synthetisee pour la premiere fois par Ban et ses collaborateurs en 1976 de maniere racemique19 soit 22 ans apres la synthese stereoselective de la strychnine par Woodward et ses collaborateurs.20
En jetant un coup d'oeil au squelette particulierement congestionne de l'aspidofractinine (79), il est possible de comprendre le fait que cette molecule a ete synthetisee pour la premiere fois si tard au 20e siecle. L'aspidofractinine (79) contient six cycles dont deux pontants. Cet alcaloi'de possede deux centres stereogeniques contigus en 7 et 21 et deux cabones quaternaires pseudo-asymetriques en C-2 et C-C-20. Tous font partie du systeme bicyclique tres encombre. Notamment, elle possede trois centres quaternaires composes entierement de carbone (C-2, C-7 et C-20) dont deux sont contigus (C-2 et C-7). Le centre stereogenique en C-21, tertiaire, possede une liaison C-N et est flanque par deux carbones quaternaires (C-7 et C-20).
Figure 5. Structure et numerotation de la (-)-aspidofractinine (79).
1.2.1. Isolation et structure
La (-)-aspidofractinine (79) a ete isolee en 1963 par le groupe de Schmid des plantes Pleiocarpa
71 00
tubicina et Aspidosperma refractum. Depuis, l'aspidofractinine (79) a ete isolee des plantes Aspidosperma pyrifolium au Bresil et d'autres plantes et arbustes de la famille Apocynaceae retrouves
OA
en Asie. Suite a l'isolation, le groupe Schmid a elucide la structure de cet alcaloi'de notamment par comparaison des donnees de la spectrometrie de masse et par correlation chimique avec la (-)-kopsine
(80) et la (-)-minovincine (81). Cette correlation chimique a aussi permis de determiner la configuration absolue de la (-)-aspidofractine (79) naturelle. Ainsi, Schmid a derive les deux alcaloi'des en un intermediate commun en degradant la (-)-minovincine (81) de configuration absolue connue et la (-)-aspidofractinine (79) en (+)-./V-acetylaspidofractinine 82. II a pu comparer leur courbe de dichroi'sme circulaire et confirmer la configuration absolue de la (-)-aspidofractinine (79). Precedemment, il avait determine la configuration absolue de la (-)-minovincine (81) en comparant le signe de sa rotation optique de la lumiere polarisee avec celui de la (-)-vincadifformine (83). Bien que quelques syntheses enantioselectives aient confirme la configuration absolue de la (-)-vincadifformine (83), aucune n'a encore ete produite de la (-)-kopsine (80), de la (-)-minovincine (81) ou de la (+)-N-ac6tylaspidofractinine 82. Notre synthese de l'aspidofractinine (79) viendra confirmer ou infirmer la configuration absolue de cette derniere.
(+)-A/-Acetylaspidofractinine 82 (-)-Vincadifformine (83) Figure 6. Alcaloi'des indoliques.
1.2.2. Proprietes biologiques
Plusieurs plantes du genre Kopsia de la famille Apocynaceae sont utilisees en Chine et en Malaysie en medicine traditionnelle pour traiter l'aithrite rhumatoi'de, les amygdalytes, la goutte, les lumbagos et les symptomes de la syphilis. Plusieurs alcaloi'des possedant le squelette de l'aspidofractinine (79) sont potentiellement utilisables pour contrer la resistance des cellules cancereuses KB a la vincristine (84) (figure 7). lis sont egalement etudies pour leurs effets cardiovasculaires.26
Figure 7. Vincristine (84).
1.2.3. Biosynthese
Plus de 3000 alcaloi'des indoliques d'origine terpenique ont ete isoles a ce jour, ce qui en fait le principal groupe d'alcaloi'des retrouves dans les plantes.27 lis sont produits principalement par les plantes des families Apocynaceae, Loganiaceae et Rubiaceae. Les alcaloi'des de ce groupe sont tres differents les uns des autres et une complexite structurale remarquable y est retrouvee, ce qui a complique 1'elucidation de leur structure et de leur biosynthese. Le noyau tryptamine (92) est facilement reconnaissable et invariable dans ces alcaloi'des (schemas 14 et 15). Toutefois, la partie aliphatique a necessite beaucoup d'efforts et de speculation avant que l'hypothese de la voie monoterpenique soit presentee28 et confirmee a l'aide de marquage 14C des positions 2 et 4 du geraniol (85) (• et *: 14C).29 Dans ces alcaloi'des, trois principaux types de structure sont reconnaissables: le type Corynanthe qui comprend l'alkuammicine (88) et l'ajmalicine (89), le type Aspidosperma comprenant la vindoline (89), et finalement le type Iboga qui inclut la catharanthine (91). La secologanine (87) a ete identifie comme etant le derive terpenoide qui se lie avec la tryptamine (92), puis la differentiation des groupes Corynanthe, Aspidosperma et Iboga se fait par des rearrangements dans la portion terperno'ide du squelette Corynanthe.
OGIc Me02C Loganine (86) C02CH3 Akuammicine (88) OHC P C ^ i y O G I c A Me02C Me02C ^ ^ Secologanine (87) Me02C Ajmalicine (89) MeC02
CCAN^.
Type Corynanthe Type Iboga
OAc HO C02Me Vindoline (90) C02Me Type Aspidosperma H C02Me Catharantine (91) Schema 14.
La biosynthese de l'aspidofractinine (79) commence par la condensation entre la tryptamine (92) et la secologanine (87) suivie d'une reaction de Pictet-Spengler (probablement par une attaque par la position 3 de l'indole suivit par une migration vers la position 2 qui generent la strictosidine (93) (schema 15).26 L'hydrolyse de la fonction glycoside permet l'ouverture de l'hemiacetal et genere l'aldehyde qui peut reagir avec l'amine secondaire et generer l'iminium 94. Apres migration de la double liaison terminale et reduction de l'iminium, un tautomere de la geissoschizine (95), assists par le doublet d'electrons de l'amine tertiaire, permet le bris d'un lien C-C. Le zwitterion 96 reagit de maniere intramoleculaire avec la double liaison de la portion de la molecule derivee de la tryptamine generant la preakuammicine (97) apres oxydation de l'aniline en imine. Par la suite, le doublet d'electrons de Famine tertiaire assiste le bris d'un lien C-C ce qui donne la stemmadenine (98) permettant de regenerer le noyau aromatique indole. Apres generation de l'enamine par migration d'un alcene, le doublet d'electron de Famine tertiaire et le depart d'un groupement phosphate engendrent le bris d'un lien C-C et la formation d'un diene et d'un alcene pouvant reagir et donner le compose 100. Cette cyclisation peut etre regardee
comme etant une reaction de Diels-Alder intramoleculaire ou un processus non-concerte impliquant une addition de Michael suivie d'une reaction de Mannich. Puisque la reversibilite du processus est connue, le mecanisme non-concerte est le plus probable. Cette cyclisation mene a la minovincine (81) apres fonctionnalisation de la chaine ethyle, puis une imine est produite par tautomerie qui permet une decarboxylation et generer une enamine. Une enamine est produite par tautomerie de 1'imine et reagit selon une reaction de Mannich intramoleculaire avec la forme enol de la cetone donnant l'aspidofractinine (79). Tryptamine (92) OHC. Secologanine (87) 1) Condensation ^-2) Mannich
H r
CH0 H+ Me02C Geissoschizine (95), tautomere OGIc H H Me02C Strictosidine (93) OHC C02CH3 96 HOH2C C02Me Preakuammicine (97) \ y HOH2C C02Me Stemmadenine (98) Me02C ^j^OP 99 C02Me 100 C02CH3 (-)-Minovincine(81) (-)-Aspidofractinine (79) Schema 15.1.2.4. Strategies de synthese publiees
Ban et ses collaborateurs en 1976 ont presente la premiere synthese de l'aspidofractinine racemique rac-(79).18 Tout d'abord, la condensation de la 2-hydroxytryptamine 101 avec l'aldehyde 102 a genere le tricycle 103 (schema 16). Par la suite, 1'amine secondaire a ete acylee et la cetone a ete deprotegee en milieu acide produisant le compose 104. Une addition de Michael a permis d'obtenir un tetracycle et le reactif de Meerwein a permis de transformer la lactame en l'iminoether 105. La premiere etape cle a ete l'attaque nucleophile intramoleculaire de iminoether par un enolate ce qui a genera" le pentacycle rac-106. Ce dernier a ete converti en un diene qui a pu se preter a la seconde etape cle en reagissant avec le dienophile nitroethylene 108 pour donner le produit de Diels-Alder rac-109. Le compose rac-109 a ete converti en (+)-aspidofractinine (79) apres 1'execution de 4 etapes supplementaires.
101
Oc
CHO 102 i) Condensation • ii) Mannich 1) Acylation 2 ) H+ 104 Michael N02 108 • Diels-Alder 105 Cyclisation /== rac-107 1)NaBH4 • 2) Elimination 0 3) Protection rac-106 1)Pt02 2) NaN02, AcOH *-3) LiAIH4 4) Pt/H2 (i)-Aspidofractinine (79) Schema 16.Ban et ses collaborateurs en 1986 ont propos6 une version differente a partir du compose rac-106 (schema 17). En fait, ils ont ajoute les deux carbones necessaires a la formation du systeme bicycle pontant par alkylation de Tenolate a la position 20 de l'intermediaire rac-106 pour obtenir apres quelques etapes, le compose rac-110. Ce dernier possede une fonction imine qui a pu par la suite reagir de maniere intramoleculaire avec le tautomere enol de la cetone pour produire, apres reduction, la (+)-aspidofractinine (79).
rac-106 rac-110 (±)-aspidofractinine (79)
Schema 17.
Levy et ses collaborateurs en 1989 ont propose une version amelioree beaucoup plus expeditive de la strategie de Ban (schema 18).31 Ainsi, en demarrant avec la 2-hydroxytryptamine 101 et le compose 111, ils ont obtenu en une seule etape le tetracycle rac-112 possedant tous les carbones du squelette de la (±)-aspidofractinine (79). Puis, a l'aide d'une catalyse acide, ils ont prepare l'hexacycle rac-118 qu'ils n'ont eu qu'a reduire en (±)-aspidofractinine (79). Suivant la voie B, ils ont propose une double cyclisation qui implique une activation de la lactame rac-112 qui a reagi avec la cetone de facon intramoleculaire pour donner l'intermediaire rac-116 pouvant reagir dans un second temps avec la forme enol de Tester pour donner l'intermediaire rac-117. Selon les auteurs, Tester obtenu a ete clive dans le milieu reactionnel apres que la polycyclisation ait eu lieu. En utilisant le reactif de Meerwein au lieu d'une source de proton, l'intermediaire rac-116 a ete isole ce qui a laisse croire que Tordre des cyclisations est celle decrite a la voie B. Toutefois, il est difficile d'imaginer une voie de decarboxylation du compose rac-117 dans ces conditions. Puisque ces cyclisations sont a Tequilibre et
qu'une des forces motrices de cette cascade est la decarboxylation de Tester, nous croyons plutot que la
voie A refleterait mieux la realite ou le chemin reactionnel impliquant une decarboxylation de l'intermediaire rac-114 est beaucoup plus probable. Cette voie implique done une activation de la lactame rac-112 qui reagirait avec Tester sous sa forme enol donnant l'intermediaire rac-113. Ce dernier peut etre decarboxyle pour donner Timinium rac-115 capable de reagir avec la forme enol de la cetone et ainsi produire le compose rac-118.
0 y (ch
-it
(CH(CH2)2C02)2C02Me 2Me i) Condensation *~ ii) Mannich iii) Amidation 101 111 Voie A VoieB C02Me Decarboxylation ,=-_ O C02Me Decarboxylation *-rac-115rac-116 rac-117 rac-118
(i)-Aspidofractinine (79) 1) Ethane thiol, H+, BF3 2) Ra-Ni 3) LiAIH4 Schema 18.
Gramain et ses collaborateurs en 1989, quelques mois apres le groupe de Levy, ont presente leur synthese (schema 19). Cette synthese debute par une fermeture electrocyclique du compose 119 a l'aide de la lumiere. Puis, une alkylation regioselective de la cetone 120 et une condensation de l'amide
ont permis de generer l'enamide tetracycle rac-121. Une alkylation et une reduction de l'amide, puis une reaction de l'enamine obtenue avec le chlorure d'acetyle a produit une imine qui a ete reduite avec du LiAlH4 donnant le compose rac-122. Une deprotection conventionnelle de l'alcool primaire du compose rac-122 avec du Rh(III) a genere un alcool qui a ete active avec du TsCl pour 6tre deplace de facon intramoleculaire par l'enolate thermodynamique de la cetone pour genere un pentacycle. L'imine rac-110 est produite apres hydrogenolyse du groupement benzyle et oxydation de l'indolenine obtenu dans les conditions de Swern. Le compose rac-110 possedant une fonction imine a pu par la suite reagir de maniere intramoleculaire avec le tautomere enol de la cetone pour produire, apres reduction, la (+)-aspidofractinine (79). 119 hv 120 1)KH, ICH2CONH2 ^ 2) MS 4A rac-121 4 etapes rac-122 Oallyle 5 etapes rac-110 1)HCI, MeOH, A '"yf 2) Reduction O (±)-Aspidofractinine (79) Schema 19.
Wenkert et Liu ont complete en 1994 la plus recente synthese de la (±)-aspidofractinine (79).33 Un couplage entre l'acide carboxylique 123 et l'amide vinylogue 124 a permis d'obtenir le compose 125
(schema 20). A l'aide d'un acide de Lewis, ils ont obtenu le pentacycle rac-127. Cette transformation
implique l'attaque nucleophile par la position 3 de 1'indole selon une reaction de Michael intramoleculaire sur la cetone a,(3-insaturee pour generer le tricycle spiro rac-126. Puis, une reaction de Mannich intramoleculaire impliquant l'intermediaire rac-126 a permis de generer le pentacycle rac-127. Apres protection de l'amide vinylogue, une reduction de la cetone suivie d'une elimination de l'alcool resultant a permis de preparer le diene rac-128. Tout comme Ban et ses collaborateurs, ils ont ensuite
opte pour une reaction de Diels-Alder pour produire le bicycle rac-130 qu'ils ont converti en (±)-aspidofractinine (79) apres deprotection de l'indoline et quelques reductions.
123 OH H o 124 DCC
f
125f
P
-S
BF3.Et20 1)n-BuLi, MeOCOCI >-2) NaBH4, CeCI3 3)BF3«Et20 Me02C rac-127 rac-128 S02Ph 129 "DA MeO?C S02Ph rac-130 3 etapes (±)-Aspidofractinine (79)1.3 Genese du projet actuel
Schema 20.
Le developpement de strategies versatiles et econoitniques pour preparer des centres chiraux tertiaires et quaternaires a ete une source de motivation du groupe du professeur Spino. La menthone34 et particulierement son derive le p-menthane-3-carboxaldehyde (131)35 se sont reveles d'excellentes sources de chiralite pour raccomplissement de cette tache.
1.3.1. L'utilisation du p-menthane-3-carboxaldehyde (131) comme auxiliaire chiral
Le jO-menthane-3-carboxaldehyde (131) (schema 21) a ete prepare a partir du menthol et utilise pour la premiere fois comme auxiliaire chiral par Christian Beaulieu dans le laboratoire du professeur Spino. Les deux enantiomeres purs du menthol sont disponibles commercialement et tres abordables. L'auxiliaire 131 a permis de preparer efficacement des centres quaternaires avec un excellent controle stereochimique et s'est avere pratique pour preparer differents acides amines et autres produits naturels. 36,37 SN2' avec (R3)2CuLi R2 ^ ou Rearrangement i I • $ * " 2OH) 10) i2H) 131 Schema 21.
La strategic a implique 1'addition d'un compose organometallique au p-menthane-3-carboxaldehyde (131) donnant un melange diastereo-enrichi d'alcools allyliques 132 et 133. Une purification par chromatographie eclair a assur6 une purete diastereoisomerique parfaite de chacun des alcools. Une addition SN2' d'un compose organocuprate sur les alcools allyliques 132 ou 133, ou encore des rearrangements sigmatropiques de Claisen [3,3] et de Witting [2,3] ont permis de generer le compose 134 possedant un centre quaternaire ou tertiaire chiral tout en deplacant la double liaison en a de l'auxiliaire. Par la suite, une oxydation a ete utilisee afin de cliver et regenerer l'auxiliaire. Dependamment des conditions, l'acide carboxylique, l'aldehyde, ou l'alcool (bris reducteur de l'ozonide) a €i€ obtenu et ces piliers synthetiques ont pu etre utilises pour l'elaboration de molecules complexes. R1 L i v . ^ R2 131 132a-Oh 133 p-Oh 134 Ozonolyse • et/ou oxydation R1 R3 135a (X = CH 135b (X = CH 135c (X = CC
1.3.2. La MAFC pour cliver l'auxiliaire chiral
Le professeur Spino, Luc Boisvert et Francis Beaumier ont etudie la possibility de produire des carbocycles portant un centre chiral en utilisant la MAFC (schema 22). Ainsi, l'auxiliaire chiral a ete clive d'une toute nouvelle maniere et cette option a permis de synthetiser plusieurs carbocycles 139 possedant un centre quaternaire ou tertiaire enantio-enrichi. Cette realisation a ete le premier exemple du clivage d'un auxiliaire chiral par MAFC et a ouvert la voie a de nouvelles strategies synthetiques dont celle decrite dans cette these.
OPiv R1 < * ^ ) ^ M g B r R2 n = 1,2 CuCN, Et20 R i .R1 ) solvant, A ' n 136 137 138 139 R1 = Bn, TBSOCH2; R2 = H; n = 1, 2; 73-87%; r.e. : >98:2
R1 = Bn, TBSOCH2; R2 = Me; n = 1; 70-79%; r.e.: 97:3
R1 = B n ; R2= M e ; n = 2;0%
Schema 22.
1.3.3. La reaction de Mitsunobu pour preparer des centres stereogeniques portant un azote
Lors de ses travaux dans le laboratoire du professeur Spino, Cedrickx Godbout a tente d'effectuer une reaction de Mitsunobu sur l'alcool allylique 140a pour former l'azoture 145a avec inversion de stereochimie (schema 23). Cependant, les seuls produits qu'il a observe ont ete les azotures tertiaires 143a et 142a oii la double liaison a migre, transposant le centre chiral en y du noyau menthyle, avec un ratio diastereoisomerique de 95 : 5. Ce resultat inattendu est l'une des pierres angulaires a la base des travaux decrits dans cette these. Une discussion a propos de ce resultat est presentee au chapitre 2.
OH H •"CHo 140a 142a :143a = 5 : 95 HN3, DEAD, Ph3P PhH, 0°C * • CH3 + 142a N, H 144a Schema 23. N, s
cm
143a Majoritaire V ' N3 H +rV^CH
3 145a1.3.4. Le rearrangement de cyanates pour preparer des centres stereogeniques portant un azote
Une strategic permettant de preparer des centres stereogeniques tertiaires et quaternaires portant un azote utilisant aussi l'auxiliaire 131 comme source de chiralite et impliquant un rearrangement d'un cyanate allylique 146 a ete developpee par Stephanie Roy dans le laboratoire du professeur Spino (schema 24). Cette methodologie nous sera d'une grande utilite lors de la synthese de la (+)-aspidofractinine (79) presentee au chapitre 5 et permettra de pallier les limitations de la methodologie impliquant le rearrangement sigmatropique [3,3] d'azoture presentee au chapitre 2.
OH R1 132 1) Trichloroacetylure d'isocyanate »-2) Anhydride trifluoacetique
Y o
R1 146 Sche m a 24. — N ^ NCO 147Nous presentons un bref historique de cette reaction. Holm, en 1970, a pu pour la premiere fois observer la reaction de rearrangement sigmatropique [3,3] d'un cyanate 149 forme a partir du compose 148 (schema 25).41 Ce n'est que quelques annees plus tard qu'une methode efficace de formation de
42
developpe deux methodes : l'utilisation d'anhydride trifluoromethanesulfonique avec la diisopropyl6thylamine (methode A) ou l'utilisation des conditions modifiees de la methode d'Appel, c'est-a-dire avec du tdtrabromomethane, de la triphenylphosphine et de la triethylamine. En utilisant ces methodes, Ichikawa a reussi a obtenir un rendement de 90% pour la deshydratation et le rearrangement sigmatropique effectue in situ a partir du carbonate derive du geraniol (85).
Holm, 1970' ,41 148 -N2) -V8S8 Et20, t.a.
O
149 N•^c.
* 0 150 Ichikawa, 199142 Geraniol (85) 152 O\)
X
' CI3C N=C=0 ^_ ii) MeOH/H20, K2C03 153 151C
N H
154 90% Deshydratation *-Methode A ou B 155 Schema 25.En 1994, Ichikawa a demontre que le mecanisme de transformation des cyanates en isocyanates etait un rearrangement sigmatropique [3,3] concerte et que la stereochimie du carbone portant le cyanate etait transferee sans racemisation (ou epimerisation) au carbone portant l'isocyanate (schema 26). De plus, la reaction possede une bonne force motrice, soit la formation du groupement carbonyle, et elle est done irreversible.43 II est possible de constater, au chapitre 5, que cette irreversibilite est Fun des atouts principaux de cette methode de preparation de centres stereogeniques portant un azote.
"OTBDPS PPh3, CBr4, Et3N O ^ N H2 O 156 DCM, -20 °C C* N 157 OTBDPS 158 Schema 26.
1.4 Notre strategic et nos objectifs
Nous desirions tirer profit des recents developpements obtenus dans le laboratoire du professeur Spino en couplant la reaction de Mitsunobu avec 1'acide hydrazoique sur les alcools allyliques, ou encore le rearrangement de cyanate en isocyanate, et le clivage de l'auxiliaire chiral par MAFC afin de preparer des Af-hererocycles et carbocycles ayant un centre stereogenique amine. Nous desirions synthetiser la (+)-aspidofractinine (79) afin de mettre en valeur ces methodologies.
1.4.1. Methodologie et etude mecanistique
Les alcools allyliques 140 et 141 ont ete prepares par l'addition d'organolithiens 159 (chapitre 1). Une reaction de Mitsunobu suivie d'un rearrangment sigmatropique [3,3] a permis d'obtenir les azotures allyliques 142 et 143 (schema 27). Nous presenterons nos evidences concernant le mecanisme du deplacement de l'alcool et de la transposition de la chiralite au chapitre 2.
131 H 159 ^Y^ OH H
A^R
\lll l 1 140 a-OH 141 p-OH Schema 27. HN3, DEAD, Ph3P, PhH, 0 °CY
N
r V ^
( 142cc-N3 143p-N3 'RApres reduction des azotures 143 et protection des amines obtenues, un clivage par ozonolyse suivi d'une oxydation ont donne des acides a-amines proteges enantio-enrichis (schema 28). Ces resultats seront pr6sentes au chapitre 3.
V HN'Fm°C 143
6 ^
R 1) Ozonolyse *-2) Oxydation HIM' OH ,Fmoc 160 161 162 Schema 28.Apres reduction des azotures 143, puis fonctionnalisation et protection des amines obtenues, la reaction de MAFC nous a permis d'obtenir des ./V-heterocycles 164 ou des carbocycles amines 166 enantio-enrichis (schema 29). Nous montrerons nos resultats au chapitre 4.
143
Y
(
W
Boc
1 ^ A R JMATC Boc 163 138 164 143 " ^ Y " NHBoco^y-
MAFC 165 138 166 Schema 29.1.4.2. Notre strategic de synthese de la (+)-aspidofractinine (79)
A ce jour, aucune synthese enantioselective de la (+)-aspidofractinine (79) n'a ete rapportee et nous presenterons au chapitre 5 la premiere synthese stereocontrolee. Nous avons envisage que la (+)-aspidofractinine (79) pourrait provenir du diene 167 suite a une reaction de Diels-Alder et quelques reductions de groupements fonctionnels. Le pentacycle 167 serait produit a partir du tricycle 168 suite a deux cyclisations en tandem ou successives. Le tricycle 168 pourrait provenir de 1'amine 169 suite a une fonctionnalisation de l'amine primaire et une MAFC. L'amine 169 proviendrait de l'alcool 170 a l'aide d'un rearrangement sigmatropique [3,3] d'un cyanate. Finalement, cet alcool 170 serait produit par l'addition diastereoselective d'un compose organometallique derive de l'indole (171) au /j-menthane-3-carboxaldehyde (131).
(+)-Aspidofractinine (79) 167 168
H 171
CHAPITRE 1 : PREPARATION DES ALCOOLS ALLYLIQUES
1.1. Introduction
Les alcools allyliques 140 et 141 sont derives de 1'addition d'un compose organometallique sur l'auxiliaire chiral 131 (schema 31). La methode employee a ete developpee par Christian Beaulieu, Marie-Claude Granger et Marie-Claude Tremblay. Cette methode consiste en l'addition d'un vinyle metal forme a partir de 172 sur le p-menthane-3-carboxaldehyde (131), ce qui forme un melange de diastereoisomeres separables par chromatographie eclair sur gel de silice.44
H (Br) I. ^f^ OH H i) RLi, Et20 -78°Cat.a. < > ^ ^ ^ R 131,-78°C
A ^ A
172 140a-OH 1 3 1 l f* 141 p-OH 1 J 1 Schema 31.1.2. Preparation des halogenures vinyliques 172
Cette methode utilise comme materiel de depart un halogenure vinylique 172, qui doit etre prepare au prealable (schemas 32-34). Les methodes utilisees pour la synthese des halogenures vinyliques ont ete decrites par Brown45 et Schwartz (schema 32).46 A partir de l'alcyne 173c, une hydroboration de Brown a l'aide du complexe dibromoborane-dimethylsulfure a permis de former le borane vinylique qui a ete par la suite soumis a un traitement basique pour former l'acide boronique correspondant. Ce dernier a ete mis en presence d'iode, ce qui a donne l'iodure vinylique 172c desire. A partir des alcynes 173b,d,e une hydrozirconation a l'aide du reactif de Schwartz (Cp2Zr(H)Cl), fraichement prepare au prealable, a permis de former, apres traitement a l'iode, les iodures vinyliques correspondant 172b,d,e. Le bromure vinylique 172f a ete prepare par une hydrozirconation de Schwartz du produit connu
3-(o-iodophenyl)-1-propyne (173f) et par un couplage de Stille de l'iodure d'aryle 174 resultant avec du tributylvinyletain (schema 33).47
R- -H 173b R = Bn 173c R = f-Bu 173dR = SiMe3 173eR = CH2OTBDPS i) Cp2ZrCI2 LiBHEt3,THF II) I2 » ou i) Br2BH»SMe2 ii)NaOH, l2 > ^ l R 172b R = Bn, 87% 172c R = f-Bu, 92% 172dR = SiMe3, 80% 172e R = CH2OTBDPS, 100% Schema 32. 173f i) Cp2ZrCl2 LiBHEt3 »-ii) NBS, THF 73% Pd2(dba)3 "Br (7 m 0|%) 174 vinyltributyletain toluene, 84% ^
CCT
B
172f Schema 33.Le 3-ethynylindole protege 173g a ete prepare a partir du 3-formylindole (175). Nous avons tout d'abord TV-protege celui-ci a l'aide du chlorure de tosyle, puis une reaction de Corey-Fuchs nous a permis de produire l'alcyne 173g.48 L'halogenure vinylique 172g a ete retrouve a 14% de rendement lors d'un de
nos essais. Les produits ont ete facilement separes par chromatographie eclair. La quantite de produit 173g a ete suffisante pour tenter la reaction suivante dont nous discuterons a la section 1.3.
TsCI, TABC • NaOH 10M, PhH 100% OHC 175 176 Biv ^Br CBr4, PPh3, Et3N *-DCM,-78°C, 100% 177 />BuLi (2 eq), THF ^~ -78°C, puis 3h a t.a. Schema 34.
1.3 Addition des composes organolithiens 159 aup-menthane-3-carboxaldehyde (131)
Les halogenures vinyliques 172 ont ete traites avec un alkyllithium, de fa§on a faire un echange metal-halogene, pour former le compose organolithien vinylique 159 correspondant, auquel a et6 ensuite ajoute l'auxiliaire chiral 131. Cette reaction a genere un melange diastereoisom6rique d'alcools allyliques ou l'alcool 140 est le majoritaire. La formation majoritaire de cet alcool s'explique par une addition preferentielle sur une face du carbonyle de l'auxiliaire 131, suivant le modele de Felkin-Anh (figure 8). De plus, les deux alcools obtenus ont ete separes par chromatographie sur gel de silice, ce qui a permis d'obtenir des produits purs, exempts de contamination par l'autre diastereoisomere (>99% e.d., tel que mesure par CPG ou CLHP). Les ratios d'alcools allyliques obtenus dependent de la nature du lithien vinylique additionne sur l'auxiliaire chiral, et variaient entre 3 : 1 et 9 : 1 (tableau 1). Lorsque 1'addition du lithien vinylique sur le p-menthane-3-carboxaldehyde a ete effectuee en presence de trimethylaluminium, la selectivity d'addition a ete grandement amelioree, toujours en faveur du produit provenant de 1'addition Felkin-Anh 140.49
H " ^ H . Nu Nu
Tableau 1. Addition de vinyllithiens 159 a l'auxiliaire 131. R f-BuLi ^v. R X ^ ^ K AIMe3 L i ^ ^ H 131 ^, THF 159b-g 172b-g i4 0 1 4 1
Entree 172 X R Rendement r.d. sans AlMe3 r.d. avec AlMe3 _ _ _ _ (%)a (140: 141)b (140: 141)c 6 : 1 >99 : 1 8 : 1 >99 : 1 6 : 1 >99 : 1 3 : 1 78 : 1 9 : lc 46 : 1
a) Rendement isole de 140 et 141. b) Mesure selon les quantites isoles. c) Mesure par CPV ou CLHP a partir du melange brut.
Les etudes effectuees par Marie-Claude Granger ont montre que le trimethylaluminium joue le role d'un acide de Lewis en se coordonnant au carbonyle. Selon le modele propose par Heathcock, lorsqu'il n'y a pas d'acide de Lewis, le nucleophile attaque le carbonyle en tendant a s'eloigner de l'encombrement sterique cause par la presence du centre chiral (figure 8). Lorsqu'un acide de Lewis entre en jeu, l'approche du nucleophile devient plus perpendiculaire, puisque l'acide de Lewis repousse le nucldophile. Ce dernier subit done d'avantage 1'influence du centre chiral, ce qui expliquerait la hausse
48,50
des selectivites.
Pour la preparation de l'alcool allylique 140g ou R est un indole protege, une sequence de deux etapes a ete necessaire (schema 35), puisque l'addition de l'halogenure vinylique n'a pas mene aux alcools 140g et 141g mais plutot a cinq produits qui n'ont pu etre identifies. Cette sequence debute tout d'abord par l'addition d'un acetylure sur l'auxiliaire chiral, ce qui donne un melange d'alcools propargyliques 178
R +
Y
0H
1 2 3 4 5 6 172b 172c 172d 172e 172f 172g 1 I I I Br Br Bn t-Bu Me3Si CH2OTBDPS CH2(C6H4)(o-CH=CH2)"bo
Ts 64 75 46 60 67 0et 179 qui ont ete separes par chromatographic eclair. L'alcool propargylique majoritaire 178 a ensuite ete reduit en l'alcool allylique 140g avec un controle parfait de la geometrie de la double liaison.5
140g
CHAPITRE 2 : PREPARATION DES AZOTURES ALLYLIQUES
e , N "N
NT ©
181 182 Schema 36.
Le rearrangement sigmatropique [3,3] d'un azoture allylique a ete observe pour la premiere fois par Gagneux et ses collaborateurs.52 lis ont prepare un melange 3 : 7 de 2-azido-2-methylebut-3-ene (181) et de l-azido-3-methylebut-2-ene (182) qui s'interconvertissent rapidement a la temperature ambiante. Mais lorsque ces regioisomeres ont ete prepare separement a -80 °C, ils pouvaient etre conserves plusieurs jours sans interconversion (schema 36). D'autres ont rapporte l'observation de melanges thermodynamiques d'azotures allyliques acycliques obtenus a temperature ambiante et plus basse.
Toutefois, il semble que les azotures allyliques cycliques necessitent une temperature plus elevee pour se rearranger.54 Par exemple, le groupe de Varela a observe le rearrangement de l'azoture 185 pour former l'azoture 186 (schema 37).55 Pour que la reaction se complete, une temperature superieure a 35 °C a ete necessaire, ce qui a fourni l'energie thermique necessaire pour atteindre l'equilibre entre les composes 185 et 186. Varela et ses collaborateurs ont pu controler la regioselectivite en faveur du regioisomere desire en changeant les groupements (partant) tosyles par des groupements triflates, ce qui leur a permis d'abaisser la temperature reactionnelle a 0 °C et d'eviter la formation du produit de rearrangement 186. OTs '"Oi-Pr NaN3 DMF, 35 °C 186 (30 %) Schema 37.
Le controle de la temperature reactionnelle n'est pas la seule maniere de controler la regioselectivite du rearrangement sigmatropique d'azotures. En fait, il est possible de biaiser electroniquement ou steriquement les systemes reactionnels afin de favoriser un regioisomere thermodynamiquement. VanderWerf et Heasley ont remarque qu'en general les azotures allyliques secondaires et tertiaires rearrangent plus rapidement que les primaires et que le regioisomere avec l'alcene le plus substitue est normalement favorise thermodynamiquement (schema 38). 56
K> © eN 187 7.2 x 105sec"1 3.8 x 105sec-1 Acetone, 25 °C 3 5 : 6 5 N''1© *N 188 181 Schema 38. 2 4 x 1 05s e c1 *--* 7.1 x 105sec~1 Acetone, 25 °C 2 3 : 7 7
e
N' • % -,N 182Le groupe d'Orena a utilise un biais sterique pour controler la stereoselectivite afin de produire exclusivement le regiomere desire (schema 39).57 En soumettant le compose 189 (anomere a) aux conditions de deplacement nucleophile du mesylate par l'ion azoture, ils ont obtenu un melange des composes 191 et 192. Toutefois, avec le compose 190 (anomere P), ils n'ont obtenu que le compose 193. Dans ce dernier cas, l'isomere 194 est plus destabilise par une repulsion sterique entre l'azoture et le groupement j-propyle que l'isomere 193.
M s O , „ ^0 189 NaN3 N AmberlitelRA900 3 0/-Pr PhH, 80 "C 85% 191 '''Oi-Pr M s O ,/ /^ \0
kA,
190 NaN3 AmberlitelRA900 ° ' -p r PhH, 80 °C 8 1 % 193 Schema 39.Un bon degre de regioselectivite peut etre obtenu clans les cas ou la double liaison est conjuguee avec une insaturation. Panek et ses collaborateurs ont additionne le compose 195 a l'acetal 196 pour former le compose de 197 (schema 40).58 Une isomerisation complete vers le compose 198 a ete observee afin de permettre a la double liaison de se conjuguer avec Tester. Cette transformation, impliquant le rearrangement sigmatropique [3,3], a ete tres st6reos61ective (de 12:1 a 30:1).
C02Me SiPhMe2 195 OR1 R2^ O R1 196 *-TMSOTf C02Me 197 [3,3] OR1 N3 198 "C02Me OH NH2 199 Schema 40.
Sharpless et ses collaborateurs ont presente une etude ou un certain degre de regioselectivite a ete obtenu en utilisant la difference de reactivite entre deux azotures regioisomeriques (c.f. 181 et 182, schema 41).59 lis ont remarque que dans certains cas ou les deux isomeres d'azotures allyliques sont a l'equilibre au depart, un seul isomere du triazole est observe selon le principe de Curtin-Hammett. La reaction de cycloaddition [3+2] avec le phenylacetylene 200 etant une reaction sensible a l'encombrement sterique, seul l'azoture le moins encombre 182 reagit dans ces conditions.
181 (30%) N 9 N ^ 182 (70%) E^E— Ph 200 85%
IX
Ph 201 Schema 41.II est a noter que personne n'a discute du fait que les atomes d'azote de l'azoture d'hybridation sp sont arranges de facon lineaire. Ceci pourrait poser un probleme geometrique en rendant le recouvrement orbitalaire difficile. Neanmoins, Padwa et ses collaborateurs ont propose que les azotures allyliques qu'ils avaient prepares se rearrangeaient selon un mecanisme de rearrangement sigmatropique [3,3] concerte.60
2.2. Synthese des azotures allyliques
Les alcools allyliques 140 ont ete soumis aux conditions de la reaction de Mitsunobu en presence de l'acide hydrazoi'que et ont ete convertis en azotures allyliques 143 (tableau 2). A l'exception des alcools 140d,g,l, tous les alcools ont ete convertis en un seul regioisomere correspondant 142 ou 143 avec des ratios diastdreoisomeriques bons a excellents. Les alcools allyliques mineurs 141 ont aussi ete soumis aux conditions et les resultats sont illustres au tableau 3. Nous avons ajoute au sein de ces tableaux d'autres resultats obtenus par Cedrickx Godbout39 et Sophie Lauzon61 afin de soutenir notre discussion mecanistique.
Tableau 2. Tandem Mitsunobu/ rearrangement sigmatropique [3,3] des alcools a 140. OH *R PPh3, DEAD • HN3, PhH, 0 °C N, SR 140a-OH 142a-N3 143 (3-N3 144a-N3 145 p-N3 Entree 140 R Rendement (%)a r.db (143 : 142) ou 143+142 : 145+144 (145 :144) ld 2 3 4 5 6 7 8e 9e 10e Hd , e 140a 140b 140c 140d 140e 140f 140g 140h 140i 140j 140k Me Bn r-Bu Me3Si CH2OTBDPS CH2(C6 n-Pr H4)(o-CH=CH2) Ts CH2OTBS (CH2)4OTBDPS Ph 80 80 78 81 91 81 98 77 76 96 74 9 5 : 5 9 7 : 3 9 4 : 6 > 9 8 : 2 9 7 : 3 9 7 : 3 5 : lc 92:8 > 9 8 : 2 > 9 5 : 5 3 : 1 > 9 8 : 2 > 9 8 : 2 > 9 8 : 2 1 : 1 > 9 8 : 2 > 9 8 : 2 2 : > 9 8 > 9 8 : 2 > 9 8 : 2 > 9 8 : 2 6 : 9 4 a) Rendement isole de melange, b) Mesure par CLHP a partir du melange 143 :142. c) Mesure par RMN H. d) Resultat obtenu par Cedrickx Godbout, voir reference 39. e) Resultat obtenu par Sophie Lauzon, voir reference 61.
Tableau 3. Effets de la stereochimie de l'alcool et de la geometrie de la double liaison sur le tandem Mitsunobu/ rearrangement sigmatropique [3,3] des alcools 140 et 141.
140 a-OH 141 p-OH PPh3, DEAD • HN3, PhH, 0 °C 142a-N3 143 p-N3 144 a-N3 145 |3-N3 Entree 140 ou 141 R Alcene Rendement r.db (143 : 142) 143+142 : (ZouE) (%)a ou (145:144) 145+144 ld 2d 3d 4d 5 6 7 8 9 10 11° 12e 13e 1 4d.e 140a 141a Z-140a Z-141a 141b 141c 141d 141e 141f 141g 141h 141i 141j 141k Me Me Me Me Bn t-Bu Me3Si CH2OTBDPS CH2(C6H4)(o-CH=CH2) n-Pr
