31
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale
Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale
Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZIANE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-ENT2ROLOGIE
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines
Dédicaces
Je dédie cette thèse
A ma très chère mère,
C’est avec beaucoup de reconnaissance et d’affection
Mon travail est la preuve de ton soutien permanent depuis ma tendre enfance.
Qu’Allah te bénisse et t’accorde encore longue vie.
Que ce travail t’apporte un peu de réconfort et te comble de joie. .
A mon père
Tu as toujours été mon exemple Je ne saurais espérer plus.
Qu’Allah t'accueille dans Son Paradis éternel et te bénisse.
A mes sœurs et mes frères
Aucune dédicace ne saurait exprimer mon estime et mon amour pour vous.
Je vous souhaite une longue vie pleine de bonheur et de succès.
A
tous mes grands-parents, mes tantes, oncles , cousin(e)s
Et à tous mes proches Merci pour votre soutien et affection.
A toute la communauté Djiboutienne au Maroc .
A l'Ambassade de Djibouti au Maroc.
A tous mes collègues pharmaciens de promotion,
Et Tous mes amis.
Merci
Remerciements
J’adresse mes plus vifs remerciements :
A notre Maître et président du Jury,
le professeur Lmimouni Baddredine.
Vous nous accordez un immense honneur et un grand
privilège en acceptant la présidence de notre jury de thèse.
C’est pour nous un grand honneur de vous compter parmi le
jury de cette thèse.
A notre Maître et Rapporteur,
le professeur Lahlou Amine Idriss.
Pour m’avoir proposé ce travail et pour m’avoir accueilli
au sein du Laboratoire de Recherche et Biosécurité
P3 de l’Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed
V de Rabat pendant la durée de mon stage de biologie.
Je suis très heureux de pouvoir vous exprimer ma
reconnaissance et ma profonde gratitude pour tous les efforts
que vous avez déployés afin que ce travail puisse aboutir.
Vos précieux et enrichissants conseils ont grandement
contribué à l’élaboration de ce travail.
Merci pour m’avoir fait confiance et permis de réaliser ce
projet malgré vos énormes responsabilités.
A notre Maître et membre du jury,
le professeur Tellal Saida.
Vous avez accepté avec gentillesse de juger notre travail et
c’est pour nous un grand honneur de vous avoir dans
notre jury. Permettez nous de vous témoigner ici toute notre
admiration à votre personne.
A notre Maître et membre du jury,
le professeur Chadli Mariama.
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous
faites en siégeant parmi notre jury. Nous sommes très
reconnaissant de la spontanéité et l’amabilité avec lesquelles
vous nous avez fourni les articles pour la rédaction de cette
thèse. Nous vous prions de croire cher Maître, à l’assurance
de notre grande estime et notre sincère reconnaissance.
A notre Maître et membre du jury,
le professeur Seffar Myriam.
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous
faites en siégeant parmi notre jury. Nous sommes très
reconnaissant de la spontanéité et l’amabilité avec lesquelles
vous nous avez fourni les articles pour la rédaction de cette
thèse. Nous vous prions de croire cher Maître, à l’assurance
de notre grande estime et notre sincère reconnaissance.
T. Bajjou, H. El Rhaffouli, A.
L.araqui, F. Hilali.
Je vous remercie vivement de l’honneur que vous m'avez
faites durant la préparation de cette thèse.
Vos conseils m'ont bien aidez et me servirons tout au long
de ma formation.Merci.
A tous le personnel et stagiaires du service de Laboratoire
de Recherche et Biosécurité P3
l’HMIMV-Rabat
Merci pour votre accueil chaleureux, votre aide pour la réalisation
de ce travail.
A l’Agence Marocaine de Coopération
Internationale.
Votre aide a été inestimable, veillez trouvez ici l’expression de
notre respect et de notre sincère reconnaissance.
A l’Ambassade de Djibouti à Rabat
Enfin je tiens à remercier tous ceux qui de près ou de loin ont
contribué à l’aboutissement de ce travail.
AAC
: Aminoside acétyl-transférase
AC
: Acide clavulanique
ADN
: Acide désoxyribonucléique
AMM
: Autorisation de mise sur le marché
ANT
: Adénylyl-transférase
APH
: Aminoside phospho-transférase
ARN
: Acide ribonucléique
ATB
: Antibiotique
BEL
: Belgium extended-spectrum β-lactamase
BES
: Brazilian extended-spectrum β-lactamase
BLAST
: Basic local alignment search tool
BLS
: Bêta-lactamases à large spectre
BLSE
: Bêta-lactamases à spectre étendu
BMR
: Bactéries multirésistantes
C3G
: Céphalosporine de 3
èmegénération
CA-SFM : Comité de l'antibiogramme de la Société Française de
Microbiologie
Cl
-: Ion chlore
CLSI
: Clinical Laboratory Standards Institute
CMI
: Concentration minimale inhibitrice
CTX-M
: Céfotaximase -Munich
D-Ala
: D-Alanine
DHPS
: Dihydroptérate synthétase
E-BLSE
: Entérobactérie productrice de bêta-lactamases à spectre étendu
EDTA
: Acide éthylène diamine tétra acétique
GES
: Guyana Extended-Spectrum Beta-lactamase
ID
: Identification
IMI
: Imipénèmases
McF
: MacFarland
MLS
: Macrolides-lincosamides-streptogramines
ONERBA
:
Observatoire National de l’Epidémiologie de la Résistance
Bactérienne aux Antibiotiques
OXA
: Oxacillinases
PCR
: Polymerase chain reaction
PDP
: Prélèvement distal protégé
PER
: Pseudomonas extended resistance
pH
: Potentiel d'hydrogène
PLP
: Protéines liant les pénicillines
POD
: Peroxydase
RAPD
: Random Amplified Polymorphic DNA
RESAPATH : Réseau d’épidémio-surveillance de l’antibiorésistance des
bactéries pathogènes animales
SARM
: Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
SFO
: Serratia fonticola
SHV
: Sulfhydryl variable
SME
: Serratia marcescens enzyme
Spp
: Species plural
TAB
: Tableau
TEM
: Temoneira - nom du patient
TLA
: Tlahuicas - tribu indienne
Figure 1: Schéma réactionnel de l'ouverture du cycle bêta-lactame. ... 5 Figure 2: Mécanisme biochimique de la résistance enzymatique . ... 7 Figure 3: Résistance par inactivation enzymatique ... 7 Figure 4: Phylogramme des 4 classes des bêta-lactamases ... 15 Figure 5: Phylogramme des bêta-lactamases appartenant à la classe A ; bêta-lactamases de
bactéries à Gram-positive (en bleu) ; BLSE transférables (en rouge) ; BLSE
chromosomiques (en vert) ... 17 Figure 6: Prévalence des d’entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargi
dans le monde en 2013 ... 23 Figure 7 : Distribution mondiale des CTX-M ... 28 Figure 8: Evolution de la proportion de souches de E. coli résistantes ou de sensibilité
intermédiaire aux céphalosporines de 3ème génération A: Données 2002. B:
Données 2010. . ... 30 Figure 9 : Densités régionales d'incidence des entérobactéries BLSE . ... 31 Figure 10: Répartition géographique et circulation de différents sous-types de
bêta-lactamases à spectre élargi ... 39 Figure 11: Photo du bouchon de champagne lors du test de synergie ... 45 Figure 12: Principe du test de double diffusion ... 46 Figure 13: Photo montrant le résultat d'un test de synergie . ... 46 Figure 14: Test de Synergie positif ... 47 Figure 15: Détection par le E-test . ... 48 Figure 16: Détection rapide par le test AmpC & BLSE Detection kit ... 49 Figure 17: Identification des entérobactéries BLSE par chromID ESBL . ... 51 Figure 18: Le système du Phoenix. ... 55 Figure 19: Algorithme décisionnel mis en œuvre sur le Phoenix pour la détection ... 55 Figure 20: Photo de l'appareil de Vitek 2. ... 56 Figure 21: Photo de l'automate ATB ou mini API ® ... 57 Figure 22: Interprétation des C3G et de l'aztréonam selon CA-SFM2010 et CA-SFM2012 ... 58
Figure 23: Efficacité comparée des céphamycines et des carbapénèmes... 59 Figure 24: Taux de mortalité comparée entre l'utilisation des pénicillines + inhibiteur et
Figure 27: Dendrogramme représentatif de l’électrophorèse en champs pulsé . ... 65 Figure 28: Dendrogramme basé sur DiversiLab Rep-PCR montrant la parenté génétique des
isolats E. Coli producteurs de CTX-M-15... 66 Figure 29: Profils RAPD de 167 isolats de E. coli dans 19 hôpitaux. ... 67 Figure 30: Gel d'agarose au bromure d'éthidium montrant les profils RAPD des isolats K.
pneumoniae groupe A, groupe B et des isolats sporadiques ;M : marqueur
moléculaire de taille ... 68 Figure 31: A) Tube CP Array (AT) et B) Lecteur de contrôle du tube CP Array . ... 70 Figure 32: A. Principe du ESBL NDP test. B. Résultat du ESBL NDP test ... 72 Figure 33: Procédure de détection des métabolites de bêta-lactamase par spectrométrie de
masse MALDI-TOF... 73 Figure 34: Prise en charge des cystites simples dues à E. coli BLSE . ... 84 Figure 35: Prise en charge des cystites compliquées dues à E. coli BLSE ... 84 Figure 36: Evolution de l'antibiorésistance chez E. coli des pyélonéphrites aigues ... 85
Tableau 1: Le comportement habituel des bêta-lactamines en fonction des bêta-lactamases]. ... 6 Tableau 2: Quelques caractéristiques des autres BLSE découvertes ... 12 Tableau 3: Facteurs de risque d’infection ou de colonisation ... 35 Tableau 4: Les sites d'infections des entérobactéries productrices de BLSE en France . ... 38 Tableau 5: Caractéristiques des infections des BLSE ... 40 Tableau 6: Les principales bêta-lactamases et leurs inhibiteurs . ... 44 Tableau 7: Evaluation comparée (%) de la détection des bêta-lactamases à spectre élargi chez
les entérobactéries ... 52 Tableau 8: Rôle et utilisation des galeries du Phœnix . ... 53
CHAPITRE 1: DEFINITIONS DES ENTEROBACTERIES PRODUCTRICES DE BETA- LACTAMASES A SPECTRE ETENDU ... 4 CHAPITRE 2: HISTORIQUE DES BETA-LACTAMASES A SPECTRE ETENDU . 9 CHAPITRE 3: ASPECTS FONDAMENTAUX DES BETA-LACTAMASES A
SPECTRE ETENDU (BLSE) ... 13
I.Classification des bêta-lactamases à spectre étendu ... 14 I.1.Classification d'Ambler ... 14 I.2.Classification de Bush-Jacobi-Medeiros ... 15 II.Différents types de BLSE ... 16 II.1.Anciennes BLSE ... 18 II.1.1.BLSE de type TEM ... 18 II.1.2.BLSE de type SHV... 18 II.2.Nouvelles BLSE... 18 II.2.1.BLSE de type CTX-M ... 18 II.2.2.BLSE de type PER ... 19 II.2.3.BLSE de type VEB... 19 II.2.4.BLSE de type GES ... 19 II.2.5.Autres BLSE de classe A ... 20 II.2.6.BLSE de type OXA ... 20
CHAPITRE 4 : EPIDEMIOLOGIE DES ENTEROBACTERIES PRODUCTRICES DE BLSE ... 21
I.Réservoir des bêta-lactamases à spectre étendu ... 24 I.1.Réservoir humain ... 24 I.2.Réservoir animal ... 24 I.3.Réservoir environnemental ... 25
IV.Prévalences des entérobactéries productrices de BLSE ... 28 IV.1.Dans le monde ... 28 IV.2.En Europe ... 29 IV.3.En Afrique ... 31 V.Facteurs de risque d'acquisition d'une entérobactérie BLSE ... 33 V.1.Acquisition de BLSE en communautaire ... 33 V.2.Acquisition de BLSE à l'hôpital ... 33 V.3.Durée de portage ... 34 V.4.Importation de BLSE depuis l'étranger ... 34
CHAPITRE 5 : ASPECTS CLINIQUES DES INFECTIONS LIEES AUX
ENTEROBACTERIES BLSE... 36
I.Notion de colonisation / portage... 37 II.Sites d'infections des entérobactéries BLSE ... 38 III.Expressions cliniques ... 39
CHAPITRE 6: ROLE DU LABORATOIRE DANS LA DETECTION D'UNE
SOUCHE PRODUCTRICE DE BLSE ... 41
I.Dépistage des porteurs d'entérobactéries productrices de BLSE ... 42 II.Diagnostic d'une infection par une entérobactérie productrice de bêta-lactamases à spectre étendu ... 43
II.1.Détection phénotypique des bêta-lactamases à spectre étendu ... 43 II.1.1.Méthodes manuelles ... 44 II.1.1.1. Test de double diffusion ou test de synergie ... 44 II.1.1.2. E-test ... 48 II.1.1.3. Disques combinés ... 48 II.1.1.4. Détection par AmpC & BLSE Detection ... 49 II.1.1.5. Milieux chromogènes de détection de BLSE ... 50
II.2. Confirmation moléculaire des bêta-lactamases à spectre étendu ... 62 II.2.1.Diagnostic des BLSE par PCR ... 62 II.2.1.1. Diagnostic des BLSE par PCR conventionnelle ... 62 II.2.1.2. Diagnostic des BLSE par PCR en temps réel ... 63 II.2.2. Séquençage moléculaire des BLSE ... 64 II.2.3. Typage moléculaire des BLSE ... 64 II.2.3.1. Electrophorèse en champs pulsé ... 64 II.2.3.2. La Rep-PCR ... 66 II.2.3.3. La RAPD ... 66 II.3. Méthodes de détection rapide des bêta-lactamases à spectre étendu ... 68 II.3.1. Détection moléculaire rapide des BLSE ... 69 II.3.2. Détection biochimique rapide des BLSE: BLSE NDP test ... 71 II.3.3. Détection par spectrométrie de masse des BLSE : MALDI-TOF MS ... 72
CHAPITRE 7:PREVENTION DES INFECTIONS LIEES AUX
ENTEROBACTERIES PRODUCTRICES DE BLSE ... 74 CHAPITRE 8:TRAITEMENT DES INFECTIONS LIEES AUX
ENTEROBACTERIES PRODUCTRICES DE BLSE ... 80 CONCLUSION... 86 RESUME
ANNEXES
L'émergence des bactéries multirésistantes (BMR) est un enjeu majeur de la santé publique au niveau mondiale. Parmi ces bactéries, les plus fréquemment rencontrées actuellement sont les entérobactéries.
Les entérobactéries constituent la cause la plus fréquente d'infections communautaires et nosocomiales. Généralement traitées par les bêta-lactamines, au cours de ces dernières décennies on constate une émergence d'une résistance importante des entérobactéries vis-à-vis de ces antibiotiques.
Les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) constituent une grande famille très hétérogène d'enzymes bactériennes qui inactivent la plupart des bêta-lactamines à l'exception des céphamycines et des carbapénèmes [1].
Elles sont inhibées par l'acide clavulanique in vitro et sont le plus souvent d'origine plasmidiques ce qui explique leur rapidité de diffusion et d'évolution.
De nombreuses BLSE naturelles ont été décrites, classées en 11 familles dont 4 d'entre elles sont majeures et représentées par les enzymes de type TEM, SHV, CTX-M et OXA.
Au début, dès 1985, la majorité des BLSE détectées étaient des dérivés de TEM et de SHV après évolution de ces enzymes dites «anciennes» par mutations ponctuelles, ce sont des pénicillinases «mutées».
Ces dernières années, les «nouvelles» BLSE, notamment les CTX-M, ont émergé de façon explosive chez les entérobactéries et la situation épidémiologique a complètement changé au niveau mondial.
Les bêta-lactamases à spectre étendu sont retrouvées essentiellement dans la famille des entérobactéries, principalement Escherichia coli et Klebsiella, ainsi que Enterobacter, plus rarement Serratia, Citrobacter, Proteus, Salmonella, Shigella ou des bactéries Gram négatif non fermentatives comme Pseudomonas, Acinetobacter et d’autres.
Au laboratoire, les moyens de détection des souches productrices de BLSE sont phénotypiques et génotypiques.
En effet, il existe deux approches possibles pour la détection de BLSE : la détection phénotypique qui évalue la capacité de l’enzyme à hydrolyser certaines céphalosporines et la capacité de l’acide clavulanique à contrecarrer cette hydrolyse et la méthode génotypique qui est basée sur l’amplification génomique par PCR des gènes responsables de la production des BLSE, c'est la confirmation moléculaire.
Actuellement, les carbapénèmes restent le traitement de première intention des infections par les bactéries productrices de BLSE avec d'autres possibilités thérapeutiques en fonction du site et/ou de la gravité de l'infection. L’utilisation rationnelle des antibiotiques pourrait contribuer à ralentir la dissémination des bactéries productrices de BLSE.
Objectifs
Objectif général : Mise au point sur les actualités récentes des entérobactéries productrices de BLSE.
Objectifs spécifiques : Pour atteindre cet objectif général, nous nous sommes proposés de suivre les objectifs spécifiques suivants :
- Définir, décrire l'historique et les aspects fondamentaux des entérobactéries productrices de BLSE.
- Discuter des aspects épidémiologiques : mondiale, européenne, française, africaine et marocaine.
- Décrire les infections liées aux entérobactéries BLSE et les moyens de diagnostic au laboratoire des BLSE.
- Citer les mesures de prévention contre les infections liées aux entérobactéries productrices de BLSE et aux recommandations.
- Elaborer les stratégies thérapeutiques actuelles des infections dues aux entérobactéries productrices de BLSE.
Chapitre 1: Définitions
des entérobactéries
productrices de bêta-
lactamases à spectre
étendu
Chez les entérobactéries, le mécanisme de résistance prédominant est l'inactivation enzymatique notamment la production de bêta-lactamases.
Les bêta-lactamases à spectre étendu sont une grande famille très hétérogène d’enzymes bactériennes découverte dans les années 80, ce sont des enzymes, constitutionnelles ou acquises, sécrétées par les entérobactéries qui leur confèrent une résistance à la plupart des bêta-lactamines.
Les bêta-lactamines constituent une famille d’antibiotiques très largement prescrite et qui agissent en inhibant la biosynthèse du peptidoglycane, principal constituant de la paroi bactérienne.
Une BLSE est une bêta-lactamase le plus souvent d'origine plasmidique donc transmissible à d'autres bactéries, hydrolysant les pénicillines, céphalosporines et aztréonam, mais pas les céphamycines (céfoxitine) ni les carbapénèmes. Leur activité est inhibée in vitro habituellement par les inhibiteurs de bêta-lactamases [1].
La présence de ce type de mécanisme de résistance au sein de souches pathogènes fait peser un risque majeur d'inadéquation thérapeutique et donc d'échec thérapeutique et est également un facteur de diffusion.
Les bêta-lactamases sont diverses enzymes hydrolysant le pont amide du cycle béta-lactame pour donner un acyl-enzyme qui sera ensuite dégradé en acide inactif (Fig.1).
+
Tableau 1: Le comportement habituel des bêta-lactamines en fonction des bêta-lactamases [ 3].
Certaines bactéries vont produire des enzymes capables de modifier ou de détruire un antibiotique, conduisant à son inactivité (Fig. 2, 3).
Figure 2: Mécanisme biochimique de la résistance enzymatique [4].
Les bêta-lactamases se répartissent comme suivant [6] :
1- Les pénicillinases plasmidiques
La bêta-lactamase de Staphylococcus aureus
C’est une enzyme inductible, extracellulaire (excrétée par la bactérie) qui inactive toutes les pénicillines sauf les pénicillines M (encore appelées, pénicillines anti-staphylococciques) et le pivmécillinam. Elle est neutralisée par les inhibiteurs de β-lactamases, comme l’acide clavulanique.
Les bêta-lactamases des bacilles à Gram négatif
Elles sont nombreuses, constitutives et périplasmiques. A l'opposé des enzymes inductibles, les enzymes constitutives sont produites en permanence au sein de la bactérie.
Les pénicillinases chromosomiques
Enzymes constitutives spécifiques du genre Klebsiella, elles leur confèrent une résistance naturelle aux aminopénicillines et aux carboxypénicillines.
2- Les céphalosporinases
Ce sont des enzymes périplasmiques, dont l’information génétique est portée par le chromosome. Elles sont produites à bas niveau chez certaines entérobactéries les rendant résistantes aux aminopénicillines, aux C1G et aux inhibiteurs de β-lactamases.
3- Les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
Ce sont des enzymes plasmidiques qui hydrolysent toutes les β-lactamines sauf les céphamycines et les carbapénèmes. Elles sont principalement retrouvées chez Escherichia
coli en milieu communautaire et K. pneumoniae en milieu hospitalier. Elles peuvent être
sensibles aux inhibiteurs de β-lactamases.
4- Les bêta-lactamases à large spectre (BLS)
Ce sont des enzymes qui ont fait l'acquisition de β-lactamases plasmidiques/transposables. Ces enzymes sont de type: CARB , PSE , OXA , TEM, SHV.
Chapitre 2:
Historique des
bêta-lactamases
à spectre étendu
La première bêta-lactamase appelée « pénicillinase » a été décrite dans les années 1940 peu après la commercialisation de la pénicilline G [7].
Au cours des années 1960, ont été décrites de nouvelles pénicillinases nommées TEM et SHV. Ces dernières hydrolysaient les pénicillines. La première souche de E. coli productrice de pénicillinase a été mise en évidence en 1963 à Londres [8].
Par la suite, on observe l'émergence de bêta-lactamases de céphalosporines de 3ème génération (C3G), ce sont les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE):
- En 1983, première description chez Klebsiella ozaenae en Allemagne principalement chez les patients hospitalisés (type SHV) [9].
- En 1984, première BLSE décrite en France impliquait Klebsiella pneumoniae [10].
- Dans les années suivantes, apparition chez toutes les autres espèces d'entérobactéries ceci étant en rapport avec l'utilisation importante des C3G et la nature plasmidique des BLSE leur confèrent une transmission d'espèce en espèce [11].
Ces «anciennes BLSE» sont des pénicillinases «mutées» dérivant de pénicillinases de type TEM ou SHV.
Au cours des années 1990, de «nouvelles BLSE», isolées en milieu communautaire ont été décrites, les enzymes concernées sont de type céfotaximase -Muenchen (CTX-M) conférait à l’origine, chez les entérobactéries, un plus haut niveau de résistance au céfotaxime (ou ceftriaxone) céfépime et aztréonam qu’à la ceftazidime [12].
En effet après les hôpitaux les BLSE gagnent le milieu communautaire :
- En 1992, les premières souches de deux hôpitaux de Buenos Aires en Argentine de S. Thyphirium communautaires, productrices de CTX-M chez des patients admis pour des tableaux de septicémies, d'entérites ou de méningites [13].
- En 1996, la premiére description de BLSE communautaires en Europe, en Pologne (E.coli et C. Freundii producteurs de CTX-M [14].
- Etude sur les BLSE communautaires en France sur une collecte de 2599 entérobactéries décrite par 8 laboratoires privés de janvier à mai 1999 a montré que 1584 souches isolées en milieu communautaires par lesquelles 5 souches (0.3 %) produisaient une BLSE toutes retrouvées dans des prélèvements urinaires [15]. - En 2006, dans le même réseau, sur 6450 souches provenant d'urines en milieu
communautaire 72 (1.12 %) étaient productrices de BLSE [16].
Les toutes dernières BLSE, caractérisées par un haut niveau de résistance à la ceftazidime et parfois à l’aztréonam plutôt qu’au céfotaxime, ont une distribution moins large que le groupe précédent. Dans ce groupe sont individualisées BEL-1 (Belgium Extended Spectrum), BES-1 (Brazilian Extended Spectrum), GES-1 (Guyana Extended Spectrum), OXY-1 (K. oxytoca), PME-1 (Pseudomonas aeruginosa), PER-1 (Pseudomonas Extended Spectrum), SFO-1 (Serratia fonticola), TLA-1 (Tlahuicas, tribu mexicaine) ou encore VEB-1 (Vietnam Extended Spectrum) (Tab. 2).
Chapitre 3:
Aspects fondamentaux
des bêta-lactamases
à spectre étendu
(BLSE)
I. Classification des bêta-lactamases à spectre étendu
Les bêta-lactamases à spectre élargi sont diverses enzymes bactériennes, qui hydrolysent le noyau bêta-lactame des bêta-lactamines et en tant qu’enzymes, sont des protéines :
1- les sérine-bêta-lactamases, ayant un site actif à sérine pour hydrolyser le cycle
bêta-lactame.
2- les métallo-bêta-lactamases, nécessitant des ions Zn2+ pour leur activité. Diverses classifications sont données selon les caractéristiques [2] :
- Les caractéristiques physiques
- Le phénotype : pénicillinases, céphalosporinases… - La nature du site actif et la séquence d’acides aminés
- L’origine (plasmidique ou chromosomique) et situation constitutive ou inductible De nos jours, une classification moléculaire des bêta-lactamase, impliquant la connaissance de la structure primaire des bêta-lactamases a été proposé par Ambler [17]. Une classification plus fonctionnelle a été proposé par Bush-Jacobi-Medeiros [18] dans laquelle les auteurs tiennent compte de la fonctionnalité des bêta-lactamases (substrat, profil d'inhibition) et divisent les enzymes en quatre groupes avec plusieurs sous-groupes.
I.1. Classification d'Ambler
La classification moléculaire d'Ambler [17] a été proposée en 1980 et divise les bêta-lactamases et basée sur des critères phylogénétiques. Ainsi, ont été décrites une classe de sérine-enzymes (classe A) et une classe de métallo-enzymes (Classe B). Alors que la classe C de céphalosporinases (sérine-enzymes) et la classe D, regroupant les « oxacillinases » ont été identifiées plus tard et sont dissociées des autres classes de sérine-enzymes. Cette classification, tient compte des analogies de séquences peptidiques, particulièrement celles du site enzymatique (Fig.4).
Figure 4: Phylogramme des 4 classes des bêta-lactamases [4].
I.2. Classification de Bush-Jacobi-Medeiros
La classification de Bush-Jacobi-Medeiros [18], est plus fonctionnelle et reflète mieux le spectre exact des enzymes, prenant en compte le profil de substrat ainsi que le profil d’inhibition.
Elle reste, malgré tout, peu utilisée en pratique médicale [2] :
1- Le groupe 1 correspond à des céphalosporinases chromosomiques peu inhibées
par l’acide clavulanique.
2- Le groupe 2 est composé de pénicillinases, céphalosporinases, oxacillinases, et
carbapénèmases chromosomiques ou codées par des plasmides et en général inhibées par l’acide clavulanique. Ce groupe est subdivisé en 8 sous-groupes. En 1995, en raison de l’augmentation du nombre de dérivés de béta-lactamases TEM et SHV, la classification initiale a été remise à jour et a classé ces dérivés dans différents groupes possédant le préfixe « 2b » :
a- les groupes 2be (bêta-lactamases à spectre étendu),
b- 2br (bêta-lactamases dérivant du groupe 2b avec une affinité réduite pour
c- et le groupe 2f (carbapénèmases inhibées pas l’acide clavulanique et
possédant un site actif à sérine).
3- Le groupe 3 correspond à des métallo-enzymes en général retrouvés chez les
Pseudomonas spp., Bacteroides spp. et Serratia marcescens, peu inhibés par
l’acide clavulanique mais par l’EDTA in vitro.
4- Enfin un quatrième groupe qui contient des enzymes diverses non entièrement
séquencés et non inhibés par l’acide clavulanique.
II. Différents types de BLSE
Basées sur les classifications structurale d’Ambler ou fonctionnelle de Bush, on distingue différentes classes d’enzymes (Fig. 5), selon le type de bêta-lactamines principalement touchées et selon les substances qui inhibent les enzymes concernées. A l’exception des BLSE de type OXA (classe D), les BLSE sont des β-lactamases de classe A (comme TEM1/2 et SHV-1), et selon la classification de Bush-Jacoby-Medeiros, les BLSE font aussi partie du groupe 2be [3].
Figure 5: Phylogramme des bêta-lactamases appartenant à la classe A ; bêta-lactamases de bactéries à Gram-positive (en bleu) ; BLSE transférables (en rouge) ; BLSE chromosomiques
(en vert) [ 3].
Jusqu’à la fin des années 90, la majorité des BLSE détectées étaient des dérivés de TEM-1/2 et de SHV-1 après évolution de ces enzymes «anciennes» par mutations ponctuelles [19].
Les souches productrices de BLSE étaient souvent associées à des épidémies nosocomiales, notamment en unités de soins intensifs. La prévalence des BLSE était plus forte chez K. pneumoniae que chez E. coli [20].
A partir de 1995, de « nouvelles » BLSE ont émergé de façon explosive chez les entérobactéries et la situation épidémiologique a complètement changé au niveau mondial. En effet, la plupart des souches productrices de BLSE sont maintenant des souches de E. coli exprimant des BLSE de type CTX-M responsables d’infections communautaires, notamment urinaires [21].
Les autres BLSE restent plus rares et sont principalement détectées chez P. aeruginosa et Acinetobacter spp.[22].
II.1. Anciennes BLSE II.1.1. BLSE de type TEM
La première BLSE de type TEM (TEM- 3) a été découverte en 1989 .Depuis, plus de 100 dérivés de TEM ont vu le jour, ils ont émergé par substitution d'un ou plusieurs acides aminées à partir de TEM-1[23]. Bien que fréquemment retrouvées chez E. coli et K.
pneumoniae, les BLSE de type TEM ont aussi été rapportées parmi les autres membres de la
famille des entérobactéries ainsi que P. aeruginosa. [23]
II.1.2. BLSE de type SHV
La majorité des dérivés de SHV-1 ont un phénotype de BLSE, avec SHV-5 et SHV-12 étant les mutants les plus fréquents [24]. Les BLSE de type SHV ont été détectées parmi de nombreuses entérobactéries notamment K.pneumoniae, chez P. aeruginosa et Acinetobacter
spp. [23]. Comme les dérivés de TEM, les mutations dans SHV-1 ont lieu classiquement au
niveau de quelques positions [19].
II.2. Nouvelles BLSE
II.2.1. BLSE de type CTX-M
Ces enzymes «émergentes» pourraient représenter très prochainement les BLSE les plus fréquentes au sein des entérobactéries au niveau mondial après une diffusion rapide depuis le milieu des années 90 [23]. Elles hydrolysent préférentiellement le céfotaxime, d’où leur nom de céfotaximases [12]. En effet, les bactéries productrices de CTX-M sont résistantes au
céfotaxime et plus ou moins sensibles à la ceftazidime tandis que les CMI de l’aztréonam sont variables.
A ce jour, de nombreux variants de CTX-M ont été décrits et sont classés en 6 groupes phylogénétiques distincts : M-1, M-2, M-8, M-9, M-25 et CTX-M-45. Les progéniteurs des CTX-M ont été identifiés sur le chromosome de Kluyvera spp. qui sont des entérobactéries non pathogènes environnementales [12]. Les souches productrices de CTX-M ont été initialement rapportées de façon sporadique puis dans le début des années 90, une diffusion massive des souches productrices de CTX-M (S. enterica, Proteus mirabilis, E.
coli, Shigella Serratia marcescens, E. aerogenes) a été décrite, suivie de la diffusion mondiale
des BLSE de type CTX-M chez les entérobactéries a explosé de façon extrêmement rapide, d’où le terme de «pandémie CTX-M» [25].
II.2.2. BLSE de type PER
L’enzyme PER-1, initialement découverte en 1993 chez P. aeruginosa en Turquie, est fréquente chez P. aeruginosa et Acinetobacter spp. mais a aussi été détectée chez S. enterica sérovar Typhimurium, Providencia spp., Proteus mirabilis et Alcaligenes faecalis [22]
Une souche de P. aeruginosa produisant à la fois PER-1 et la carbapénèmase VIM-2 a été détectée en Italie [22].
II.2.3. BLSE de type VEB
L’enzyme VEB-1 isolée chez un patient vietnamien puis chez P. aeruginosa en Thaïlande [22]. Le gène codant pour VEB-1 est souvent localisé au sein d’un intégron et peut donc être associé à d’autres gènes de résistance, déterminant plasmidique de la résistance aux quinolones [26].
II.2.4. BLSE de type GES
Les BLSE de type GES sont de plus en plus rapportées chez les BGN, notamment P.
aeruginosa, E. coli et K. pneumoniae. GES-1 a été initialement décrite chez une souche de K. pneumoniae isolée en 1998 en France puis en Argentine, au Brésil, au Portugal et aux
A ce jour, 9 variants différents ont été décrits dont GES-2 en Afrique du Sud, GES-5 à GES-8 (GES-7 = IBC-1 ; GES-8 = IBC-2) en Grèce, GES-3 et GES-4 au Japon, GES-5 en Corée du Sud, en Chine et au Brésil, et GES-9 en France [26].
II.2.5. Autres BLSE de classe A
L’enzyme SFO-1 (Serratia fonticola) a été détectée dans une souche de E. cloacae. L’enzyme BES-1 (Brazilian extended-spectrum β-lactamase) a été isolée S. marcescens [26]. L’enzyme BEL-1 (Belgium extended-spectrum β-lactamase) a été identifiée chez une souche de P. aeruginosa. L’enzyme TLA-1 (Tlahuicas - tribu indienne) a été décrite dans une souche de E. coli isolée au Mexique. Le gène codant l’enzyme TLA-2 est porté par un plasmide de 47 kb. [26].
II.2.6. BLSE de type OXA
Bien que les BLSE appartiennent souvent à la classe A, plusieurs oxacillinases (classe D et classe 2d) ont des propriétés de BLSE. Les bêta-lactamases de type OXA confèrent la résistance à l’ampicilline et à la céfalotine, et sont caractérisées par une forte activité hydrolytique des pénicillines M [23]. De plus, elles sont faiblement inhibées par l’acide clavulanique.
Les bêta-lactamases de type OXA représentent une famille phylogénétiquement très hétérogène et les BLSE de type OXA dérivent de OXA-10, de OXA-13, de OXA-2 ou sont non reliées (OXA-18, -45) [26].
Chapitre 4 :
Epidémiologie
des entérobactéries
productrices de BLSE
Les bêta-lactamases à spectre étendu sont retrouvées essentiellement dans la famille des entérobactéries, principalement Escherichia coli et Klebsiella, plus rarement Serratia,
Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus, Salmonella, Shigella ou des bactéries Gram
négatif non fermentatives comme Pseudomonas, Acinetobacter et d’autres [1].
Depuis la première découverte de bactéries productrices de BLSE, on observe une augmentation du nombre de patients colonisés et du nombre d’infections à ces germes, ainsi qu’une très grande hétérogénéité de ces enzymes avec une nomenclature complexe. Les BLSE type TEM et SHV ont été décrites en premier dans le milieu hospitalier, en particulier chez
Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et d’autres entérobactéries [1].
Indépendamment, en milieu communautaire, ce sont les BLSE type CTX qui sont apparues dans E. coli, liées à des infections urinaires.
Au cours des dernières années, on a observé une circulation des souches entre les milieux hospitalier et communautaire. Il est clairement établi que le développement et la propagation de BLSE sont liés à l’utilisation des bêta-lactamines, que la colonisation du tube digestif joue un rôle important [1].
Les données présentées sur la Figure 6 sont issues des réseaux internationaux de surveillance collectant des souches de bactéries provenant de prélèvements à visée diagnostique [7].
Ces réseaux ne donnent pas une cartographie exacte de la prévalence dans les différentes régions du monde, mais ont le mérite d’en donner un aperçu à grande échelle.
Ces données montrent une répartition non homogène des entérobactéries BLSE à l’échelle mondiale, avec par ordre décroissant de prévalence, l’Amérique du Sud, l’Asie/région pacifique, l’Europe et les États-Unis.
Concernant le continent africain, les études régionales laissent présager d’une forte prévalence (Fig. 6). Outre ces aspects descriptifs de prévalence, ces réseaux confirment l’isolement constamment croissant de souches d’entérobactéries BLSE dans les prélèvements au cours de la dernière décennie.
Figure 6: Prévalence des d’entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre élargi dans le monde en 2013 [7].
Dans le Royaume du Maroc, comme le reste du monde l'émergence des BLSE est un problème majeur de santé publique.
I. Réservoir des bêta-lactamases à spectre étendu I.1. Réservoir humain
La flore digestive est le réservoir humain, même si E. coli BLSE n’est présent qu’en petit nombre (densité de colonisation trop faible pour être dépistée) [27].
En effet, la pression de sélection exercée par les antibiotiques suffit à le faire émerger en plus grand nombre au sein de la flore.
A partir de ce réservoir la transmission communautaire est interhumaine, dans les familles ou dans les collectivités [27].
La majorité de la flore commensale colique est constitué de E.coli qui est largement présent au sein d’autres flores normales comme la flore cutanée ou la flore vaginale.
Cette espèce très adaptable peut se munir de nombreux facteurs de pathogénicité, expliquant son rôle prédominant aussi bien en ville qu’à l’hôpital [27].
I.2. Réservoir animal
Les entérobactéries BLSE sont trouvées aussi bien en portage chez l’animal sain (à l’abattoir, par exemple) que chez l’animal malade. Les premières entérobactéries BLSE animales ont été décrites une dizaine d’années après leur description chez l’homme et sont aujourd’hui largement rapportées en Europe et ailleurs (Sénégal, Etats-Unis, Japon,…) [27].
Les entérobactéries BLSE animales sont très majoritairement des groupes CTX-M, d’autres enzymes pouvant être décrites de façon sporadique (TEM-20, TEM-30, TEM-52,…) [27].
Parmi les facteurs d’acquisition possibles de BLSE par les bactéries animales, il faut citer l’usage vétérinaire de C3G (ceftiofur ou cefovecine) et d’autres antibiotiques pour lesquels les gènes de résistance peuvent être physiquement liés (même plasmide) aux gènes CTX-M (co-sélection).
Chez l’animal, en Europe, la production d’enzymes de type BLSE ou AmpC a été décrite chez la plupart des entérobactéries d’importance clinique (Escherichia coli,
Salmonella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella,…) [28].
Néanmoins, c’est chez E. coli que les BLSE ont été le plus fréquemment décrites, et de très loin. En France, les premières souches de E. coli animales productrices de BLSE ont été isolées à partir de 2003 dans les trois principales filières de production (porcs, volaille, bovins). Elles ont été identifiées dans le cadre de l’activité du réseau Résapath, qui assure depuis 1982 la surveillance de l’antibiorésistance chez les bactéries pathogènes des animaux en France. Depuis lors, les taux de prévalence des résistances aux C3G/C4G (ceftiofur et cefquinome) sont en constante augmentation chez cette bactérie [28].
I.3. Réservoir environnemental
La rencontre de E. coli et de CTX M et de ses nombreux variants a rapidement abouti à une dissémination mondiale de ce couple avec dissémination clonale et transfert d'éléments génétiques comme moteur de l’épidémie mondiale [27].
Plusieurs études ont montré la présence d’entérobactéries BLSE dans les effluents liquides d’hôpitaux (Brésil, Portugal), même en aval des stations d’épuration, les effluents de communautés urbaines (Espagne) et même dans l’eau du réseau de consommation (Népal). Ces faits suggèrent à la fois une conséquence de l’excrétion humaine de BLSE et le risque environnemental pour l’homme [28].
