Andexxa – Un antidote pour l’apixaban et le rivaroxaban

(1)

113

EDITOR IN CHIEF : Mark Abramowicz. M.D.EXECUTIVE EDITOR : Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School. EDITOR : Jean-Marie Pflomm, Pharm.D. ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION : Susan M. Daron, Pharm.D., Corinne E. Zanone, Pharm.D. CONSULTING EDITORS : Brinda M. Shah, Pharm.D., F. Peter Swanson, M.D. CONTRIBUTING EDITORS : Carl W. Bazil, M.D., Ph.D., Columbia University College of Physicians and Surgeons ; Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan Medical School ; Eric J. Epstein, M.D., Albert Einstein College of Medicine ; Jules Hirsch, M.D., Rockefeller University ; David N. Juurlink, BPhm, M.D., Ph.D., Sunnybrook Health Sciences Centre ; Richard B. Kim, M.D., University of Western Ontario ; Hans Meinertz, M.D., University Hospital, Copenhagen ; Sandip K.

Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.

PRODUCTION COORDINATOR : Cheryl Brown. EXECUTIVE DIRECTOR OF SALES : Gene Carbona. FULFILLMENT & SYSTEMS MANAGER : Cristine Romatowski.

DIRECTOR OF MARKETING COMMUNICATIONS : Joanne F. Valentino. VICE PRESIDENT AND PUBLISHER : Yosef Wissner-Levy.

TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Andexxa – Un antidote pour l’apixaban et le rivaroxaban

Le facteur Xa (recombinant) de la coagulation inactivé-zhzo (andexanet alfa ; Andexxa – USA ; non commercialisé – F, CH, B) a béné- ficié d’une procédure accélérée d’homologation par la FDA des Etats-Unis pour la neutralisation en urgence de l’effet anticoagulant de l’apixaban (Eliquis – F, CH, B) et du rivaroxaban (Xarelto – F, CH, B), des inhibiteurs directs du facteur Xa. L’andexanet alfa est le deuxième antidote pour un anticoagulant oral direct disponible aux Etats-Unis et le premier pour les inhibiteurs du facteur Xa. L’idarucizumab (Praxbind – F, CH, B) a été homologué en 2015 pour neutraliser l’effet anticoagulant du dabigatran étexilate (Pradaxa – F, CH, B), un inhibiteur direct de la thrombine.¹ L’andexanet alfa n’est actuellement pas homologué pour neutraliser l’effet anticoagulant des inhibiteurs directs du facteur Xa édoxaban (Lixiana – CH, B ; non commercialisé – F)² ou bétrixaban (Bevyxxa – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B).³

HÉMORRAGIES AVEC LES INHIBITEURS DU FACTEUR Xa – Comme avec tous les anticoagulants, des hémorragies sévères et potentiellement mortelles peuvent survenir avec les inhibiteurs du facteur Xa, et aucun agent n’était disponible jusqu’ici pour neutraliser leur effet anticoagulant en cas d’hémorragie menaçant la vie ou d’in- tervention chirurgicale urgente.⁴ Les résultats de quelques études suggèrent que l’effet anticoagulant des inhibiteurs du facteur Xa peut être neutralisé par des concentrés de complexe prothrombique.^5,6 MÉCANISME D’ACTION – L’andexanet alfa est un variant généti- quement modifié du facteur Xa humain (l’alanine est substituée à la sérine) produit sur une lignée de cellules d’ovaires de hamsters chinois. Il agit comme un leurre et se lie aux inhibiteurs du facteur Xa, neutralisant ainsi leur effet anticoagulant. Sur la base de ce mé- canisme d’action, on s’attend à ce que l’andexanet alfa réduise l’ac- tivité anti-facteur Xa de tous les inhibiteurs directs (apixaban, bétrixaban, édoxaban et rivaroxaban) et indirects (énoxaparine [Lo- venox – F ; Clexane – CH, B] et fondaparinux [Arixtra – F, CH, B]) du facteur Xa.

ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’andexanet alfa est basée sur les résultats de deux études randomisées et contrôlées par placebo (ANNEXA-A et ANNEXA-R) qui ont évalué la variation moyenne de l’activité anti-facteur Xa par rapport aux valeurs initiales après administration d’andexanet alfa à des volontaires sains âgés de 50 à 75 ans qui avaient reçu l’apixaban ou le rivaroxaban.⁷

Dans l’étude ANNEXA-A, 66 sujets en bonne santé ont reçu 5 mg d’apixaban deux fois par jour pendant 3,5 jours. Trois heures après la dernière dose d’apixaban, ils ont reçu l’andexanet alfa ou un placebo. L’andexanet alfa a été administré sous forme d’un bolus IV de 400 mg suivi ou non d’une perfusion continue de 4 mg/minute pendant deux heures. L’activité anti-facteur Xa a été réduite de 94 % en 2-5 minutes après le bolus IV d’andexanet alfa, en comparaison d’une diminution de 21 % avec le placebo. La synthèse de la thrombine a été complètement restaurée après 2-5 minutes chez 100 % des patients traités avec l’andexanet alfa versus 11 % de ceux qui avaient reçu le placebo. Ces effets se sont maintenus tout au long des 2 heures de la perfusion continue du médicament.

Dans l’étude ANNEXA-R, 80 sujets en bonne santé ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pendant 4 jours. Quatre heures après la dernière dose de rivaroxaban, ils ont reçu l’andexanet alfa ou un placebo. L’andexanet alfa a été administré sous forme d’un bolus IV de 800 mg suivi ou non d’une perfusion continue de 8 mg/

minute pendant deux heures. L’activité anti-facteur Xa a été réduite de 92 % en 2-5 minutes après le bolus IV d’andexanet alfa, en comparaison d’une diminution de 18 % avec le placebo. La synthèse de la thrombine a été complètement restaurée après 2-5 minutes chez 96 % des patients traités avec l’andexanet alfa versus 7 % de ceux qui avaient reçu le placebo. Ces effets se sont maintenus tout au long des 2 heures de la perfusion continue du médicament.

Dans une analyse intermédiaire d’une étude à bras unique en cours (ANNEXA-4) chez 238 patients ayant présenté une hémorragie majeure aiguë (61 % intracrânienne ; 27 % gastro-intestinale) dans les 18 heures suivant la prise d’un inhibiteur du facteur Xa (apixaban, rivaroxaban, édoxaban ou énoxaparine), l’administration d’andexanet alfa (89 % ont reçu un traitement faiblement dosé et 11 % un traitement à forte dose) a réduit l’activité anti-facteur Xa de 91 % chez les patients qui prenaient l’apixaban, de 88 % chez ceux qui re- cevaient le rivaroxaban, et de 75 % chez ceux sous énoxaparine (très peu de patients prenaient l’édoxaban). Une hémostase efficace a été obtenue chez 83 % des patients 12 heures après l’administration de l’andexanet alfa.^8,9

Egalement dans ce numéro :

Erénumab pour prévenir les migraines ... p. 114 Méropénem/vaborbactame pour traiter les infections urinaires compliquées ... p. 117 En bref – Réaction immunitaire potentiellement mortelle à la lamotrigine ... p. 118 En bref – Pitavastatine magnésienne pour traiter l'hyperlipidémie ... p. 119

Vol. 40 Nº 15 (ML USA Nº 1549) 13 juillet 2018

PHARMACOLOGIE

Voie d’administration Bolus et perfusion IV

Formulation Flacons à usage unique de 100 mg Demi-vie (élimination) 5-7 heures

(2)

114

Aucune étude de phase 3 publiée démontrant l’efficacité de l’andexanet alfa chez des patients recevant d’autres inhibiteurs directs ou indirects du facteur Xa n’est disponible, mais dans des études de phase 2 et des études chez les animaux, l’andexanet alfa a efficace- ment réduit l’activité anti-facteur Xa de tous ces médicaments.^10,11 La FDA exige que le fabricant conduise une étude randomisée et contrôlée pour comparer le nouveau produit aux soins habituels, pouvant inclure les concentrés de complexe prothrombique, chez des patients sous inhibiteur du facteur Xa présentant une hémor- ragie active.

EFFETS INDÉSIRABLES – La monographie inclut un avertissement encadré au sujet du risque d’événements thromboemboliques, is- chémiques et cardiaques, y compris la mort subite, chez les patients traités avec l’andexanet alfa. Dans l’analyse intermédiaire de l’étude ANNEXA-4, 11 % des patients ont présentés des événements throm- botiques et 12 % sont décédés dans les 30 jours suivant l’administration du médicament ; l’intervalle médian avant le premier événement était de 6 jours.⁹ Aucun événement thromboembolique n’a été ob- servé parmi 223 volontaires sains ayant reçu un inhibiteur du facteur Xa puis traités avec l’andexanet alfa. Chez les volontaires sains, des réactions lors de la perfusion ont été les seuls effets indésirables à s’être produits plus souvent avec l’andexanet qu’avec le placebo.

Dans les études ANNEXA-A et ANNEXA-R, les volontaires sains n’ont pas développé d’anticorps dirigés contre les facteurs X ou Xa, et aucun anticorps neutralisant dirigé contre l’andexanet n’a été détecté.

POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Aux Etats-Unis, An- dexxa est fourni en boîtes contenant quatre flacons de 100 mg à usage unique. Le dosage recommandé est fonction de l’inhibiteur du facteur Xa administré et du temps écoulé depuis la dernière dose de l’inhibiteur du facteur Xa.

Deux dosages sont recommandés. Les patients recevant ≤ 10 mg de rivaroxaban ou ≤ 5 mg d’apixaban par dose doivent recevoir le trai- tement faiblement dosé, c’est-à-dire un bolus IV de 400 mg d’an- dexanet alfa, suivi d’une perfusion continue de 4 mg/minute pendant jusqu’à 120 minutes. Les patients recevant > 10 mg de rivaroxaban ou > 5 mg d’apixaban par dose doivent recevoir le traitement à forte dose, c’est-à-dire un bolus IV de 800 mg d’andexanet alfa, suivi d’une perfusion continue de 8 mg/minute pendant jusqu’à 120 minutes si la dernière dose a été prise < 8 heures avant de com- mencer l’andexanet alfa ; si la dernière dose a été prise ≥ 8 heures avant de débuter l’andexanet alfa, le traitement faiblement dosé doit être utilisé. Si la dose et/ou l’intervalle depuis la dernière prise de l’inhibiteur du facteur Xa sont inconnus, le traitement à forte dose doit être administré. Le dosage optimal de l’andexanet alfa pour les patients prenant d’autres inhibiteurs du facteur Xa est inconnu.

On s’attend à ce que la disponibilité de l’andexanet alfa aux Etats- Unis soit limitée jusqu’au début 2019 ; selon le site web du médica- ment (andexxa.com), il est actuellement disponible dans seulement 10 établissements. Aux Etats-Unis, le traitement à forte dose coûte 49 500 USD pour le médicament seul.¹² Le traitement faiblement dosé est deux fois moins coûteux.

CONCLUSION – Sur la base de l’analyse intermédiaire d’une étude à bras unique en cours, l’andexanet alfa peut rapidement neutraliser l’effet anticoagulant de l’apixaban, du rivaroxaban et (hors indication) de l’énoxaparine chez les patients présentant une hémorragie majeure active. Il pourrait aussi être efficace pour neutraliser l’effet anticoagulant d’autres inhibiteurs directs, comme l’édoxaban, et indirects du facteur Xa, comme le fondaparinux, mais il n’existe pas de données à cet effet. L’andexanet alfa n’a pas été comparé aux concentrés de complexe prothrombique, qui sont beaucoup moins coûteux.

Références

1. Idarucizumab – Un antidote pour le dabigatran. Med Lett Drugs Ther, édi- tion française 2015;37:171.

2. Edoxaban – Le quatrième anticoagulant oral. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:55.

3. Bétrixaban pour la prophylaxie des TEV lors de maladies aiguës. Med Lett Drugs Ther, édition française 2018;40:17.

4. Quel anticoagulant oral lors de ﬁbrillation auriculaire? Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:59.

5. Majeed A, et al. Management of rivaroxaban- or apixaban-associated major bleeding with prothrombin complex concentrates: a cohort study.

Blood 2017;130:1706.

6. Levy JH, et al. Reversal agents for non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Nat Rev Cardiol 2018;15:273.

7. Siegal DM, et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015;373:2413.

8. Connolly SJ, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016;375:1131.

9. Connolly SJ, et al. ANNEXA-4 suggests experimental drug controls bleeding in patients taking factor Xa inhibitors. Presented at ACC.18, Orlando, FL, March 10-12, 2018. Accessible à: bit.ly/2xN62y5. Consulté le 7 juin 2018.

10. Kaatz S, et al. Reversing factor Xa inhibitors – clinical utility of andexanet alfa. J Blood Med 2017;8:141.

11. Sartori M, Cosmi B. Andexanet alfa to reverse the anticoagulant activity of factor Xa inhibitors: a review of design, development and potential place in therapy. J Thromb Thrombolysis 2018;45:345.

12. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant pour le traitement à forte dose (dose bolus plus une perfusion de 120 minutes). Cela correspond à un catalogue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 juin 2018. Reproduit avec permission de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018.

www.fdbhealth.com/policies/drug-pricing-policy.

Erénumab pour prévenir les migraines

La FDA des Etats-Unis a approuvé l’érénumab-aooe (Aimovig – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine en injections sous-cutanées mensuelles, pour la prévention des migraines chez les adultes. C’est le premier médicament de cette classe à être homologué par la FDA.

PRÉVENTION DES MIGRAINES – Les patients avec des céphalées migraineuses fréquentes ou sévèrement invalidantes et ceux qui ne peuvent pas prendre ou sont réfractaires au traitement aigu doivent recevoir un traitement prophylactique.^1,2

Les bêtabloquants et les antiépileptiques sont fréquemment utilisés pour prévenir les migraines, mais certains patients tolèrent difficile- ment leurs effets indésirables. Le propranolol (Propranolol Accord et autres – F ; Inderal et autres – CH, B) et le timolol (Timacor – F ; non commercialisé – CH, B) sont les seuls bêtabloquants approuvés par la FDA dans cette indication, mais le métoprolol (Lopressor et autres – F ; Loprésor et autres – CH ; Lopresor et autres – B), le na- dolol (Corgard – F ; non commercialisé – CH, B) et l’aténolol (Tenor- mine et autres – F ; Tenormin et autres – CH, B) sont également efficaces. Les antiépileptiques valproate (Depakine et autres – F, B ; Orfiril – CH) et topiramate (Epitomax et autres – F ; Topamax et autres – CH, B) ont une efficacité similaire pour diminuer la fré- quence des crises et sont approuvés pour la prévention des migraines ; environ 50 % des patients obtiennent une réduction ≥ 50 % de la fréquence des crises migraineuses avec ces médicaments.³

Les injections intramusculaires péricrâniennes de toxine botulinique de type A (Botox – F, CH, B) sont homologuées pour la prophylaxie des céphalées chez les adultes souffrant de migraines chroniques.

L’amitriptyline (Laroxyl – F ; Saroten Retard – CH ; Redomex – B), un antidépresseur tricyclique, ainsi que la venlafaxine (Effexor LP et autres – F ; Efexor ER et autres – CH ; Efexor Exel et autres – B) et la duloxétine (Cymbalta et autres – F, CH, B), des inhibiteurs de la re- capture de la sérotonine et de la noradrénaline, se sont montrées efficaces pour prévenir les migraines dans quelques études cliniques, mais ces médicaments ne sont pas approuvés par la FDA dans cette indication.

MÉCANISME D’ACTION – L’érénumab est un anticorps mono- clonal entièrement humain qui se fixe au récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP : calcitonin gene-related peptide), blo- quant ainsi son activation.⁴ Le CGRP est un neuropeptide particuliè- rement commun dans le ganglion de Gasser, mais il est aussi largement distribué dans l’ensemble des systèmes nerveux central et périphérique. C’est un puissant vasodilatateur et neurotransmet- teur de la douleur. Les taux sériques du CGRP semblent augmenter durant les crises migraineuses et l’injection IV de CGRP induit des céphalées très semblables aux migraines chez les patients avec des antécédents de migraine.⁵

ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’érénumab est basée sur les résultats de trois études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, deux chez des adultes avec des migraines épisodiques (définies comme 4 à 14 jours de migraine par mois [JMM]) ; la fréquence initiale moyenne était de 8 JMM) et une chez des adultes avec des migraines chroniques (définies comme

≥ 15 jours de céphalée par mois avec ≥ 8 JMM ; la fréquence initiale