114
Aucune étude de phase 3 publiée démontrant l’efficacité de l’an- dexanet alfa chez des patients recevant d’autres inhibiteurs directs ou indirects du facteur Xa n’est disponible, mais dans des études de phase 2 et des études chez les animaux, l’andexanet alfa a efficace- ment réduit l’activité anti-facteur Xa de tous ces médicaments.10,11 La FDA exige que le fabricant conduise une étude randomisée et contrôlée pour comparer le nouveau produit aux soins habituels, pouvant inclure les concentrés de complexe prothrombique, chez des patients sous inhibiteur du facteur Xa présentant une hémor- ragie active.
EFFETS INDÉSIRABLES – La monographie inclut un avertissement encadré au sujet du risque d’événements thromboemboliques, is- chémiques et cardiaques, y compris la mort subite, chez les patients traités avec l’andexanet alfa. Dans l’analyse intermédiaire de l’étude ANNEXA-4, 11 % des patients ont présentés des événements throm- botiques et 12 % sont décédés dans les 30 jours suivant l’administra- tion du médicament ; l’intervalle médian avant le premier événement était de 6 jours.9 Aucun événement thromboembolique n’a été ob- servé parmi 223 volontaires sains ayant reçu un inhibiteur du facteur Xa puis traités avec l’andexanet alfa. Chez les volontaires sains, des réactions lors de la perfusion ont été les seuls effets indésirables à s’être produits plus souvent avec l’andexanet qu’avec le placebo.
Dans les études ANNEXA-A et ANNEXA-R, les volontaires sains n’ont pas développé d’anticorps dirigés contre les facteurs X ou Xa, et aucun anticorps neutralisant dirigé contre l’andexanet n’a été détecté.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Aux Etats-Unis, An- dexxa est fourni en boîtes contenant quatre flacons de 100 mg à usage unique. Le dosage recommandé est fonction de l’inhibiteur du facteur Xa administré et du temps écoulé depuis la dernière dose de l’inhibiteur du facteur Xa.
Deux dosages sont recommandés. Les patients recevant ≤ 10 mg de rivaroxaban ou ≤ 5 mg d’apixaban par dose doivent recevoir le trai- tement faiblement dosé, c’est-à-dire un bolus IV de 400 mg d’an- dexanet alfa, suivi d’une perfusion continue de 4 mg/minute pendant jusqu’à 120 minutes. Les patients recevant > 10 mg de rivaroxaban ou > 5 mg d’apixaban par dose doivent recevoir le traitement à forte dose, c’est-à-dire un bolus IV de 800 mg d’andexanet alfa, suivi d’une perfusion continue de 8 mg/minute pendant jusqu’à 120 minutes si la dernière dose a été prise < 8 heures avant de com- mencer l’andexanet alfa ; si la dernière dose a été prise ≥ 8 heures avant de débuter l’andexanet alfa, le traitement faiblement dosé doit être utilisé. Si la dose et/ou l’intervalle depuis la dernière prise de l’in- hibiteur du facteur Xa sont inconnus, le traitement à forte dose doit être administré. Le dosage optimal de l’andexanet alfa pour les pa- tients prenant d’autres inhibiteurs du facteur Xa est inconnu.
On s’attend à ce que la disponibilité de l’andexanet alfa aux Etats- Unis soit limitée jusqu’au début 2019 ; selon le site web du médica- ment (andexxa.com), il est actuellement disponible dans seulement 10 établissements. Aux Etats-Unis, le traitement à forte dose coûte 49 500 USD pour le médicament seul.12 Le traitement faiblement dosé est deux fois moins coûteux.
CONCLUSION – Sur la base de l’analyse intermédiaire d’une étude à bras unique en cours, l’andexanet alfa peut rapidement neutraliser l’effet anticoagulant de l’apixaban, du rivaroxaban et (hors indica- tion) de l’énoxaparine chez les patients présentant une hémorragie majeure active. Il pourrait aussi être efficace pour neutraliser l’effet anticoagulant d’autres inhibiteurs directs, comme l’édoxaban, et in- directs du facteur Xa, comme le fondaparinux, mais il n’existe pas de données à cet effet. L’andexanet alfa n’a pas été comparé aux concentrés de complexe prothrombique, qui sont beaucoup moins coûteux.
Références
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10. Kaatz S, et al. Reversing factor Xa inhibitors – clinical utility of andexanet alfa. J Blood Med 2017;8:141.
11. Sartori M, Cosmi B. Andexanet alfa to reverse the anticoagulant activity of factor Xa inhibitors: a review of design, development and potential place in therapy. J Thromb Thrombolysis 2018;45:345.
12. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant pour le traitement à forte dose (dose bolus plus une perfusion de 120 minutes). Cela correspond à un catalogue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 juin 2018. Reproduit avec permission de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018.
www.fdbhealth.com/policies/drug-pricing-policy.
Erénumab pour prévenir les migraines
La FDA des Etats-Unis a approuvé l’érénumab-aooe (Aimovig – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine en injec- tions sous-cutanées mensuelles, pour la prévention des migraines chez les adultes. C’est le premier médicament de cette classe à être homologué par la FDA.
PRÉVENTION DES MIGRAINES – Les patients avec des céphalées migraineuses fréquentes ou sévèrement invalidantes et ceux qui ne peuvent pas prendre ou sont réfractaires au traitement aigu doivent recevoir un traitement prophylactique.1,2
Les bêtabloquants et les antiépileptiques sont fréquemment utilisés pour prévenir les migraines, mais certains patients tolèrent difficile- ment leurs effets indésirables. Le propranolol (Propranolol Accord et autres – F ; Inderal et autres – CH, B) et le timolol (Timacor – F ; non commercialisé – CH, B) sont les seuls bêtabloquants approuvés par la FDA dans cette indication, mais le métoprolol (Lopressor et autres – F ; Loprésor et autres – CH ; Lopresor et autres – B), le na- dolol (Corgard – F ; non commercialisé – CH, B) et l’aténolol (Tenor- mine et autres – F ; Tenormin et autres – CH, B) sont également efficaces. Les antiépileptiques valproate (Depakine et autres – F, B ; Orfiril – CH) et topiramate (Epitomax et autres – F ; Topamax et autres – CH, B) ont une efficacité similaire pour diminuer la fré- quence des crises et sont approuvés pour la prévention des mi- graines ; environ 50 % des patients obtiennent une réduction ≥ 50 % de la fréquence des crises migraineuses avec ces médicaments.3
Les injections intramusculaires péricrâniennes de toxine botulinique de type A (Botox – F, CH, B) sont homologuées pour la prophylaxie des céphalées chez les adultes souffrant de migraines chroniques.
L’amitriptyline (Laroxyl – F ; Saroten Retard – CH ; Redomex – B), un antidépresseur tricyclique, ainsi que la venlafaxine (Effexor LP et autres – F ; Efexor ER et autres – CH ; Efexor Exel et autres – B) et la duloxétine (Cymbalta et autres – F, CH, B), des inhibiteurs de la re- capture de la sérotonine et de la noradrénaline, se sont montrées ef- ficaces pour prévenir les migraines dans quelques études cliniques, mais ces médicaments ne sont pas approuvés par la FDA dans cette indication.
MÉCANISME D’ACTION – L’érénumab est un anticorps mono- clonal entièrement humain qui se fixe au récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP : calcitonin gene-related peptide), blo- quant ainsi son activation.4 Le CGRP est un neuropeptide particuliè- rement commun dans le ganglion de Gasser, mais il est aussi largement distribué dans l’ensemble des systèmes nerveux central et périphérique. C’est un puissant vasodilatateur et neurotransmet- teur de la douleur. Les taux sériques du CGRP semblent augmenter durant les crises migraineuses et l’injection IV de CGRP induit des céphalées très semblables aux migraines chez les patients avec des antécédents de migraine.5
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’érénumab est basée sur les résultats de trois études randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, deux chez des adultes avec des migraines épisodiques (définies comme 4 à 14 jours de migraine par mois [JMM]) ; la fréquence initiale moyenne était de 8 JMM) et une chez des adultes avec des migraines chroniques (définies comme
≥ 15 jours de céphalée par mois avec ≥ 8 JMM ; la fréquence initiale
115 Quelques médicaments pour prévenir la migraine chez l’adulte (suite)
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte
habituelle1 France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Bêtabloquants
Métoprolol à libération immédiate 3 Lopressor et autres – F ; Loprésor et autres – CH ; Lopresor et autres – B
Comprimés pelliculés sécables à 100 mg 100 mg 1-2 ×/jour 2.06 5.70
(4.96) 4.88
Métoprolol à libération prolongée
Lopressor LP et autres – F ; Loprésor Retard Divit- abs et autres – CH ; Lopresor Slow et autres – B
Comprimés pelliculés sécables à 200 mg 200 mg 1 ×/jour 6.72 14.30 (12.46) 9.43
Propranolol à libération immédiate Propranolol Accord et autres – F ; Inderal et autres – CH, B
Comprimés sécables à 10 et 40 mg F : 40-80 mg 2 ×/jour
CH, B : 20-80 mg 2 ×/jour ND 13.90 (12.10) 14.88
Propranolol à libération prolongée Propranolol Teva- F ; Propranolol ret Helve- pharm – CH ; Propranolol EG Retard – B
Gélules à libération prolongée à : F : 80 et 160 mg
CH, B : 160 mg
F : 80-160 mg 1 ×/jour
CH, B : 160 mg 1 ×/jour ND 29.05 (25.26) 11.68
Timolol
Timacor – F ; non commercialisé dans cette forme galénique – CH, B
Comprimés sécables à 10 mg 10-15 mg 2 ×/jour ou
20 mg 1 ×/jour 8.12 – –
Antiépileptiques
Valproate de sodium à libération immédiate4 Dépakine et autres – F ; Depakine et autres – B ; non commercialisé dans cette forme galé- nique – CH
F : Comprimés gastrorésistants à 200 et 500 mg
B : Comprimés gastrorésistants à 150, 300 et 500 mg
F : 200-500 mg 2 ×/jour
B : 150-500 mg 4.15 – 5.06
Valproate de sodium à libération prolongée Orfiril long – CH ; non commercialisé dans cette composition – F, B
Gélules retard long5 à 150 et 300 mg Minipack long5 500 et 1000 mg
300-1000 mg 1 ×/jour ou 500-1000 mg 1 ×/jour
– 12.21
(10.62) 3.13 (2.72)
–
Divalproex sodique (= complexe acide val- proïque/valproate de sodium) à libération prolongée
Dépakine Chrono LP et autres – F ; Depakine Chrono – CH, B
Comprimés pelliculés sécables à : F, B : 500 mg
CH : 300 et 500 mg
F, B : 500-1000 mg 1 ×/jour
CH : 300-1000 mg 1 ×/jour 8.32 8.20 (7.14) 7.24
Topiramate à libération immédiate
Epitomax – F ; Topamax – CH, B F : gélules à 15, 25 et 50 mg
Comprimés pelliculés à 50, 100 et 200 mg CH : gélules à 15 et 50 mg
Comprimés pelliculés à 25, 50, 100 et 200 mg
B : gélules à 15, 25 et 50 mg
Comprimés pelliculés à 25, 50 et 100 mg
50 mg 2 ×/jour6 ND 59.85
(52.04) 22.81
Topiramate à libération prolongée Qudexy XR – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Trokendi XR – USA ; non commercialisé – F, CH, B Capsules à 25, 50, 100, 150 et 200 mg
Capsules à 25, 50, 100 et 200 mg 100 mg 1 ×/jour –
– –
– –
– Antidépresseurs tricycliques3
Amitriptyline à libération immédiate Laroxyl – F ; Redomex – B ; non commercialisé
dans cette forme galénique – CH F, B : comprimés pelliculés à 25 et 50 mg F : solution buvable à 40 mg/ml en flacon compte-gouttes de 20 ml
25-150 mg 1 ×/jour ND – 2.37
Amitriptyline à libération prolongée
Saroten Retard – CH ; non commercialisé – F, B Gélules à libération prolongée à 25 et
50 mg 50 mg 1 x par jour – 7.80
(7.09) –
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN)3 Venlafaxine à libération immédiate
non commercialisé – F, CH, B Comprimés à 25, 37,5, 50, 75 et 100 mg 25-50 mg 3 ×/jour – – –
Venlafaxine à libération prolongée
Effexor LP et autres – F ; Efexor ER et autres – CH ; Efexor Exel et autres – B
Gélules à : F : 37,5 et 75 mg CH, B : 37,5, 75 et 150 mg
75 mg 1 ×/jour 8.80 48.05
(41.79) 7.95
Duloxétine
Cymbalta et autres – F, CH, B Gélules gastrorésistantes à 30 et 60 mg 30-120 mg 1 ×/jour 8.79 50.30 (43.74) 16.71 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND : non disponible. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
2. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie adulte habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
3. Médicaments non approuvés par la FDA pour prévenir les migraines.
4. Parmi les formulations orales commercialisées (divalproex sodique [complexe d’acide valproïque et de valproate de sodium], valproate de sodium et acide valproïque), seul le divalproex sodique est approuvé par FDA pour prévenir les migraines.
5. Forme galénique constituée de gélules ou de sachets Minipacks contenant des mini-comprimés. Les gélules se délitent dans l’estomac, libérant les mini- comprimés qui parviennent dans le duodénum de manière continue.
6. La dose de topiramate doit être progressivement augmentée sur 4 semaines pour atteindre 100 mg/jour selon le schéma suivant : semaine 1 : 25 mg le soir ; semaine 2 : 25 mg matin et soir ; semaine 3 : 25 mg le matin et 50 mg le soir ; semaine 4 : 50 mg matin et soir.
116
moyenne était de 18 JMM). Les patients avec des antécédents d’in- farctus myocardique, d’AVC, d’accidents ischémiques transitoires, d’angor instable, de pontage aorto-coronarien ou d’autres interven- tions de revascularisation durant les 12 mois précédant la phase de sélection ont été exclus. Dans les trois études, un traitement men- suel avec l’érénumab pendant 6 mois (étude 1) ou 3 mois (études 2 et 3) a significativement réduit la fréquence des migraines en com- paraison du placebo. Le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 50 % des JMM par rapport à l’inclusion était également significativement plus élevé avec l’érénumab en comparaison du groupe placebo (voir tableau ci-contre).6-8
Dans une quatrième étude en double aveugle (non publiée ; dispo- nible seulement sous forme de résumé), 246 patients avec des mi- graines épisodiques n’ayant pas répondu à 2-4 traitements prophylactiques des migraines en raison d’une inefficacité ou d’ef- fets indésirables intolérables, ont été randomisés pour recevoir men- suellement 140 mg d’érénumab ou un placebo. Au cours des semaines 9 à 12, davantage de patients traités avec l’érénumab ont obtenu une réduction ≥ 50 % des JMM par rapport aux valeurs ini- tiales (30,3 vs 13,7 % avec le placebo).9
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les études cliniques, l’incidence et la sévérité des effets indésirables ont été similaires avec l’érénumab et le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents de l’éré- numab ont été des réactions au point d’injection (5-6 %) et la consti- pation (1-3 %). Des anticorps anti-érénumab se sont développés chez 6,2 % des patients qui ont reçu la dose de 70 mg et 2,6 % de ceux traités avec 140 mg. Des anticorps exerçant un effet neutrali- sant in vitro ont été rapportés chez 2 patients qui recevaient 70 mg d’érénumab une fois par mois et chez aucun de ceux traités avec la dose de 140 mg une fois par mois.
Une analyse intermédiaire d’une étude de prolongation en mode ouvert portant sur 383 patients avec des migraines épisodiques (ex- position médiane : 575 jours) a montré que l’administration de 70 mg d’érénumab une fois par mois était bien tolérée ; un patient avec des facteurs de risque cardiovasculaires est décédé d’un événement car- diovasculaire.10 La suppression du CGRP par l’érénumab peut théori- quement augmenter le risque d’événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires ischémiques graves.11
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’étude adéquate avec l’érénumab chez les femmes enceintes. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les petits de guenons ayant reçu l’érénumab tout au long de la gestation à des doses résultant en une exposition beaucoup plus importante que celle atteinte avec la dose recom- mandée chez les femmes. Il n’existe aucune donnée relative à la pré- sence de l’érénumab dans le lait maternel, ni à ses effets chez le nouveau-né allaité ou la production du lait.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage recommandé de l’érénumab est de 70 mg SC une fois par mois en autoinjections au niveau de l’abdomen ou des cuisses, ou injectés par un
professionnel de santé dans le bras. Certains patients peuvent béné- ficier d’un dosage de 140 mg en deux injections consécutives de 70 mg. Le capuchon protégeant l’aiguille de l’autoinjecteur contient du caoutchouc naturel sec, qui peut provoquer des réactions aller- giques chez les patients avec une hypersensibilité au latex.
CONCLUSION – Administré une fois par mois en autoinjection, l’érénumab-aooe est le premier anticorps dirigé contre le récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) à être homologué par la FDA. Il diminue la fréquence des crises chez les patients avec des migraines épisodiques ou chroniques et il peut être efficace lorsque les autres traitements se sont montrés sans effet. Reste à le com- parer aux autres options thérapeutiques moins coûteuses pour la prévention des migraines ; son efficacité et sa sécurité d’emploi à long terme, en particulier chez les sujets présentant des facteurs de risques cardiaques, sont inconnues.
Quelques médicaments pour prévenir la migraine chez l’adulte (suite)
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte
habituelle1 France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Toxine botulinique de type A
Onabotulinumtoxine A
Botox7 et autres – F, CH, B Poudre pour solution injectable :
F : flacons de 50, 100 et 200 Unités Allergan CH, B : flacons de 50 et 100 Unités Allergan B : flacons de 100 Unité Allergan
155 unités IM toutes les
12 semaines8 UH 673.50
(585.65)9 368.369
Anticorps dirigé contre le récepteur du peptide lié au gène de la calcitonine Erénumab-aooe
Aimovig – USA ; non commercialisé – F, CH, B Solution pour injection en autoinjecteurs
à dose unique SureClick à 70 mg/ml 70 mg SC 1 ×/mois10 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
UH : usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
2. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie adulte habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
7. Botox est approuvé par la FDA pour prévenir les céphalées chez les adultes avec des migraines chroniques. Botox n’est pas interchangeable avec d’autres préparations de toxine botulinique.
8. La totalité des 155 Unités Allergan doit être répartie dans 7 régions musculaires spécifiques de la tête et du cou (des informations détaillées sont fournies par la notice insérée dans l’emballage).
9. Coût du médicament pour une période de traitement de 12 semaines (deux flacons à 100 unités).
10. Certains patients peuvent bénéficier d’un dosage de 140 mg 1 ×/mois en deux injections consécutives de 70 mg.
Résultats des études avec l’érénumab
Etude Modification
des JMM1,2 Réduction de ≥ 50 % des JMM1,3 Migraines épisodiques
Etude 14 (6 mois ; n = 955)
• Erénumab 70 mg
• Erénumab 140 mg
• Placebo
–3,2 –3,7 –1,8
43,3 % 50,0 % 26,6 % Etude 25 (3 mois ; n = 577)
• Erénumab 70 mg
• Placebo
–2,9 –1,8
39,7 % 29,5 % Migraines chroniques
Etude 36 (3 mois ; n = 677)
• Erénumab 70 mg
• Erénumab 140 mg
• Placebo
–6,6 –6,6 –4,2
39,9 % 41,2 % 23,5 % JMM = jours de migraine par mois
1. p < 0,05 pour toutes les comparaisons vs placebo.
2. Modification du nombre moyen de JMM par rapport à l’inclusion (durant les mois 4-6 pour l’étude 1 ; le mois 3 pour les études 2 et 3).
3. Pourcentage de patients ayant obtenu une réduction ≥ 50 % du nombre moyen de JMM (durant les mois 4-6 pour l’étude 1 ; le mois 3 pour les études 2 et 3).
4. Goadsby PJ, et al. N Engl J Med 2017 ;377 :2123.
5. Dodick DW, et al. Cephalalgia 2018 ;38 :1026.
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bit.ly/2Jvao1G. Consulté le 7 juin 2018.
10. Ashina M, et al. Erenumab (AMG 334) in episodic migraine: interim analy- sis of an ongoing open-label study. Neurology 2017;89:1237.
11. MaassenVanDenBrink A, et al. Wiping out CGRP: potential cardiovascular risks. Trends Pharmacol Sci 2016;37:779.
Méropénem/vaborbactame
pour traiter les infections urinaires compliquées
La FDA des Etats-Unis a approuvé une combinaison à doses fixes de méropénem, un antibiotique de la famille des carbapénèmes, et de vaborbactame, un nouvel inhibiteur de bêtalactamases (Vabo- mere – USA ; non commercialisé – F, CH, B), pour le traitement IV des adultes avec des infections urinaires (IU) compliquées dont la cause confirmée ou fortement suspectée est Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, ou un complexe d’Enterobacter cloacae spp. Le méro- pénem (Meronem et autres – F, CH, B) est homologué depuis des années pour traiter les infections compliquées de la peau et des tissus mous, les infections intra-abdominales et les méningites bac- tériennes. Les résistances au méropénem et autres carbapénèmes, principalement dues à la production de carbapénémases et autres bêtalactamases à spectre étendu (BLSE), augmentent dans le monde, en particulier parmi les entérobactéries. Vabomere est la première combinaison à doses fixes d’un carbapénème et d’un inhi- biteur de bêtalactamases commercialisé aux Etats-Unis.
TRAITEMENT STANDARD – IU compliquées – Les IU compli- quées, qui surviennent typiquement chez les patients avec des co- morbidités telles qu'une sonde urinaire à demeure ou des anomalies anatomiques ou fonctionnelles du système urinaire, sont suscep- tibles d’être causées par des bacilles Gram négatifs résistants aux antibiotiques tels que E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa. Une fluoroquinolone orale comme la ci- profloxacine (Ciflox et autres – F ; Ciproxine et autres – CH, B) ou la lévofloxacine (Tavanic et autres – F, CH, B) est souvent utilisée pour traiter ces infections chez les patients ambulatoires, mais les résis- tances à ces agents ont augmenté. Chez les patients hospitalisés, un traitement parentéral empirique avec le céfépime (Axepime et autres – F ; Céfépime Sandoz et autre – CH ; Maxipime et autre – B), une céphalosporine de troisième génération comme la ceftriaxone (Rocéphine et autres – F ; Rocephin et autres – CH ; Rocephine et autres – B), une fluoroquinolone, la combinaison pipéracilline/tazo- bactame (Tazocilline et autres – F ; Tazobac et autres – CH ; Piperacil- line/tazobactam Sandoz et autres – B) ou un carbapénème est généralement recommandé.
Entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (ERC) – Les carbapénèmes sont souvent utilisés pour traiter les infections dues à des organismes Gram négatifs résistants aux autres classes d’anti- biotiques, y compris les germes producteurs de BLSE. L’augmenta- tion de la prévalenc e des organismes pro duc teur s de carbapénémases, en particulier les carbapénémases à base de sérine de K. pneumoniae (KPC), limite l’utilité de la monothérapie avec un carbapénème et restreint les autres options thérapeutiques efficaces. Certains organismes producteurs de KPC sont sensibles à la combinaison ceftazidime/avibactame ( Zavicefta – F ; non com- mercialisé – CH, B) ;1,2 les autres possibilités de traitement incluent une polymyxine (colistine [Colimycine et autres – F ; Colifin et autre – CH ; Colistineb – B] ou polymyxine B [Maxidrol et autres – F ; Maxitrol et autres – CH, B]), un aminoglycoside ou la tigécycline (Ty- gacil – F, CH, B), mais ces médicaments sont généralement moins efficaces et plus toxiques que l’association ceftazidime/avibactame.
SPECTRE D’ACTIVITÉ – Le méropénem (Meronem et autres – F, CH, B), un carbapénème à large spectre, possède une activité contre les bactéries aérobies et anaérobies Gram positives et Gram négatives. Les carbapénèmes sont peu, voire pas du tout efficaces contre les staphylocoques dorés résistants à la méticilline (SARM), Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia ou Burkhol- deria cepacia.
Le vaborbactame, dont la structure est basée sur l’acide boronique cyclique, est un inhibiteur des bêtalactamases de classe A selon la classification d’Ambler, y compris les BLSE et les KPC, et des bêta- lactamases de classe C « Amp C » ; il n’est pas efficace contre les bê- talactamases métalloenzymes de classe B.
L’ajout du vaborbactame au méropénem abaisse ses concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour E. coli, K. pneumoniae et Entero- bacter spp. producteurs de KPC, et étend encore plus son activité contre la plupart des organismes Gram négatifs producteurs de BLSE.3-5 Le vaborbactame n’intensifie pas l’activité du méropénem contre Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa ou S. maltophilia, ni contre les organismes producteurs de bêtalactamases métalloen- zymes de classe B.
PHARMACOLOGIE
Classe Carbapénème/inhibiteur des bêtalactamases Voie
d’administration Intraveineuse
Formulation 2 g de poudre sèche dans des flacons à usage unique (1 g de méropénem/1 g de vaborbactame)
Posologie adulte
habituelle 4 g toutes les 8 heures1 Posologie
en cas d’insuffisance rénale
• TFGe 30-49 ml/min/1,73 m2 : 2 g toutes les 8 heures1
• TFGe 15-29 ml/min/1,73 m2 : 2 g toutes les 12 heures1
• TFGe < 15 ml/min/1,73 m2 : 1 g toutes les 12 heures1
Métabolisme • Méropénem : hydrolyse en une forme inactive
• Vaborbactame : aucun
Elimination • Méropénem : urine (40-60 % sous forme inchangée ; 22 % sous forme hydrolysée) ; fèces (~2 %)
• Vaborbactame : urine (75-95 %) Demi-vie
(dose unique) • Méropénem : 1,5 heure
• Vaborbactame : ~2 heures 1. Perfusion sur 3 heures
ESSAIS CLINIQUES – IU compliquées – L’homologation de la nouvelle combinaison par la FDA était basée sur les résultats d’une étude en double aveugle (TANGO I) chez 545 patients avec d’une IU compliquée, y compris la pyélonéphrite aiguë, qui ont été rando- misés pour recevoir 4 g IV de méropénem/vaborbactame ou 4,5 g IV de pipéracilline/tazobactame toutes les 8 heures pendant au moins 5 jours (la durée moyenne du traitement était de 8 jours). Après 5 jours, le traitement IV pouvait être remplacé par un antibiotique oral pour atteindre une durée totale de 10 jours. A l’inclusion, les en- térobactéries étaient présentes chez ~85 % des patients. A la fin du traitement IV, une résolution complète ou une amélioration significa- tive des symptômes et une éradication microbiologique (pathogènes urinaires réduits pour passer de ≥ 105 unités formatrices de colonies (CFU)/ml lors de l’inclusion à < 104 CFU/ml), le critère d’évaluation primaire, avaient été obtenues chez 98,4 % des patients traités avec la nouvelle combinaison et 94,0 % de ceux du groupe pipéracilline/
tazobactame, une différence statistiquement significative. Environ 7 jours après l’arrêt du traitement, la résolution des symptômes et l’éradication microbiologique étaient observées chez 76,5 % des pa- tients qui avaient reçu la combinaison méropénem/vaborbactame et 73,2 % de ceux traités avec la combinaison pipéracilline/tazobac- tame ; cette différence n’était pas statistiquement significative.6
