Pr Nadia Dakka

Pr Nadia Dakka

Résulte d'une altération génétique et présente un caractère de maladie génétique.

Dans 90% des cas, les anomalies impliquées dans la cancérogenèse sont restreintes aux cellules tumorales : elles sont dites somatiques.

Les formes héréditaires de cancer de transmission autosomique dominante représentent 5 à 10% des cancers. Elles sont secondaires à une anomalie présente dans toutes les cellules de l'organisme et donc constitutionnelle.

La cancérogenèse chez l'homme est un processus "multi-étape"

qui reflète la grande multiplicité des événements génétiques pouvant conduire à la maladie.

Ces altérations génétiques sont souvent somatiques qui

apparaissent dans le clone malin, seuls 10% des cancers humains

sont familiaux et sont associés à une altération constitutionnelle

d’un gène.

Le phénotype des cellules malignes est caractérisé par l’acquisition de certaines propriétés :

l'immortalité: ° Abolition de l’apoptose

° Capacité proliférative illimitée Autonomisation de la division cellulaire:

Insensibilité aux signaux inhibiteurs de la prolifération

Capacité de susciter l’angiogenèse Infiltration ou invasion:

Les cellules tumorales sont capables

d’envahir d’autres organes ou elles vont générer une seconde

tumeur : Métastase.

La cause principale du cancer est l’altération de gènes : Proto- oncogènes = gènes capables de devenir oncogènes suite à une modification qualitative ou quantitative.

Les anomalies chromosomiques rencontrées dans les cancers peuvent être:

Anomalie de structure : anomalies de fonctionnement de certains gènes, elles impliquent des cassures suivies de réarrangements aberrants. Elles peuvent être inter- ou intra-chromosomiques.

Anomalies de nombre: variations de nombres de chromosomes

perte et/ou gain d'un ou de plusieurs chromosomes ce qui entraîne

une modification de la quantité d'ADN totale de la cellule.

Translocation intra ou interchromosomique

Dérégulation de l’expression des gènes

Le gène est mis sous le contrôle des séquences régulatrices d’un autre gène

Formation d ’un gène de fusion

Des facteurs de transcription ou des tyrosines kinases

Amplification de gènes

Surexpression du gène amplifié (Oncogènes)

Délétions de gènes

ANTI-ONCOGENES

Gènes suppresseurs de tumeurs Perte de la fonction du gène

Prolifération tumorale

Inversion de gènes

Formation de protéines chimériques

-Aneuploïdie: une partie du jeu de chromosomes est affectée (nombre de chromosomes < ou > au type normal résultant d’une non disjonction à la méiose) Hyperdiploïdie: nb > 46 chromosomes

Hypodiploïdie: nb < 46 chromosomes

Changement du nombre de chromosomes

Qu'est-ce qui favorise l'apparition des translocations ?

Les cassures peuvent être dues au hasard, les variations peuvent être causées par :

La structure chromatinienne

Des sites spécifiques de coupure des DNA topoisomérase II Des sites hypersensibles à la DNAse I

Des séquences répétées.

Ces cassures sont associées à deux processus distincts:

Un processus de dérégulation de l'expression des gènes qui aboutit à la production d'une protéine normale en excès.

Un processus de sélection qui génère des protéines de

fusion anormales conférant un avantage prolifératif.

Sont la conséquence de la dérégulation de l'homéostasie hématopoïétique.

Les facteurs de croissance et leurs récepteurs, impliqués dans la régulation de l'hématopoïèse normale, sont fréquemment altérés dans les hémopathies malignes.

Hématologie: CHU; Faculté de Médecine et Université de Tours

Leucémie

Leucémie chronique Leucémie

lymphoïde chronique

Leucémie Myéloïde chronique

Leucémie aigue Leucémie

Aigue lymphoïde

Leucémie Aigue myéloïde Développement

lent Développement

rapide

Les Lymphomes sont des tumeurs dérivées du système lymphatique : Le lymphome de Burkitt , lymphome de Hodgkin.

Les Myélomes Multiples sont formés par des plasmocytes à longue vie, suite à des hyper-mutations somatiques.

Les Syndromes Myélodysplasiques sont dus à des anomalies de maturation de la cellule souche et par des degrés divers d'hématopoïèse inefficace, entraînant une cytopénie périphérique.

Les Syndromes Myéloprolifératifs sont des manifestations d'une anomalie clonale de la cellule souche hématopoïétique multipotente. Cette anomalie confère à la cellule souche un avantage prolifératif avec l'émergence d'un clone malin.

Les gènes fréquemment réarrangés dans les hémopathies malignes

Les oncogènes sont des gènes cellulaires appelés proto-oncogène devenus, suite à des modifications qualitatives ou quantitatives, des gènes

"transformants".

Ce sont des gènes dont les mutations du type gain de fonction se manifestent à l'état hétérozygote. Ils peuvent être réarrangés par translocations réciproques ou par amplificationou délétion . Ces oncogènes incluent :

- facteurs de transcription,

- protéines à activité tyrosine kinase, - récepteurs aux facteurs de croissance, - protéines de la transduction du signal, - activateurs de la transcription

Les translocations ainsi créées activent ces gènes qui sont impliqués dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire.

Formation d’ARN chimérique

Dérégulation de l’expression d’un gène

Facteurs de

transcription Protéines à activité tyrosine kinase Perturbation de la

différenciation Potentiel prolifératif et/ou anti-apoptotique

Gène mis sous la dépendance des régions régulatrices d’un autre gène

TRANSLOCATIONS RECIPROQUES

Formation d'un gène de fusion:

Les translocations aboutissant à la formation d'un gène de fusion, sont généralement retrouvées dans les leucémies myéloïdes et les leucémies lymphoïdes B.

Des gènes de fusion résultent de ces translocations équilibrées, ce qui conduit à l'expression d'une protéine chimère possédant des éléments de séquence des deux protéines impliquées

Dérégulation de l'expression de gènes:

Le point de cassure est situé le plus souvent en dehors de la partie codante du gène transloqué.

Suite à la translocation, le gène est mis sous le contrôle des séquences régulatrices (enhancer et promoteur) d'un autre gène.

Ces translocations juxtaposent un promoteur fort, comme les loci d'immunoglobuline ou du TCR, à un gène régulateur de la différenciation ou de la survie cellulaire. Elles conduisent à la surexpression d'un gène normal.

Dérégulation de gènes pro-apoptotiques

Le gène BCL2, localisé en 18q21, peut être associé avec le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines dans des lymphomes folliculaires ayant la t(14;18).

BCL2 code pour une protéine mitochondriale impliquée dans la régulation de l'apoptose. Ce gène peut également être associé avec les gènes des chaînes légères des immunoglobulines dans respectivement les translocations t(2;18) et t(18;22), présentes dans diverses proliférations lymphoïdes de la lignée B .

Surexpression du gène amplifié

FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase-3)

 Signal de prolifération et d’activation cellulaire (15% des LAM de l’enfant)

Amplifications des gènes

Surexpression d’un gène

Les facteurs de croissance, impliqués dans la régulation de l'hématopoïèse normale, sont fréquemment altérés dans les hémopathies malignes.

L'interleukine 3 (IL-3) est surexprimée dans un sous type de leucémies aiguës pré-lymphocytaires B avec éosinophilie suite à une translocation chromosomique t(5;14) . Dans cette translocation, l'IL-3 est mis sous le contrôle des séquences régulatrices des chaînes lourdes des immunoglobulines.

Délétions des gènes

Perte de la fonction du gène supresseur ANTI-ONCOGENES

Gènes suppresseurs de tumeurs

Prolifération tumorale

MTS1 et MTS2 (ch 9) (Multiple Tumor Supressor)

Régulent négativement le cycle cellulaire

80% des LALT et 30 à 40 % des LALB

Anomalie

chromosomique Sous- groupe de LAL

Gène de

fusion Fréquence (%) Enfants Adultes

Pronostic clinique

t(1 ;19)(q23;p13) LAL- BII E2A-PBX1 3-4

t(4 ;11)(q21;q23) LAL-BI MLL-AF4 2 6

t(9-22)(q34;p11) LAL-BII BCR-ABL 2-5 25-30

t(12 ;21)(p13;q22) LAL-BII TEL-AML1 20-25 3-4

t(10 ;14)(q24;q11) LALT HOX-TCR 5-10

Délétion TAL1 LALT TAL1-TCR 10-25 5-10

t(8 ;14)(q24 ;q11) LALT MYC-TCR 5-10

Translocations récurrentes les plus fréquentes dans

le cas des LAL

Altération

cytogénétique Gène

de fusion Sous-

groupe Fréquence(%)

Enfant Adulte Pronostic

t(8 ;21)(q22 ;q22) AML1-ETO LAM2/M1 10-15 8-12 Favorable inv(16)(p13 ;q22) CBFb-MYH11 LAM4 Eo 6-12 8-12 Favorable t(15 ;17)(q22 ;q12) PML-RARa LAM3 8-15 8-10 Favorable t(9 ;11)(p22 ;q23) MLL-AF9 LAM5a 8-10 1-2 Défavorable

t(1 ;22)(p13 ;q13) LAM7 2 Défavorable

Translocations récurrentes les plus fréquentes dans

le cas des LAM

gène de fusion BCR/ABL : translocation réciproque t(9;22) (q34;q11) (95% des Leucémie Myéloïde Chronique)

Protéine BCR-ABL : cytoplasmique et nucléaire

Domaine de dimérisation de BCR-ABL entrainant l’activation constitutive du site kinase de BCR-ABL : protéine kinase dérégulée, qui confère aux cellules un avantage de croissance sans bloquer la différenciation.

ABL: Abelson

Protéine ubiquitaire, nucléaire et cytoplasmique , tyrosine kinase impliquée dans les processus de différenciation cellulaire, division cellulaire, l'adhérence des cellules, et la réponse au stress.

BCR : breakpoint Cluster Region Protéine cytoplasmique

Intervient dans les signaux cellulaires Domaine de dimérisation en N-terminal

Conséquences de l’activation de BCR-ABL Augmentation de la prolifération cellulaire

Diminution de l’adhérence au stroma médullaire Inhibition de l’apoptose

Les hémopathies malignes peuvent être associées à des altérations moléculaires:

- Translocations chromosomiques aboutissant à la dérégulation de l'expression d'un gène normal

- Synthèse d'une protéine de fusion oncogénique possédant des éléments de séquences de deux protéines normales.

Les gènes impliqués dans les réarrangements chromosomiques interviennent dans de nombreux processus cellulaires:

• le contrôle de la transcription de gènes cibles (HOXA9, PBX1, TEL)

• le contrôle de la différenciation cellulaire (TAL1/SCL, MLL/HRX)

• la prolifération et le cycle cellulaire (MYC, PML)

• l'apoptose (BCL2)

• la signalisation cellulaire (protéines à activité tyrosine kinase:ABL)

Cependant les voies d'activation sont semblables:

• activation de la transcription du gène suite à un réarrangement impliquant les gènes des immunoglobulines ou des TCR

• activation constitutive du domaine kinase par dimérisation

• perte de fonction du partenaire normal par un effet dominant négatif du gène de

fusion

Selon le type de maladie, les gènes impliqués dans les translocations chromosomiques et les voies de transduction activées par les protéines de fusion résultantes sont remarquablement communs.

Dans le cas d'une leucémie chronique les gènes impliqués seront plutôt des gènes intervenant dans la signalisation cellulaire et les mécanismes mis en jeu seront la survie cellulaire et la résistance à l'apoptose.

Dans le cas d'une leucémie aiguë, les gènes cibles seront impliqués dans le contrôle de la différenciation et de la prolifération cellulaire avec un blocage de la différenciation et un mécanisme de prolifération.

Epithéliomes Sarcomes

Tumeurs embryonnaires

90% des cancers.

tumeurs issues des structures

mésenchymateuses

tumeurs du système nerveux central

Neuroblastomes

Se répartissent en 4 grandes catégories :

les carcinomes malpighiens ou

épidermoïdes

• épithélium de Malpighi :

• peau

• œsophage

• col utérin

• poumons

les adénocarcinomes

• épithélium glandulaire, exocrine ou endocrine :

• sein

• prostate

• colon

• estomac

• thyroïde

les carcinomes excréto-urinaires

• voies urinaires excrétrices:

• uretère

• vessie

• urètre

Epithélioma

Carcinome malpighien : [a] muqueuse, [b] membrane basale, [c] sous-muqueuse, [d] musculeuse. [1] aspect d'épithélium normal. [2] aspect d'in situ. [3]cancer micro-invasif. [4] cancer invasif.

Les épithéliomas

– fibrosarcome – liposarcome

– ostéosarcome

Les sarcomes

Tumeurs issues des

structures mésenchymateuses

Les tumeurs neuro-éctoblastiques

Tumeurs du système nerveux central:

– gliomes

– épendymome

Tumeurs des annexes:

– méninges (méningiome)

– ganglions nerveux (sympathoblastome)

– du système mélanogénique (mélanome)

– du système endocrinien diffus (apudome

Les tumeurs de structure embryonnaire

– neuroblastome – néphroblastome

– choriocarcinome (placentaire, testiculaire, ovarien ou extra- gonadique)

Résulte d'une altération génétique et présente un caractère de maladie génétique.

Dans 90% des cas, les anomalies impliquées dans la cancérogenèse sont restreintes aux cellules tumorales : elles sont dites somatiques.

Les formes héréditaires de cancer de transmission autosomique dominante représentent 5 à 10% des cancers. Elles sont secondaires à une anomalie présente dans toutes les cellules de l'organisme et donc constitutionnelle.

Anomalies somatiques des cancers

A: Cellule normale

B: Exposition à des agents mutagènes

(Mutation de l’ADN)

C: Formation d’un oncogène D: Production de protéines

chimériques et transformation de la cellule normale en cellule cancéreuse E: division de la cellule cancéreuse et prolifération de la tumeur

Prolifération des cellules cancéreuses suite à une succession de mutations somatiques

Progression tumorale

Elle correspond à l'acquisition de l'expression phénotypique dela malignitéet d'uneinstabilité génétique.

Les oncogènes, (facteurs de croissance, récepteurs, protéines G, facteurs de transcription), vont permettre à la prolifération tumorale de se poursuivre.

Promotion

C’est la prolifération clonale des cellules initiées. Elle se prolonge par l'acquisition des mécanismes biochimiques de l'invasion tumorale, de la capacité métastatique, de la résistance aux antimitotiques.

Agents promoteurs: les hormones, l'inflammation chronique, les facteurs de croissance. Les cellules sont'prénéoplasiques‘ proches du phénotype malin.

Initiation

C’est unprocessus irréversibleetrapide(mutation de l’ADN). Les cellules initiées ne sont pas encore des cellules tumorales.

Agents initiateurs:les virus,les produits chimiques,les rayons.Lesgènes suppresseurssont surtout impliqués lors de l'initiation.

La cancérisation est une succession d'étapes :

Les principales cibles des lésions cancéreuses sont les gènes régulateurs normaux:

– Activation des proto oncogènes favorisant la croissance cellulaire (allèles dominants) (c-myc)

– Inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs inhibant la croissance (allèles récessifs) (Rb, p53)

– Lésions des gènes réparateurs de l'ADN (MMR)

– Mutations des gènes régulateurs de l'apoptose (Bcl2)

Abnormal

PROTO-ONCOGÈNES

Oncoprotéines= produit protéique d’un oncogènes, ils sont répartis : 1- les facteurs de croissance

2- les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance

3- les transducteurs intracellulaires : G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP les tyrosines protéine-kinases membranaires

les protéine-kinases cytosoliques 4- les protéines à activité nucléaire: Facteurs de transcription

Mécanismes d'activation des oncogènes

Myc (c-myc) est un proto-oncogène qui est activé dans les cancers, soit par amplification ou par translocation chromosomique, il stimule la prolifération des cellules et se conduit comme un oncogène.

Le gène MYC présente une structure typique de facteurs de transcription qui régule l'expression de 15% de tous les gènes en se liant aux séquences Enhancer Box (les E-boxes) et en recrutant des enzymes capables d‘acétyler les acides aminés lysine des histone (histone acetyltransférase).

Dans la cellule normale c-myc a une double action : - stimulation de la prolifération,

- sensibilisation à l’apoptose.

Rb est un suppresseur de tumeurs qui inhibe le cycle cellulaire, en s’associant à la protéine E2F qui est un activateur des gènes de la phase S.

Lorsque la phosphorylation de Rb varie, sa capacité à interagir avec le facteur de transcription E2F varie également.

La progression vers la phase S repose donc sur des phosphorylations séquentielles de Rb, la réplication de l'ADN n'est permise que lorsque Rb est complètement phosphorylée et libère E2F.

Phosphorylation de la protéine Rb du gène retinoblastoma (pRb) qui contrôle le passage vers G1 du cycle cellulaire. Le Contrôle est réalisé par l’ oncogène K-ras etles gènes suppresseurs : p53 et p16 à travers leurs actions sur la cyclin- dependent kinase.

Le gène p53 est l'un des plus importants suppresseurs de tumeur ( muté dans 50% des cancers humains).

p53 est une phosphoprotéine nucléaire capable de fixer une séquence spécifique d'ADN, p53 a deux fonctions indépendantes :

arrêt du cycle cellulaire et apoptose., ce sont deux modes par lesquels p53 inactive ou réduit la prolifération après dommages causés à l'ADN ou après divers autres stress .

Le choix entre l'arrêt en G1 et l'apoptose dépend d'un réseau complexe de signaux régulateurs.

Mécanisme d'action des anti-oncogènes

Une cellule qui a accumulé plusieurs mutations au niveau de son ADN, ou une cellule qui n'est plus capable de réparer les dommages subis par son ADN, peut entrer dans l'un des trois états suivants:

- Un état desénescenceou dormance irréversible.

-L’apoptose ou mort cellulaire programmée.

- Une division cellulaire non contrôlée qui va conduire à la formationd'une tumeur cancéreuse.

Six grands systèmes de réparation existent au sein des cellules vivantes : - La réparation directe de la lésion (photolyase) ou (méthyltransférases) - La réparation par excision de base (BER: base excision repair)

- La réparation par excision de nucléotides (NER:nucleotide excision repair) - La réparation des mésappariements (MMR: mismatch repair)

- La réparation par recombinaison non homologue (NHEJ:Non-Homologue End Joining) - La réparation parrecombinaison homologue.

Système de réparation desmésappariements(mismatch repair) (MMR)

Intervient lorsque les mutations de l'ADN résultent d'erreurs de la réplication (dérapage de l'ADN polymérase) Il comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6

La protéine Bcl2, est une protéine antiapoptotique qui permet la survie cellulaire. Cette molécule appartient à une famille de protéines (environ 30) impliquées soit dans la survie cellulaire (Bcl2, Bcl- xL,…) soit dans la mort cellulaire(protéines proapoptotiques : Bax, Bad, Bak,…).

Ces protéines sont localisées sur les membranes externes du noyau, de la mitochondrie et du réticulum endoplasmique grâce à leur domaine transmembranaire. Elles joueraient le rôle de canaux ioniques régulant ainsi le flux calcique (entrée et sortie du calcium) et la libération du cytochrome C de la mitochondrie.

Les télomères sont des séquences d’ADN situés aux extrémités des chromosomes, ce sont des régulateurs du nombre de réplications programmées pour une cellule. Le raccourcissement des télomères peut mener la cellule à l’apoptose.

Les cellules souches possèdent une enzyme : la télomérase, qui permet de resynthétiser des télomères perdus lors des divisions, alors que les cellules matures perdent leur capacité de synthétiser la télomérase.

Dans 85% des cancers, les cellules malignes retrouvent la capacité de synthétiser la télomérase, elles deviennent immortelles.

La télomérase est une ribonucléoprotéine qui catalyse l'addition de séquence répétitive "TTAGGG" à l'extrémité des chromosomes. Ces séquences sont synthétisées à partir d'ARN matrice. lors de la réplication de l'ADN, cette enzyme permet de conserver la longueur du chromosome.

La cancérogénèse est un phénomène multi-étape:

- La phase d’initiation correspond à l’apparition des mutations de l’ADN (clones de cellules anormales)

- La phase de promotion correspond à la prolifération (multiplication) anormale des cellules initiées. La multiplication des cellules va en augmentant parallèlement aux mutations de l’ADN.

- Le stade suivant est celui del'angiogénèse : la néovascularisation cellulaire

(Il se crée une interface entre la tumeur et les tissus de voisinage : le stroma (la tumeur commence à envahir les tissus de voisinage.

- Le dernier stade est celui du stroma-réaction. L'angiogénèse est particulièrement stimulée dès cet instant, avec la fabrication de cellules d'accompagnement et d'une sorte de squelette, qui vont servir de soutien à la tumeur. La phase de stroma-réaction est la face qui précède les métastases.

Les métastases sont des foyers cancéreux secondaires, développés à distance de la tumeur primitive, et dont la croissance est autonome, indépendante de celle de la tumeur primitive.

Ce sont des cellules cancéreuses invasives qui arrivent au contact de Vaisseaux lymphatiques et sanguins, franchissent leurs membranes basales et passent dans la circulation lymphatique et sanguine

60 à 80 % des cancers colorectaux se développent à partir de lésions précancéreuses (polypes)

La transformation progressive polype → cancer invasif est une accumulation successives de plusieurs mutations différentes

Le principal facteur de risque de développer un cancer colorectal est lié à la présence d'un antécédent familial

Deux syndromes prédisposent fortement au risque de cancer colorectal:

- La polypose adénomateuse familiale (PAF) :

mutation constitutionnelle du gène APC (adenomatous polyposis coli) gène suppresseur, délétion chromosomique (90 % cas)

- Le cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) : altérations des gènes MMR (MisMatch Repair), impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN : MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6.

PAF

HNPCC

L’une des formes les mieux connues dans les cancers colorectaux (CCR) est

la polypose adénomateuse familiale (PAF) ou (FAP) (familial adenomatous

polyposis).Transmise par mode autosomique dominant suite à une mutation constitutionnelle du gèneAPC.

La PAF se caractérise par un grand nombre de polypes adénomateux, qui vont évoluer pour acquérir des capacités invasives puis métastatiques.

a) Representation de la protéine : adenomatous polyposis coli (APC) avec ses mutations éventuelles. APC est formée de 2843 amino acides

(b) Localisation des mutations constitutionnelles au niveau des codons 1061 et 1309 (c) Fréquence des mutations somatiques d’APC au niveau du codon 1309 et 1450.

HNPCC : hereditary non-polyposis colorectal cancer, est un cancer qui se

transmet de manière autosomique dominante. Les causes du syndrome HNPCC sont génétiques.

elles sont dues à des mutations sur les gènes MMR (Mismatch repair), des gènes impliqués dans la réparation des erreurs de réplication de l'ADN.

Modèles génétiques du cancer colorectal PAF

Altérations moléculaires constitutionnelles

2 gènes de prédisposition sont décrits dans les cancers du sein familiaux : BRCA1 (Breast Cancer ) - 50 % des familles (cancer du sein seul)

- 90 % des familles (cancers sein et ovaire) BRCA2 - avec envahissement ganglionnaire

Les protéines BRCA1 et BRCA2 ; Gènes supresseurs de tumeurs

Rôle physiologique dans le contrôle négatif du cycle cellulaire lors des cassures double brin d'ADN. Inhibition de la voie de signalisation du récepteur à l’œstrogène

Altérations moléculaire somatiques

présentes dans les cancers du sein et de l'ovaire

- activation d'oncogènes par mécanisme d'amplification : MYC

- inactivation de gènes suppresseurs de tumeur : p53, Rb , BRCA2

-instabilité générale du génome traduisant des erreurs de réplication de l'ADN -Amplification du gène codant pour le récepteur HER2

Evaluation du risque du cancer lors des mutations BRCA

Le risque de développer un cancer du sein ou ovarien chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA est plus élevé que dans la population normale. les risques de développer un cancer :

La mutation BRCA1 La mutation BRCA2

Cancer du sein 65 % 39 % Cancer ovarien 45% 11 %

Les femmes dans la population générale ont un risque de 12 % de développer un cancer mammaire et 1,4 % pour le cancer ovarien.

Principales caractéristiques pathologiques, cliniques et moléculaires entre les cancers ovariens .

- Type I : Ce sont des tumeurs qui dérivent à partir de foyers invasif, survenant au sein de faible potentiel malin (LMP).

- Type II : cancer ovarien séreux de haut grade qui s’installe sans précurseurs macroscopiques précancéreux . Ils sont génomiquement instables, agressif sur le plan clinique et sont associées à la plupart des décès par cancer de l'ovaire.

Le Papillomavirus humain (HPV) est à l’origine du cancer du col de l’utérus

99,7% des cancers du col de l’utérus

contiennent de l’ADN de Papillomavirus humain

Dans plus de 70% des cancers invasifs,

il s’agit de HPV 16 ou 18

1. Walboomers J et al., J.Pathol 1999; 189:12-8. 2. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, et al. British J.Cancer2003 ; 88:63-73.

 Famille : Papillomaviridae

 Abréviation : HPV

 Plus de 100 génotypes identifiés

 Capside icosaédrique (2 protéines majeures L1 et L2)

 Absence d’enveloppe

 Génome : ADN bicaténaire circulaire d’environ 8000 pb

avec 9 cadres de lecture :

7 précoces ou E

2 tardifs ou L

Les Papillomavirus de type 6, 11, 16, 18, sont fréquemment trouvés dans les pathologies génitales associées à HPV

Court Moyen Long

Infection HPV

Cancer du col de l’utérus

Lésions Cervicales Pré-cancéreuses

(CIN2,3) HPV16 et 18

HPV6 et 11

Lésions Cervicales de bas

Grade (CIN1)

Verrues génitales

HPV 16, 18,6 ,11: ~34% CIN1¹

HPV 6,11 : ~90% Verrues génitales² HPV 16,18:

~60% CIN2,3³

~74% Cancer du col⁴

CIN: Néoplasie Intraépithéliale Cervicale

Dans le cas de lésions évoluant vers un cancer, le génome d’HPV passe le plus souvent d’une forme épisomale à une forme linéaire intégrée dans l’ADN de la cellule épithéliale hôte.

L’étape d’intégration est considérée comme une étape irréversible conduisant au développement malin, ce qui s’explique par l’expression massive et simultanée des protéines virales E6 et E7 dans la cellule épithéliale.

La découverte de multiples partenaires cellulaires des protéines E6 et E7 a permis de mieux cerner le pouvoir oncogène des HPV à haut risque, et notamment celui d’HPV16 dans le cancer du col de l’utérus.

Modèle de la progression en « multi-step » des cancers liés à une infection par un HPV à haut risque

Influence de l’oncoprotéine virale E6 sur la protéine p53 et voie de réponse aux lésions de l’ADN

Influence de l’oncoprotéine virale E7 sur la progression du cycle cellulaire

Protéasome

Réactivation transcriptionnelle de la sous-unité hTERT de la télomérase par l’oncoprotéine virale E6

Le cancer de la prostate est androgénodependant.

Plus de 95% des CaP sont des adénocarcinomes

La néoplasie intraépithéliale prostatique (PIN) est une lésion

précurseur du CaP.

• le principal facteur de risque. Le CaP est rare chez les hommes de moins de 50 ans, au-delà de 80 ans (50% des cas)

L’âge

• Les formes sporadiques 70 à 80% des CaP

• Les formes héréditaires 5 à 10% des CaP

Hérédité

• Le CaP est plus fréquent chez les hommes de race noire

• Les Asiatiques ont le risque le plus faible.

Origines

ethniques

Type de diagnostic Propriétés Inconvénients

Le touché rectal Permet d’estimer le volume, la consistance, la symétrie et les contours de la prostate

Sensibilité faible

Le dosage du PSA Utilisation d’un double AC

spécifique pour la molécule de PSA Spécificité faible (20%)

Pas de discrimination entre une HBP, prostatite et CaP

La biopsie Réalisation de coupes très fines

Examen microscopique Sensibilité très faible (10%)

Effets secondaires sur le patient

L’échographie

transrectale Détection de la forme de la tumeur et son extension vers les vésicules séminales

CaP évolué

Diagnostic tardif

Structure de l'unité de transcription de PCA3

(Daphne Hessels & Jack A. Schalken. 2009)

Le gène PCA3 (Prostate Cancer Antigene type 3) code pour plusieurs ARN non codants

Gène exprimé spécifiquement dans le tissu prostatique

Surexprimé dans le tissu tumoral.

Forte spécificité

Permet de fournir une information supplémentaire pour l’indication à une première biopsie

Prédit la probabilité d’une nouvelle biopsie chez les patient ayant une première biopsie négative

Le gène de fusionTMPRSS2-ERG

Structure des gènes TMPRSS2 et ERG

Le gène ERG codant pour des facteurs de transcription intervenant dans les voies de signalisation qui régulent la croissance cellulaire, la différenciation et l’apoptose.

Le gène TMPRSS2 codant pour la sérine protéase transmembranaire, fortement exprimée par les cellules prostatiques normales et cancéreuses, son expression est régulée par les androgènes.

le mécanisme de fusion le plus dominant implique la perte de 2,8 Mb d’ADN génomique

entre TMPRSS2 et ERG.

Mécanisme de la fusion entre TMPRSS2 et ERG et son rôle dans la progression du CaP

(Williams et al. 2010)

 Avec 25 000 nouveaux cas chaque année en France, le cancer du poumon est

le cancer le plus meurtrier. Bien que certains polluants puissent favoriser son

apparition, le tabagisme est le premier facteur de risque.

 Le cancer à petites cellules, qui a un développement rapide, débute dans les bronches et est le moins fréquent (13% des cancers du poumon).

 le cancer non à petites cellules, dont le développement est

moins rapide, qui débute préférentiellement dans le tissu

pulmonaire et qui est le plus fréquent (87% des cancers du

poumon).

Marqueurs moléculaires:

Les mutations des gènes K-Ras et EGFR sont les plus fréquemment

impliquées dans le cancer du poumon

K-Ras:



Le gène KRAS (Kirsten-ras) appartient à la famille des gènes RAS, qui comprend trois proto-oncogènes, HRAS (Harvey-ras), NRAS (Neuroblastoma-ras) et KRAS situé sur le chromosome 12, est constitué de quatre exons codant pour une protéine de 189 acides aminés, de 21 000 daltons . Les protéines RAS ubiquitaires sont localisées dans la membrane plasmatique des cellules, liées au GDP/GTP.

un domaine catalytique a été identifié entre les résidus 1 et 171, incluant la région impliquée dans la liaison des nucléotides

guanine.

La région comprise entre les résidus 32 et 40 représente un élément essentiel pour toutes les interactions avec les molécules effectrices et les GAP (GTPases Activating Proteins).

Enfin la région en C-terminal regroupant les quatre derniers acides aminés a été identifiée comme essentielle à l’ancrage de la protéine RAS dans la membrane plasmatique.

La protéine Ras activée régule la croissance cellulaire par la voie des MAPkinases (mitogen-

activated protein kinase ).

Les mutations du gène K-Ras sont retrouvées dans 15 à 20 % de l’ensemble des cancers bronchiques, leur incidence augmente avec le tabagisme mais elles sont retrouvées chez 15 % de non-fumeurs

porteurs d’adénocarcinomes

Les nouvelles thérapies ciblées reposent sur une étude moléculaire de l’oncogénèse, de la prolifération et de l’environnement tumoral dans leur grande complexité.

La constitution génétique du patient, telle que les types de gènes mutés, permet d’établir des marqueurs moléculaires spécifiques pour chaque type de cancer. Ce qui peut être utile pour un diagnostic précoce.

Le cancer est donc une maladie multi-génique :

Chaque tumeur est unique représentant sa propre combinaison de mutations génétiques, elle possède sa propre carte d’identité génétique définie par une combinaison unique d’aberration génétiques.

Le cancer est aussi une maladie multifactorielle :

Due à la susceptibilité héréditaire, l’environnement, l’exposition professionnelle ou les modes de vie.