Inflammation intestinale et cancer colorectal

Inflammation intestinale et cancer colorectal

Intestinal inflammation and colorectal cancer

G. Deniziaut*, M. Svrcek*

* Service d’anatomie et cytologie pathologiques, hôpitaux universitaires Est parisien (AP-HP), hôpital Saint-Antoine, Paris.

RÉSUMÉ Summary

»Les malades atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) présentent un risque accru de développer un cancer colorectal (CCR) comparativement à la population générale. Les mécanismes moléculaires sous-tendant la cancérogenèse colorectale survenant dans un contexte de MICI ne sont pas parfaitement connus. Toutefois, les outils moléculaires récents dits “à haut débit” ont permis de mettre en évidence des particularités propres à ce contexte pathologique par rapport à la cancérogenèse colorectale sporadique. L’inflammation chronique est considérée comme un promoteur du mécanisme de cancérogenèse.

Cette inflammation générerait la production de radicaux libres (Reactive Oxygen species [ROS] et Nitrogen Oxygen Species [NOS]) qui, à leur tour, affecteraient la régulation d’un grand nombre de gènes impliqués dans les processus de mutagenèse. Enfin, le microbiote ainsi que la réponse immune, à la fois innée et acquise, interviendraient également dans ce mécanisme d’oncogenèse, notamment par leur rôle dans l’initiation, la régulation et le maintien de l’inflammation chronique.

Mots-clés : Maladie inflammatoire chronique de l’intestin – Inflammation – Cancer colorectal – Instabilité des microsatellites – Radicaux libres – Microbiote – Immunité.

Patients with inflammatory bowel disease (IBD) have an increased risk of developing colorectal cancer (CRC) compared to general population. Molecular mechanisms underlying the colorectal carcinogenesis complicating IBD are not perfectly known. However, modern molecular tools have enabled to show distinct features of this carcinogenesis from sporadic ones. Chronic inflammation is believed to promote carcinogenesis. This inflammation would produce reactive oxygen and nitrogen species (ROS and NOS), which, in turn, could interact with key genes involved in carcinogenetic pathways. At last, microbiota, as well as innate and adaptative immune response, would contribute to this carcinogenetic pathway, particularly by initiating, regulating and sustaining chronic inflammation.

Keywords: Inflammatory bowel disease – Inflammation – Colorectal cancer – Microsatellite instability – Reactive oxygen species – Microbiota – Immunity.

L

L’histoire naturelle des MICI est composée de périodes de poussées, entrecoupées de périodes de rémission de durée variée ; une minorité de malades ont une évolution continue.

Les malades atteints de MICI présentent un risque accru de développer certains cancers comparativement à la population générale, en particulier des cancers gastro-intestinaux (cancers colorectaux [CCR], adéno- carcinomes de l’intestin grêle, lymphomes intestinaux, cancers du canal anal et cholangiocarcinome) [2].

L’inflammation intestinale chronique est considérée comme un promoteur du mécanisme de cancéro- genèse. Plus récemment, il est apparu que les malades atteints de MICI avaient également un risque augmenté de voir apparaître des cancers extra-intestinaux du fait de cet état inflammatoire sous-jacent. Nous nous intéresserons plus particulièrement, au cours de cette revue, aux cancers colorectaux (CCR).

Les CCR compliquant les MICI, qui, dans leur très grande majorité, sont des adénocarcinomes, sont précédés d’une lésion précancéreuse, la dysplasie (ou néoplasie intraépithéliale). Contrairement aux adénomes qui pré-

cèdent les CCR sporadiques, la dysplasie compliquant les MICI revêt des aspects morphologiques plus poly- morphes, et elle a notamment un caractère multifocal.

La surveillance actuelle des malades atteints de MICI se fonde sur le concept d’un continuum lésionnel entre l’inflammation, la dysplasie et l’adénocarcinome. Outre ces particularités cliniques et morphologiques, les CCR survenant dans un contexte de MICI présentent des caractéristiques moléculaires qui les distinguent des CCR sporadiques. Nous verrons, au cours de cette revue de la littérature, comment l’inflammation peut contri- buer au développement de cette cancérogenèse. Nous mentionnerons à cette fin le rôle du microbiote, ainsi que celui de la réponse immune, qu’elle soit innée ou acquise.

Particularités clinicopathologiques des cancers colorectaux compliquant une MICI

Le risque de développer un CCR qu’encourent les malades atteints de MICI avec localisation colique est 1,5 à 2 fois plus élevé que dans la population générale (3).

Même si l’on a longtemps considéré que le risque de dégénérescence maligne au cours d’une MC colique était plus faible qu’en cas de RCH, il est maintenant clairement établi qu’il existe un surrisque de CCR au cours de la MC colique et que ce risque est identique à celui des malades atteints de RCH.

Les CCR survenant dans un contexte de MICI pré- sentent quelques particularités à la fois cliniques et pathologiques par rapport aux CCR sporadiques : les CCR compliquant les MICI surviennent en moyenne 20 ans plus tôt que ceux apparaissant dans la population générale (qui surviennent le plus souvent vers l’âge de 70 ans). Les CCR compliquant une RCH surviennent plus fréquemment au niveau du côlon distal. En revanche, la topographie des lésions néoplasiques dans la MC est différente de celle observée dans la RCH, avec une prédominance dans le côlon sigmoïde droit. De plus, dans la MC, les cancers sont souvent détectés dans des by-pass ou dans des segments exclus de l’intestin. D’un point de vue morphologique, les CCR compliquant une MICI se développent à partir de lésions dysplasiques plus polymorphes que les CCR sporadiques, qui sont précédés par des adénomes polypoïdes résécables la plupart du temps par endoscopie. Très schématique- ment, on distingue des lésions de dysplasie en relief et des lésions de dysplasie en muqueuse plane (selon qu’elles sont visibles ou non en endoscopie). Parmi les lésions polypoïdes, le caractère résécable ou non des

lésions en endoscopie permet de définir les lésions de type :

✓“adenoma-like”, si elles ressemblent aux adénomes sporadiques que l’on observe en dehors d’un contexte de MICI ;

✓“non-adenoma-like”, si elles ne ressemblent pas à des adénomes.

Ces différents types de dysplasie impliquent une prise en charge différente que nous n’aborderons pas dans cet article. Par ailleurs, les cancers compliquant les MICI sont souvent plurifocaux. De même, certains types histologiques (adénocarcinomes mucineux et carcinomes à cellules indépendantes) sont plus fréquemment observés chez ces malades que dans la population générale (4).

Plusieurs arguments cliniques et pathologiques viennent étayer le fait que l’inflammation chronique joue un rôle important dans la cancérogenèse compli- quant les MICI. En effet, les CCR compliquant la RCH et la MC surviennent tous 2 dans des zones inflammatoires.

Par ailleurs, l’augmentation du risque de CCR est liée principalement à la durée d’évolution de la maladie, ce risque devenant significatif après 8 à 10 ans d’évolution.

L’étendue de la colite est un autre facteur de risque important, le risque étant majeur en cas de panco- lite. Les malades atteints de pancolite développent en général un CCR 10 ans avant les malades n’ayant qu’une colite gauche. À l’inverse, les malades ayant une MICI sans inflammation colique et les malades ayant une RCH limitée au rectum ne présentent pas de surrisque de CCR. Le risque de CCR est également augmenté chez les malades ayant une cholangite sclérosante primi tive – une condition idiopathique caractérisée par une inflammation des voies biliaires –, qui prédispose d’ailleurs également ces malades à un cancer des voies biliaires. Plus récemment, il est apparu que l’intensité de l’inflammation était également un facteur de risque indépendant de survenue de CCR (5). Un jeune âge de survenue de la colite a été rapporté comme potentiel facteur de risque indépendant de CCR dans certaines études, mais pas dans toutes.

Les cancers colorectaux survenant dans un contexte de MICI présentent des particularités moléculaires par rapport aux cancers colorectaux sporadiques

Le CCR représente un modèle classique de cancéro- genèse multi-étape, caractérisée par l’apparition d’alté- rations génétiques successives qui sont responsables de la transformation d’une cellule colique normale

individualisés (6). Les CCR sporadiques sont la consé- quence d’une instabilité génomique. Très schématique- ment, les 2 principaux types d’instabilité génomique impliquée dans la cancérogenèse colorectale sont :

✓l’instabilité chromosomique (Chromosomal Instability [CIN]), qui représente environ 85 % des cas, et qui est caractérisée par un nombre anormal de chromosomes, un contenu anormal en ADN ou des altérations chromo- somiques telles que des délétions, des translocations et des amplifications. Dans ce cas, la perte de matériel chromosomique (Loss of Heterozygosity [LOH]) survient fréquemment, incluant notamment les gènes APC (voie Wnt/wingless), P53 et DCC (Deleted in Colorectal Cancer).

Ces tumeurs sont typiquement Microsatellite Stable (MSS) ;

✓l’instabilité microsatellitaire : l’émergence du phéno- type Microsatellite Instable (MSI) est due à des altéra- tions des gènes de réparation de mésappariement des bases (gènes MMR [MisMatch Repair]), dans l’immense majorité des cas. Dans le syndrome héréditaire HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)/Lynch dans lesquels le phénotype MSI a initialement été décrit, il s’agit de mutations constitutionnelles des gènes MSH2, MLH1, MSH6 ou PMS2, prédisposant les malades à la sur- venue de cancers par inactivation somatique du second allèle dans la tumeur. Dans les cancers sporadiques MSI, la cause principale est la méthylation somatique et bi- allélique du promoteur du gène MLH1. Des altérations épigénétiques peuvent également contribuer à une expression altérée de certains gènes impliqués dans la cancérogenèse ; on peut citer notamment le phénotype CIMP (CpG Island Methylator Phenotype), qui survient en cas de méthylation des cytosines présentes au niveau de la région promotrice des gènes, de même que les altérations des micro-ARN, petits ARN non codants constitués de 18 à 25 nucléotides de long, qui jouent un rôle crucial dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes et dans l’homéostasie cellulaire.

La plupart des altérations moléculaires responsables du développement des CCR sporadiques semblent également jouer un rôle dans la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI. En effet, les 2 voies majoritairement impliquées dans la cancérogenèse colorectale sporadique, c’est-à-dire CIN et MSI, le sont également, et ce dans les mêmes proportions glo- bales (7). Cependant, des différences existent entre ces 2 modes de cancérogenèse, en particulier en termes de fréquence et de moment de survenue des

gène P53, qui sont les plus fréquemment observées dans la cancérogenèse colorectale compliquant une MICI, surviennent à un stade précoce, alors que ces mutations sont considérées, dans la cancérogenèse colorectale sporadique, comme le dernier événement qui transforme l’adénome en adénocarcinome. Leur fréquence est toutefois identique dans les 2 types de cancérogenèse (environ 60 %). Ces mutations sont même observées au niveau de la muqueuse colique non dysplasique des malades atteints de MICI, ce qui suggère que l’inflammation pourrait en être respon- sable. De même, la perte de fonction du gène APC, qui est un événement précoce dans la cancérogenèse colorectale sporadique, est moins fréquente (13 % versus 70 % dans la cancérogenèse sporadique) et survient habituellement plus tardivement. En dépit de cela, l’accumulation nucléaire de la β-caténine, témoin de l’activation de la voie de signalisation WNT “canonique”, est fréquemment observée. Les mutations de KRAS semblent également moins fréquentes (20 %). À l’inverse, plusieurs gènes sont mutés plus fréquemment, voire uniquement chez les malades atteints de MICI, tels que SOX9 et EP300, qui codent pour des pro téines impliquées dans la voie WNT. De plus, les analyses par “haut débit” ont permis de mettre en évidence des mutations récur- rentes des composants des réseaux Rho et Rac GTPase.

Ainsi, dans les MICI, la dérégulation de la voie WNT pourrait s’effectuer par le biais de mutations activa- trices d’autres intervenants que ceux de la voie dite

“canonique”. L’une des hypothèses serait que la voie WNT serait activée par l’inflammation, en l’absence de mutations des gènes APC ou β-caténine, possi- blement grâce au NF-κB, l’un des facteurs clés de la transcription qui régule les réponses immunologiques et inflam matoires (cf. infra). Parmi les autres gènes fréquemment mutés figure l’interleukine 16 (IL-16), une cytokine chimio-attractante qui peut stimuler la sécrétion, par les monocytes, de cytokines pro- inflammatoires, ce qui a pour conséquence d’entre- tenir l’inflam mation.

Un phénotype MSI est également rapporté, avec une fréquence relativement semblable à celle observée dans les CCR sporadiques (fréquence globale de 8,3 %) [9].

Les mécanismes moléculaires sous-tendant cette oncogenèse MSI semblent toutefois différents de ceux observés dans les CCR MSI sporadiques, et proches de ceux observés dans les tumeurs MSI héréditaires du

syndrome de Lynch (perte impliquant les 4 protéines MMR, faible fréquence de la méthylation du promoteur de MLH1). Les néoplasies colorectales MSI survenant dans un contexte de MICI sont plutôt liées à l’inflam- mation chronique. En effet, notre groupe a montré que l’inactivation de la MGMT (O⁶-méthylguanine ADN méthyltransférase), une enzyme supprimant certains adduits (O⁶ méthylguanine) sur la molécule d’ADN, dont la synthèse est notamment augmentée durant l’inflammation, constitue un événement sous-tendant l’émergence d’un phénotype MSI dans la cancéro genèse colorectale compliquant les MICI (10), de même que la surexpression de miR-155, un micro-ARN dont la synthèse est accrue au cours de l’inflammation et qui a pour cible les protéines MMR.

L’inflammation intestinale chronique est induite par de nombreux signaux exogènes et endogènes et médiée par de multiples cellules immunes et non immunes

Physiopathologie des MICI

Dans le tube digestif, les cellules épithéliales intestinales constituent une barrière qui orchestre les interactions complexes entre l’hôte et son environnement (qui inclut des billions de micro-organismes potentiellement délé- tères) et maintient l’homéostasie tissulaire. Cette bar- rière est par ailleurs recouverte d’une couche de mucus et comporte des cellules du système immunitaire (SI).

Des dommages au niveau de cette barrière ont pour conséquences une rupture de l’homéostasie cellulaire, une réponse inflammatoire pathologique et la survenue de néoplasies (11).

Les MICI seraient une réponse inappropriée du sys- tème immunitaire muqueux au contenu intestinal ou à des signaux prolongés de danger muqueux (Danger- Associated Molecular Pattern [DAMP]) chez un individu prédisposé génétiquement. Elles font donc intervenir des facteurs environnementaux et génétiques, de même que le microbiote, ce qui a pour conséquence une dérégulation du système immunitaire inné (schéma- tiquement neutrophiles, monocytes, macrophages et cellules dendritiques) et du système immunitaire adaptatif (immunité humorale et cellules T effectrices, en particulier Th17), responsables d’une inflamma- tion intestinale chronique typique de la RCH et de la MC. D’autres cellules impliquées dans les processus inflammatoires (tels que l’inflammasome et les micro- ARN “régulateurs”) interviennent également dans la physiopathologie des MICI (1).

Les techniques de haut débit de type GWAS (Genome- Wide Association Studies) ont permis d’identifier des mutations au niveau de gènes de prédisposition aux MICI, incluant des gènes impliqués dans la barrière intestinale, la défense microbienne, la régulation de l’immunité de type inné, la genèse d’espèces réactives de l’oxygène (Reactive Oxygen Species [ROS]), le stress du réticulum endoplasmique et l’immunité adaptative.

Dans certains cas, la mutation d’un seul de ces gènes est suffisante pour causer la maladie ; dans d’autres, il faut une combinaison de mutations. Parmi les nom- breuses fonctions biologiques associées à ces gènes de susceptibilité, il faut citer la voie de l’interleukine 23 et des cellules helper (Th)17 impliquées dans la dif- férenciation des cellules T, et la voie des gènes de l’auto- phagie (processus cellulaire de formation de vacuoles intracytoplasmiques aboutissant à la séquestration puis à la dégradation d’organelles ou de complexes protéiques non fonctionnels), qui sont impliqués dans les défauts de l’immunité innée.

Principales cytokines impliquées dans l’inflammation intestinale

Le microenvironnement inflammatoire des MICI, qui comprend un grand nombre de cellules immunes, des cellules épithéliales, des cellules stromales, des cytokines (CK) et des chimiokines, présente beaucoup de similitudes avec le microenvironnement des cancers.

Cela suggère donc des médiateurs de l’inflammation et des mécanismes identiques dans les 2 types de cancéro- genèse (sporadique et compliquant une MICI). Ces médiateurs, produits par les cellules inflammatoires, interagissent avec les cellules immunes et jouent donc un rôle majeur dans l’inflammation et les cancers qui lui sont associés.

Dans les CCR compliquant les MICI, les CK pro- inflammatoires (telles que l’IL-1B, l’IL-6 et le TNF) sont constamment présentes dans la muqueuse intestinale.

Les cellules immunes de la muqueuse sont une source abondante d’IL-1B. L’IL-6 est également abondamment produite dans la muqueuse des malades ayant une MICI et a de vastes implications dans la pathogénie des MICI : activation des cellules immunes, inhibition de l’apoptose et induction d’une différenciation de type Th17. Les modèles murins d’inflammation chronique nous permettent de mieux comprendre les méca- nismes moléculaires qui gouvernent la transition de l’inflammation vers le cancer (12). Le NF-κB joue un rôle essentiel dans cette transition. Dans les modèles murins où est constitutivement activée la kinase IκB, qui phosphoryle la molécule IκB (l’inhibiteur du NF-κB), on assiste à un développement accéléré de CCR lié à

cellules du SI de la lamina propria, peut augmenter la prolifération des cellules épithéliales, de même qu’elle peut les protéger de l’apoptose. Dans le modèle murin AOM-DSS, la délétion de l’IL-6 réduit la tumorigenèse.

L’IL-6 active STAT3 dans les cellules épithéliales, ce qui favorise alors la tumorigenèse en facilitant la proliféra- tion des cellules, l’inhibition de l’apoptose et certaines voies pro-tumorigéniques.

L’autre versant majeur de la voie NF-κB est l’activation du TNF, une CK pro-inflammatoire impliquée dans de nombreux processus pathologiques. Dans les modèles murins, l’activation constitutive de la voie WNT induit la production de TNF, qui aboutit à une augmentation de l’activation du NK-κB, avec une dédifférenciation des cellules épithéliales et une initiation tumorale favorisée (11).

Microbiote, inflammation et cancer

Le microbiote est fondamental à l’éducation du SI après la naissance. L’hypothèse hygiéniste suggère que l’amélioration des conditions sanitaires (diminu- tion des maladies infectieuses et de l’exposition aux parasites intestinaux, vaccinations, etc.) induirait une moins bonne éducation du SI et, ainsi, prédisposerait aux maladies médiées par l’immunité.

En cas d’eubiose, les cellules intestinales épithéliales sécrètent des mucines et des peptides antimicrobiens et les MAMP (Microbe-Associated Molecular Pattern) induisent la sécrétion de cytokines épithéliales (TSLP [thymic stromal lymphopoietin]], IL-33, IL-25 et TGF-β) qui permettent aux cellules dendri tiques naïves du tube digestif de se diff érencier en cellules dendritiques tolérogéniques et en macrophages, ce qui est suivi de la génération de lymphocytes T régulateurs, ainsi que de la synthèse d’immuno globulines A, et l’éta- blissement d’une homéostasie du SI. Grâce à d’autres mécanismes, qui incluent entre autres la sécrétion de TGF-β et d’IL-10 par les lympho cytes T régulateurs et la sécrétion d’IL-10 par les macrophages, un mécanisme de tolérance s’installe et est maintenu.

Les MICI sont associées à un déséquilibre du micro- biote intestinal connu sous le nom de dysbiose, à la fois quantitativement (excès de certaines bactéries et déficit en d’autres) et qualitativement (diminution de la diversité microbienne, augmentation de certains Escherichia coli entéro-adhérents et invasifs, diminu- tion de Faecalibacterium prausnitzii aux propriétés anti-inflammatoires). La dysbiose joue un rôle dans le

les cellules dendritiques et les macrophages), ce qui permet le développement de lymphocytes T effecteurs CD4+ Th1 et Th17. En fonction des CK présentes dans le milieu, des cellules TH2 (qui médient des réponses de type TH2) ou TH9 (qui altèrent la fonction de barrière intestinale) sont générées. Les cellules lymphoïdes du SI inné, qui comprennent les cellules NK-like et les lymphocytes intraépithéliaux γδ, répondent à ces CK pro-inflammatoires en favorisant le recrutement des polynucléaires neutrophiles.

Des altérations du microbiote contribuent signifi- cativement au développement à la fois de la colite et de la néoplasie. Ainsi, dans les modèles murins développant des cancers liés à des colites, le cancer ne survient pas quand les souris sont dépourvues de tout germe ou traitées par des antibiotiques (13).

La dysbiose peut agir de 2 manières : en favorisant, d’une part, l’inflammation chronique et, d’autre part, la production de facteurs carcinogénétiques.

Des prélèvements de selles provenant de malades atteints de CCR ont montré des niveaux plus élevés de certaines bactéries (Fusobacterium, Enterococcus, Escherichia, Shigella, Klebsiella, Streptococcus, et Peptostreptococcus, Firmicutes, Bacteroidetes) chez eux que chez les contrôles, ainsi qu’une déplétion en bactéries appartenant à la famille des Lachnospiraceae.

La compréhension des mécanismes de cette cancéro- genèse ne fait toutefois que commencer. Les inter- actions entre le génome de l’hôte, les récepteurs des cellules épithéliales coliques et le microbiote intestinal font actuellement l’objet d’intenses recherches.

Rôle du stress oxydatif (14)

Les CCR survenant dans un contexte de MICI se développent au niveau d’une muqueuse siège d’une inflammation et seraient la conséquence d’un conti- nuum lésionnel entre l’inflammation, la dysplasie (d’abord de bas grade puis de haut grade) et l’adéno- carcinome. Au cours de ce mécanisme d’oncogenèse, l’instabilité, à la fois chromosomique et microsatel- litaire, ainsi que la méthylation des îlots CpG, peuvent survenir précocement au niveau de la muqueuse inflammatoire, avant la survenue de la dysplasie, ce qui suggère un rôle clé de l’inflammation. Outre des gènes “classiques”, que nous venons d’évoquer, l’expression de plusieurs gènes liés à l’inflammation

tels que cyclooxygénase-2 (COX-2), nitric oxyde (NO) synthase-2 (NOS)-2 et le gène interferon-inducible 1-8U est également augmentée dans la muqueuse inflammatoire des malades ayant une RCH ou une MC active.

La muqueuse colique des malades atteints de RCH est le siège d’un renouvellement accru des cellules épithéliales, avec des taux de prolifération et d’apop- tose plus importants dans les zones actives que dans les zones quiescentes. Ce renouvellement cellulaire accru n’est toutefois pas suffisant pour expliquer la survenue de lésions néoplasiques. L’une des hypo- thèses est que le stress oxydatif qui accompagne l’inflammation chronique contribuerait à la transfor-

mation néoplasique. Ainsi, des réactifs de l’oxygène (Reactive Oxygen and Nitrogen Species [RONS]), pro- duits par les cellules inflammatoires exprimant COX-2 et NOS-2 à la fois agiraient directement au niveau des cellules épithéliales, et conduiraient également à la survenue d’altérations génétiques et épigénétiques conduisant la carcinogenèse.

Il semblerait que les radicaux libres puissent affecter de nombreux processus métaboliques, incluant ceux qui régulent l’ADN, l’ARN, les protéines et les lipides.

Quand ils affectent des gènes ou des protéines impli- qués dans l’homéostasie des colonocytes, tels que P53, alors la dysplasie puis le cancer surviennent. Il est d’ailleurs intéressant de noter que le spectre des mutations de P53 observées dans un contexte de MICI est différent de celui observé dans un contexte sporadique (8).

Or, ce type de mutations de P53 a précédemment été corrélé positivement à l’expression, dans les tumeurs coliques, d’une enzyme, iNOS (inducible NO synthase), que l’on pense être le témoin des dommages de l’ADN liés à l’inflammation. En effet, l’expression colique de iNOS est augmentée dans les MICI. D’autres métabo- lites réactifs, tels que les produits de la peroxydation des lipides, sont également capables de causer des altérations au niveau de l’ADN, à type de transitions, notamment au niveau du gène P53.

Les études de cartographie de l’instabilité génomique secondaire à l’aneuploïdie de l’ADN nous renseignent sur le fait que ces populations cellulaires sont plus largement distribuées au sein de la muqueuse colique inflammatoire, occupant ainsi de larges territoires muqueux qui deviennent alors autant d’endroits où peuvent se développer des lésions tumorales (notion d’effet de champ, ou field defect, dans la littérature anglophone) [15].

Le stress oxydatif pourrait également affecter le système MMR, responsable de l’instabilité micro- satellitaire, de même que les gènes du système BER (Base Excision Repair). La figure récapitule comment l’inflammation peut contribuer au développement de la carcinogenèse colorectale dans les MICI.

Chimioprévention

et perspectives thérapeutiques

L’un des axes de recherche actuelle dans les MICI concerne le rôle protecteur de certains traitements ou de certains aliments. En théorie, les traitements réduisant l’inflammation devraient avoir un effet chimiopréventif. Les traitements actuellement utili- Figure. Séquence d’événements depuis l’inflammation jusqu’au cancer (14).

Environnement Gènes de susceptibilité

Microbiote intestinal

Épithélium inflammatoire

Cytokines inflammatoires (IL-6, TNF, IL-1β)

Stress oxydatif RONS NO, H₂O₂, autres

Dommages épithéliaux Altérations génétiques et

épigénétiques – CIN (P53++) – MSI – CIMP

Dysplasie Autres altérations

génétiques

Cancer

Prolifération/apoptose

RONS : Reactive Oxygen and Nitrogen Species ; NO : monoxyde d’azote ; H₂O₂ : peroxyde d’hydrogène ; CIN : instabilité chromosomique ; MSI : instabilité microsatellitaire ; CIMP : CpG Island Methylator Phenotype.

et les anti-TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pégol). Actuellement, l’objectif théra- peutique recherché est de plus en plus fréquemment une cicatrisation muqueuse (mucosal healing), facteur de bon pronostic à long terme (16). En dépit d’un effet anticarcinogénique spécifique des 5-aminosalicylés, 2 méta-analyses ont conclu à des résultats contradic- toires. Les résultats de la cohorte CESAME suggèrent que les thiopurines auraient un rôle protecteur uni- quement chez les malades ayant une colite étendue évoluant depuis plus de 10 ans (3).

préventives du cancer chez les malades atteints de MICI.

C’est notamment le cas de l’IL-6 dont l’inhibition pourrait constituer une stratégie thérapeutique intéressante.

En effet, dans les modèles murins de CCR compliquant une MICI, l’inhibition ou l’invalidation de l’IL-6 ou de son récepteur réduit la croissance tumorale. Des inhibiteurs de l’IL-6 ou de son récepteur sont actuellement utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Castleman. Ces inhibiteurs de l’IL-6 pourraient d’ailleurs être utilisés en association avec

les anti-TNF. ■

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R é f é r e n c e s

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.