1 DFGSM3 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3
MED606 – Epidémiologie, LCA, ECN Pr KANAGARATNAM
S6 – 18/03/2021 LUCIW Paul & CELIK Sevde
Cours 2 : Les enquêtes en recherche clinique
I. Introduction à l’épidémiologie
Epidémiologie • Définition : « Étude de la distribution des maladies et des invalidités dans les populations humaines, ainsi que des influences qui déterminent cette distribution. » OMS, 1968
Objectifs • Décrire un problème de santé
• Comprendre pourquoi certains patients sont malades
Phénomènes étudiés
• Des problèmes de santé
• Leur fréquence, le pourcentage de malades
o Explication des augmentations ou des diminutions de cas
• Facteurs influant sur les maladies
• Leur distribution dans le temps et dans l’espace géographique
o Une maladie peut être plus fréquente dans une certaine région par rapport à d’autres (ex : lymphome)
o Recherche de la cause de l’élévation de certaines pathologies
Etudes épidémiologiques en 3 étapes Etape descriptive • Permet d’émettre des hypothèses
Etape analytique • Comprendre pourquoi un patient est malade et pas un autre
• Trouver les différences entre les 2 groupes (malades / non malades) Etape évaluative • Après avoir compris les causes de la maladie
• Proposition d’une intervention (exemple : essai thérapeutique)
Les études épidémiologiques suivent les étapes d’une démarche scientifique : 1. Définir le problème de recherche (problème de santé)
2. Formuler des hypothèses 3. Définir les objectifs
4. Définir le schéma de l’étude / méthodologie
Importance de bien définir l’objectif dans la rédaction du protocole de recherche
➔ Facilite le choix du schéma d’étude, des critères d’inclusion…
Exemple : Etude sur les chutes chez la personne âgée responsable de fractures de col du fémur 1. Problème La fréquence des chutes est élevée
2. Hypothèses Tapis qui traine par terre, chaussures non adaptées, lumière non adaptée…
3. Objectif Décrire pourquoi les personnes âgées font des chutes fréquemment ? (Compréhension facilitée si des hypothèses ont déjà été formulées) 4. Définition du schéma
d’étude
Poser des questions aux personnes âgées pour déterminer les facteurs responsables de leur chute
2 Différents types d’enquêtes épidémiologiques
3 objectifs
o Décrire l’état de santé de la population
o Analyser les déterminants de la santé (déterminer les facteurs de risque/facteurs protecteurs de la maladie)
o Evaluer les interventions en santé, essayer de trouver des interventions qui peuvent :
▪ Permettre la guérison de la maladie
▪ Améliorer la prise en charge des patients Classification des études
La méthode
Etude observationnelle
Définition épidémiologique : Etude où l’exposition n’est pas maitrisée par l’investigateur, on observe ce qu’il se passe
Définition règlementaire : Etude sans modification de la prise en charge du patient
Etude interventionnelle
/ expérimentale
Définition règlementaire : Etude avec modification de la prise en charge du patient
- Ex : prescription d’un examen complémentaire en plus (IRM, échographie)
- Nécessité légale d’avoir des autorisations supplémentaires
Ex : Essai thérapeutique avec randomisation, attribution du traitement A ou B au patient après un tirage au sort : l’exposition dépend de l’investigateur
La population
étudiée
Totalité de la population (impossible en
pratique)
- En pratique, sélection d’un échantillon dans la population qui nous intéresse (ex : 200-300 patients)
- Tirage au sort (très rare à l’hôpital)
- Inclusion de manière de manière successive tous les patients qui se présentent à l’hôpital, dans un service…
Exposés/non exposés
Sélection de la population sur le critère de l’exposition
Ex : inclusion de 100 patients non exposés à l’amiante et 200 patients exposés à l’amiante
Cas/témoins
Sélection de la population sur le critère malade/non malade
Ex : Inclusion de 100 patients atteints d’embolies pulmonaires et 200 patients non malades
Le suivi - Transversal : absence de suivi pour le patient - Longitudinal : patient suivi
Chronologie - Etude prospective - Etude rétrospective Objectif
(++++)
- Visée descriptive
- Visée analytique = étiologique - Visée évaluative
• L’objectif permet de déterminer le du type d’étude adapté
Quel type d’étude ?
- Quel est l’objectif de l’étude ? = 1ère question à se poser - Détermination du schéma de l’étude = design de l’étude
Question Objectif Etude
Quel est l’état de santé de la population ?
Décrire un problème de santé
Etude descriptive : plusieurs schémas d’études possibles Quels sont les
déterminants de la santé ?
Comprendre Etude analytique = étiologique
Etude pronostiques : chez des patients malades, étudier les complications liées à la maladie
Ex : Inclusion de patients atteints de Lupus, étude des complications (cardiovasculaires, risque de décès…)
Les interventions sont- elles efficaces ?
Evaluer Etude évaluative
3 Exemples de questions :
- Quel est le pourcentage de patients présentant une embolie pulmonaire ? → Décrire - Mise en place d’un nouvel anticoagulant, est-il efficace ? → Evaluer
Mode de recueil
Etude longitudinale
➔ Suivi du patient :
• Prospective : à la mise en place de l’étude, on sait si les patients sont exposés ou non mais on ne sait pas s’ils sont malades, ils sont suivis, et on regarde s’ils tombent malade ou non
• Rétrospective : Lors des inclusions, on sait si les patients sont malades ou non, on demande s’ils ont été exposés ou non à des facteurs de risque
Etude transversale • A un instant t (pas de notion d’étude prospective/rétrospective)
• Absence de suivi du patient
Dans les articles scientifiques, il est précisé s’il s’agit d’un recueil prospectif ou rétrospectif
➢ Pour des patients déjà hospitalisés, on va recueillir les données de ces patients plus tard (ex : 5 ans après leur hospitalisation)
Différents schémas d’étude :
Observationnelle
Descriptive
- Etude de cohorte (enquête d’incidence de la maladie = nombre de nouveaux cas)
- Etude transversale
(enquête de prévalence = pourcentage de malades) Analytique /
étiologique
- Etude cas / témoin - Etude de cohorte
- Etude transversale (déconseillé pour de l’analytique même si fréquent en pratique)
Etude quasi-expérimentale -
Etude expérimentale - Essai thérapeutique - Etude diagnostique
II. Principaux types d’enquêtes :
1. Etude expérimentale L’exposition est contrôlée par l’investigateur
Exemple : essais thérapeutiques = attribution d’un traitement de manière aléatoire
Etudes diagnostiques Etudes de prévention
4 Essais thérapeutiques : différentes phases
Recherche exploratoire
Recherche d’une molécule intéressante pour traiter une maladie
Lors de la découverte d’une molécule, dépôt de brevet (valable jusqu’à 20 ans)
Phase pré-clinique Etude in vitro et/ou in vivo
Evaluation de la pharmacocinétique et des effets toxiques
Phase clinique chez l’homme
Phase I : volontaire sains (ou malades pour certaines pathologies comme en cancérologie, VIH…)
- Tolérance - Toxicité
- Pharmacocinétique : absorption, distribution, métabolisme, élimination (ADME)
Phase II : Malades (petit nombre)
- Efficacité, tolérance - Pharmacodynamie Phase III : Malades
(grand nombre de patients)
- Efficacité comparative : par rapport à un traitement de référence ou placebo si absence de référence
Phase IV : Population générale
(après autorisation de mise sur le marché) (AMM)
- Pharmacovigilance : toute personne peut signaler un effet secondaire d’un médicament, information remontée au centre de pharmacovigilance puis à l’ANSM
- Si trop d’effet secondaire, réalisation d’un signalement pour discuter du retrait ou non du médicament
- Pharmacoépidémiologie : étude de l’efficacité et sécurité des médicaments en vie réelle, et évaluation de l’efficacité du médicament chez un sous-groupe de patients dont le traitement n’avait pas été évalué
Essais thérapeutiques
Essais de phase III
- Randomisation =
tirage au sort du traitement ou de l’intervention réalisée - Etudes en aveugle / ouvert
• Ouvert : patient et médecin savent quel traitement a été reçu
• Simple aveugle : le médecin sait quel traitement a été donné mais pas le patient
• Double aveugle : ni le médecin ni le patient ne savent
• Triple aveugle : ni le médecin, ni le patient, ni le statisticien qui réalise les analyses ne savent pas quel traitement a été administré
- Toujours comparatifs
• Contre placebo si pas de référence
• Contre médicament de référence s’il existe - Nombre de groupes de traitement : 2 au minimum
Essai de supériorité Cherche à montrer si le nouveau traitement est supérieur au traitement qui existe déjà ou placebo
Essai de non-infériorité / d’équivalence
On sait qu’on ne peut pas montrer de supériorité
Acceptation d’une certaine perte d’efficacité du traitement, mais présence d’autres avantages
- Ex : administration plus facile, meilleure observance, moins d’effets secondaires…
5 Plans de l’essai clinique
2 groupes parallèles
Patient inclus, tirage au sort, reçoit le traitement A ou traitement B, suivi du patient, évaluation de l’efficacité à la fin
Cross over
Tous les patients vont recevoir les 2 traitements dans un ordre différent
Tirage au sort randomisé détermine la séquence d’administration du traitement
Le patient est son propre contrôle
Période sans traitement (wash-out) entre les 2 traitements pour éviter les interactions entre les deux traitements
- Le traitement A peut encore être efficace au moment où on introduit le traitement B → donc on ne saura pas si c’est B qui est efficace ou si c’est l’interaction A+B - Le traitement A doit être éliminé et ne plus agir en 2ème période
Uniquement si maladie chronique et stable (sans guérison possible) - Si le patient guérit, on ne peut pas donner de 2ème traitement Avantages :
➢ Diminution de la variabilité : le même patient reçoit les 2 traitements
➢ Besoin de moins de patients pour montrer une différence Inconvénients :
➢ Essais plus longs
➢ Besoin de connaitre la demi-vie du médicament pour avoir une période sans traitement suffisamment longue pour éviter que le premier médicament interagisse en seconde période
2. Etude quasi-expérimentale
Objectif Evaluer des programmes de santé publique Exemple :
Évaluer les campagnes visant à réduire le tabagisme des jeunes
- Etude avant/après : comparaison de l’efficacité d’intervention avant et après la mise en place de campagne de prévention ciblant les jeunes pour réduire le tabagisme
- études ici/ailleurs : comparer une différence d’efficacité entre deux régions (par exemple entre Charleville-Mézières et Reims) dont l’une met en place des campagnes de prévention et l’autre non
Avantages :
- Peut donner une idée de l’efficacité d’un traitement ou d’une intervention avant de mettre en place un essai randomisé
- Dans certains cas, il n’est pas éthique de faire une étude randomisée Inconvénients :
Ces études présentent beaucoup de biais - La population n’est pas la même
- Pour les études avant-après, la prise en charge des patients peut changer
6 Etude diagnostique : fait partie des études expérimentales mais non développée par le professeur
3. Etudes observationnelles
Etudes transversales
• Photographie de la population à un instant t (absence de suivi des sujets) - Questions posées aux patients à un moment donné
• Recueil des informations concernant la maladie et l’exposition présents au moment de l’étude en même temps /!\
- Estimation de la prévalence d’une maladie dans une population
• Etudes transversales répétées (répétées plusieurs fois au cours du temps)
- Ex : inclusion entre le 1er janvier 2020 et le 1er février 2020 de tous les patients admis en cardiologie
- Recueil au moment de l’admission (= à un instant t) des facteurs de risque CV et l’évènement « présence d’un infarctus du myocarde »
• Possibilité d’inclure des sujets sur une période plus longue Avantages
• Rapide à mettre en place
• Faible coût
• Permet de formuler des hypothèses étiologiques (pas de conclusion)
Inconvénients :
• Pas de mesure d’incidence de la maladie (car pas de suivi des patients)
• Etablissement de la séquence temporelle entre exposition et maladie difficile voire impossible (ex : un patient peut être malade depuis un an mais prendre le médicament étudié depuis 1 mois)
• Présence de biais de sélection
- Les patients présents peuvent être les moins malades (les plus malades sont décédés) - Exemple : évaluation des douleurs lombaires en entreprise, les personnes avec de
fortes douleurs seront en arrêt de travail, donc pas pris en compte dans l’enquête = risque de sous-estimation
• Peu adaptée aux maladies rares
- Si à la fin de l’enquête aucun patient n’est tombé malade, on ne pourra pas répondre à notre objectif
• Faible niveau de preuve scientifique (niveau de preuve 4)
- Pour les études de niveau 3 et 4, on pourra conclure mais il sera difficile d’établir des recommandations
Niveaux de preuve scientifique définis par la HAS en fonction du schéma d’étude et de leur biais
7 Différence entre étude longitudinale et étude transversale répétée
Etude longitudinale (= étude de cohorte)
- Même échantillon de patients suivis à des dates différentes : (à l’inclusion, à 6 mois et à 12 mois par exemple)
- On suit des patients non malades et on regarde s’ils développent la maladie
Etude transversale répétée
- Echantillons différents à des dates différentes
- Ex : infections nosocomiales, recueil du pourcentage de patients présentant une infection nosocomiale au moment de l’étude, puis répété à 1 ou 2 ans
- Objectif : montrer une évolution du pourcentage au cours du temps
Etude de cohorte
- Inclusion de patient avec une caractéristique commune
• ex : Vivre dans la région Champagne-Ardenne
- Patients initialement non malades pour la maladie étudiée
• On peut inclure des patients malades pour rechercher des complications
- Suivi des patients pendant une durée définie et observation du développement de la maladie ou non
- Permet le calcul de l’incidence de la maladie chez les exposés et les non exposés - Ex : la plus grande cohorte = cohorte de Framingham
• Recueil de données concernant les facteurs de risques CV (hypercholestérolémie, tension artérielle…)
• Suivi des patients d’une ville entière pendant plus de 20ans et observation de la présentation de plusieurs évènements CV (infarctus du myocarde, AVC…)
Exposés/Non- exposés
- Idem qu’une étude de cohorte - Particularité :
• Deux groupes, de taille fixée au début de l’étude, définis en fonction de l’exposition
• Statut « exposé » et « non-exposé » défini au départ
➢ 1 groupe exposé au facteur non exposé au facteur étudié
➢ 1 groupe non-exposé au facteur étudié
➢ Ex : 1000 sujets exposés à l’amiante et 1000 sujets non exposés à l’amiante - Suivi des patients et observation de l’apparition de maladies
- Intéressant quand l’exposition est rare
8 Cohorte selon la chronologie
Cohorte prospective
- Inclusion des patients à partir de la date du début de l’étude
• Les sujets ne sont pas malades au moment de l’inclusion
• Ex : inclusion des patients à partir d’aujourd’hui et pendant 1 mois
Cohorte historique
- Inclusion des patients à partir d’une date antérieure au début de l’étude et suivi jusqu’à une date antérieure à la date du début de l’étude
• Ex : inclusion des patients entre le 1er janvier 2018 et le 1er janvier 2019 - Patients hospitalisés avant la date de l’étude
Cohorte historico- prospective
- Inclusion des sujets avant et après la date du début de l’étude
• Ex : inclusion des patients à partir du 1er janvier 2020 et suivi pendant 2 ans jusqu’au 1er janvier 2022, et inclusion de nouveaux patients à partir du jour du début de l’étude (18 mars 2021)
Avantages et inconvénients des études de cohorte
Avantages
- Calcul de l’incidence de la maladie = nombre de nouveaux cas durée une période donnée
• Permet le calcul du risque d’attraper une maladie
- Adaptée aux expositions rares (pour les études de cohortes exposés/non-exposés) - Permet d’étudier plusieurs évènements simultanément
• Ex : Etude de Framinghan, inclusion de tous les habitants de la ville et étude de plusieurs évènements CV
- Bon niveau de preuve scientifique (niveau de preuve 2)
Inconvénients
- Durée de l’étude
• Peut aller jusque 20 ans (étude de Framinghan) - Coût élevés
- Perdus de vue à cause de la durée de l’étude → biais de sélection
• certains patients déménagent, certains ne viennent plus en consultation car ils ont présentés la maladie…
- Peu adaptée aux maladies rares
9 Etudes cas-témoin
Généralités
- Deux groupes de sujets étudiés :
• Un groupe de sujets atteints de la maladie étudiée (les cas)
• Un groupe de sujets indemnes de la maladie étudiée (les témoins)
- Recueil de façon rétrospective de l’information concernant l’exposition à des facteurs de risques
- Comparaison entre les groupes pour déterminer si une exposition est un facteur de risque de la maladie ou non
Témoins
- Importance du choix des témoins
• Issus de la même population que les cas
• Tirage au sort dans la population (recommandé)
➢ Compliqué à mettre en place à l’hôpital, d’où la présence de biais
- Appariement des cas et des témoins pour former des groupes comparables et éviter les facteurs de confusion
• Appariement de 2 sujets de même âge (+/- 5 ans), de même sexe,…
• En pratique, c’est impossible de les apparier sur une dizaine de facteurs différents, donc appariement selon les facteurs les plus pertinents
- Recueil de l’information réalisé de la même manière chez les cas et les témoins
• Si le médecin sait que le sujet a développé la maladie (ex : ulcère gastroduodénal), il va peut-être insister davantage sur l’interrogatoire (ex : « Vous êtes sûr de ne pas avoir pris tel comprimé ? »)
• Dans l’idéal : entretien réalisés en aveugle ou réalisation d’un questionnaire standardisé pour poser les mêmes questions
- Nombre de témoins par cas
• Classiquement 1 témoin par cas
➢ Possible de choisir plusieurs témoins par cas (si le nombre de cas est faible) pour augmenter la puissance de l’étude et donc montrer une différence entre les deux groupes
➢ Pas d’intérêt d’inclure plus de 5 témoins pour 1 cas Avantages
- Rapide à mettre en place - Faible coût
- Adapté aux maladies rares
- Permet d’étudier plusieurs facteurs de risques
Inconvénients
- Pas de calcul de l’incidence
(car absence de suivi des patients et nombre de patients fixé au début de l’étude)
- Biais de mémorisation (étude rétrospective) : le patient peut ne pas se souvenir d’avoir été exposé à un facteur de risque il y a plusieurs années
• Souvent les personnes malades se souviennent plus facilement des expositions que les personnes saines
- Biais de sélection pour les témoins
• A l’hôpital, étude pour connaitre les facteurs de risque du cancer de la vessie, notamment le tabac
• Les témoins recrutés dans les différents services (pneumo…) peuvent être hospitalisés à cause de cette même exposition (tabac) : l’exposition à ce facteur de risque est fréquente, donc l’effet du tabac dans le cancer de la vessie peut être masqué
- Peu adaptée aux expositions rares
- Faible niveau de preuve scientifique (niveau de preuve 3)
10 4. Bilan études des analytiques
Etude transversale
- Facile à mettre en place
- Non adapté aux expositions rares - Présence de biais
- Intéressant pour émettre des hypothèses Etude cas/témoins - Intéressant si la maladie est rare
- Non adapté aux expositions rares
Etude de cohorte - Intéressant si exposition rare (exposés/non-exposés) - Non adapté aux maladies rares
Une fois l’étude mise en place, arrive l’interprétation des résultats. Comment on les interprète ? Quelles sont les données qu’on verra dans les articles ?
III. INTERPRÉTATION DES ENQUÊTES ÉPIDÉMIOLOGIQUES
- Description des résultats : décrire la population de l’étude.
Exemple : comparaison avec une population vue en pratique = on s’intéresse à une maladie, cherche à savoir si dans la prise en charge telle intervention est efficace, évaluer les facteurs de risque, etc.
o Moyenne, écart type, médiane, intervalle interquartile : exemple de l’âge
o Pourcentage de malades, effectif, fréquence : exemple de la présence d’une maladie ou non o Prévalence de la maladie et taux d’incidence
o Intervalle de confiance à 95% (IC 95%) :
→ Pourquoi le calculer ? On ne peut pas faire une étude dans toute la population qui nous intéresse, il faut prendre un échantillon : les valeurs varient d’un échantillon à l’autre. L’IC permet d’obtenir une borne supérieure et une borne inférieure. Si on répète l’étude 100 fois, on a 95% de chance que la vraie valeur soit comprise dans l’IC = donne une idée de la variation des valeurs (l’étude est mise en place dans un échantillon et ne peut pas être faite chez tout le monde, ce n’est pas la vraie valeur)
- Différentes expressions des risques : pour déterminer si l’exposition est un facteur de risque ou un élément protecteur
o Mesure d’association et d’impact - La significativité statistique des résultats - Les biais
- La causalité 1. Prévalence
La prévalence est la proportion (%) de personnes atteintes d’une maladie dans une population à un instant donné t.
L’IC 95% est calculée.
La prévalence dépend de :
- La durée moyenne de la maladie : plus la maladie est longue et plus le nombre de malades augmente - La vitesse d’apparition des nouveaux cas : plus le nombre de cas augmente et plus la prévalence augmente -
La prévalence peut augmenter avec :
- L’augmentation de la durée de la maladie : il faut comprendre pourquoi → les traitements sont-ils efficaces donc les patients meurent moins de la maladie et vivent plus longtemps ?
- La diminution du nombre de décès
- La découverte d’une nouvelle méthode diagnostique : exemple du cancer du sein : la mammographie est de plus en plus performante et peut détecter des lésions très tôt par rapport à avant. La prévalence peut être élevée, mais est-elle liée à un comportement ou à des facteurs de risque nouveaux ou simplement liée aux méthodes de diagnostics plus performantes ?
11 - La modification de la structure de la population : exemple des maladies liées à l’augmentation de l’espérance de vie : de plus en plus de patients atteints d’Alzheimer, est-ce lié à de nouveaux facteurs de risques ou au vieillissement de la population ?
2. Taux d’incidence
Le taux d’incidence est la mesure de la vitesse d’apparition de nouveaux cas d’une maladie dans une population donnée. Il peut être calculé uniquement quand il y a un suivi (= dans les études de cohorte ou longitudinales). Au début de l’étude, personne n’est malade. Dans le suivi, on regarde qui développe la maladie étudiée.
Il faut calculer l’IC 95%.
Il existe 2 façons d’exprimer le taux d’incidence :
- Incidence cumulée (peut-être exprimé en %) : exemple de la grippe ou des pathologies infectieuses : suivi du taux d’incidence semaine après semaine pour voir s’il y a une augmentation, déterminer une période d’épidémie.
- Taux d’incidence ou densité d’incidence : exprimé sous forme de personnes année : → Incidence (= nombre de nouveau cas) / Personnes temps
o Personnes temps : c’est la durée pendant laquelle le patient est susceptible d’avoir la maladie. Suivi arrêté une fois que le patient est atteint.
3. Taux d’incidence et prévalence
La prévalence se calcule également de cette manière, même si en pratique elle n’est pas du tout utilisée.
(C’est seulement pour expliquer pourquoi la prévalence augmente quand le taux d’incidence augmente. )
→ Prévalence = Taux d’incidence * Durée de la maladie Cette formule est vraie sous certaines conditions :
- Maladie stable dans le temps (taux d’incidence et durée de la maladie constant) - Taux d’incidence petit
Pour la prévalence, on compte tous les patients malades à un instant t donc 2 (1ère et 3èmeligne) Pour l’incidence, on compte tous les nouveaux cas qui surviennent pendant le suivi donc 5.
(Explications de l’an dernier : chaque ligne représente un patient au cours du temps (ici nous prendrons le temps comme étant le mois de janvier). Au moment de l’inclusion, personne n’est malade. Puis le premier patient est malade (M+ de la 1ère ligne), le 2ème n’est pas malade et le 3ème est malade. Le 4ème est non malade jusqu’à la fin, le 5ème, 6ème et7ème sont malades. Si on regarde la prévalence à un instant t, nous avons 2 malades (donc
prévalence = 2/7). Si on regarde le taux d’incidence sur toute la période de suivi, nous avons donc 5 nouveaux cas divisés par le nombre de personnes temps. Ici on va prendre, dans l’ordre des lignes : 10j pour le premier patient, 15j pour le deuxième, 10j pour le troisième, 30j pour le quatrième, puis 25j, 25j et 28j pour le dernier. Le taux d’incidence sera donc : 5 divisé par la somme des durées de suivi de chaque patient)
4. Différentes expressions des risques, mesure d’association
C’est mesurer l’association entre une exposition et un événement (une maladie par exemple).
Il existe plusieurs façons de déterminer si une exposition est un facteur de risque ou pas.
Les types de mesures d’association sont au nombre de 3 :
- Risque en excès ou excès de risque ou réduction absolue du risque (RAR) - Risque relatif (RR)
- Odds ratio (OR)
12 Tableau de contingence avec les malades et les non malades, les exposés et les non exposés. A : le nombre de malades exposés, b : le nombre de non malades exposés, c : le nombre de malades non exposés et d : le nombre de non malades non exposés.
A partir de ce tableau, on peut calculer la probabilité de survenue de l’événement chez les non-exposés et la probabilité de survenue de l’événement chez les exposés. On peut également calculer la réduction absolue du risque.
1) Risque en excès ou excès de risque ou réduction absolue du risque (RAR)
→ RAR = P1 – P0
P1 : probabilité de survenue de l’événement chez les exposés P0 : probabilité de survenue de l’événement chez les non exposés
Exemple : un RAR de 0,16 signifie que pour 100 sujets exposés (= patients exposés), on aurait 16 événements (=
personnes malades) supplémentaires.
2) Risque relatif
Cet indicateur n’est pas vu très souvent dans les études, car plus compliqué à calculer niveau statistique.
L’odds ratio est plus souvent utilisé.
Le risque relatif est calculé dans les études de cohortes.
Tableau : rapport entre la probabilité de survenue de l’événement chez les exposés sur la probabilité de survenue de l’événement chez les non exposés.
Autrement dit, le risque relatif est le rapport entre l’incidence de la maladie chez les exposés sur l’incidence de la maladie chez les non exposés.
13 Exemple : maladie exposée = infarctus du myocarde (IDM), exposition : taux de LDL cholestérol.
Calcul de la probabilité de l’événement en-dessous du tableau.
Le RR est de 3,5 = si le patient est exposé, il a 3,5 fois plus de risques d’avoir un IDM qu’un patient non exposé.
Interprétation du risque relatif :
- Si RR > 1 : le facteur est délétère (facteur de risque) - Si RR < 1 : le facteur est protecteur
A savoir :
Le RR ne peut pas être calculé dans les études cas témoins (possible uniquement dans les études de cohorte ou longitudinales)
A interpréter avec IC 95% (très très important) :
- Si l’intervalle de confiance à 95% comprend 1, alors p est non significatif = donc on ne peut pas conclure - Si IC 95% ne comprend pas 1, alors p est significatif = conclusion possible
3) Odds ratio = rapport de côtes
Une cote est la probabilité p qu’un événement se produise divisée par sa probabilité complémentaire (1-p).
Avantage sur le plan statistique : il peut être calculé dans tous les types d’études, très utilisé dans les articles. C’est une bonne approximation du RR quand la maladie est rare.
L’odds ratio ne s’interprète pas comme un risque relatif. On peut seulement dire que le risque est augmenté ou que c’est un facteur protecteur, il est difficilement quantifiable (contrairement au RR) sauf si la maladie est rare.
OR = rapport de la cote d’être exposé chez les sujets ayant l’événement par la cote d’être exposé chez ceux n’ayant pas l’événement.
Objectif : savoir si le fait d’avoir des parents fumeurs est un facteur de risque d’avoir des enfants asthmatiques.
OR = 1,25, supérieur à 1, donc le fait d’avoir des parents fumeurs est un facteur de risque d’avoir des enfants asthmatiques.
Interprétation de l’Odds Ratio : - Si OR > 1 : le facteur est délétère (facteur de risque)
- Si OR < 1 : le facteur est protecteur A savoir :
L’OR est calculé dans tous les types d’études.
A interpréter avec IC 95% (++++) :
- Si l’intervalle de confiance à 95% comprend 1, OR pas significativement différent de 1, donc pas d’effet - Si IC 95% ne comprend pas 1, alors p est significatif
14 Résumé : il existe 3 mesures :
- RAR : très peu utilisée
- RR : études de cohortes, rarement vu dans les articles - OR : tous les types d’études, vu souvent dans les articles RR et OR : toujours à interpréter avec leur IC à 95%.
Interprétation : > 1 = facteur de risque, < 1 = facteur protecteur.
→ Les mesures d’association permettent seulement de dire s’il s’agit d’un facteur de risque ou pas.
5. Différentes expressions des risques, mesure d’impact
Les mesures d’impact ne peuvent être calculée que s’il existe une relation causale probable entre l’exposition et la maladie.
Il existe deux types de mesures d’impact : - Risque attribuable
- Fraction étiologique 1) Risque attribuable
= ou fraction étiologique dans la population
Le RA permet d’estimer la proportion (%) de cas attribuable à l’exposition.
Formule pas à connaître :
Dans une étude cas-témoin, on peut remplacer le risque relatif par l’odds ratio.
→ Donne une idée du nombre de cas qu’on pourrait éviter si l’exposition était supprimée : RA * P de la maladie.
→ Calculable que dans les études où on est sûr qu’il y a un cas de causalité entre l’exposition et la maladie.
2) Fraction étiologique
C’est l’estimation de la proportion de cas attribuable à l’exposition parmi les sujets exposés au facteur étudié.
Formule pas à connaître :
Dans une étude cas-témoin, on peut remplacer le risque relatif par l’odds ratio.
6. Significativité statistique des résultats
Le seuil de significativité statistique des résultats est fixé à 0,05 = p < 0,05.
La différence est significative quand p < 0,05.
Quand on veut savoir si une exposition est un facteur de risque d’une maladie, on peut réaliser plusieurs analyses : - Analyses bivariées : comparaisons deux à deux
- Analyses multivariées : une maladie + d’autres variants
15 1) Analyse bivariée
Objectif : savoir quels sont les facteurs de risque d’effet secondaire.
Ce tableau est une analyse bivariée permettant l’étude de l’association entre le sexe et la survenue d’effets secondaires :
- Association du sexe et de la survenue d’effets secondaires : par exemple, les femmes sont-elles plus à risque de présenter un effet secondaire ?
- L’âge est-il un facteur de risque d’effet secondaire ?
- Le fait d’être institutionnalisé est-il un facteur de risque d’effet secondaire ? -
Exemple de la polymédication (prendre plus de 5 médicaments par jour), est-ce un facteur de risque d’effet secondaire ? :
- OR = 5,6
- IC 95% compris entre 1,7 et 18,8 : il ne comprend pas 1, donc 5,6 est significativement différent de 1
→ La polymédication est donc un facteur de risque d’effet secondaire.
Exemple de l’âge > 80 ans : - OR = 1
- IC 95% compris entre 0,7 et 2,3 : il comprend 1 = pas de conclusion
→ Le fait d’avoir plus de 80 ans n’est pas un facteur de risque d’effet secondaire.
Exemple du sexe : femme : - OR 1,5
- IC 95% compris entre 0,9 et 2,7 : il comprend 1 = pas de conclusion
→ Le fait d’être une femme n’est pas un facteur de risque d’effet secondaire (1,5 n’est pas significativement différent de 1)
Résumé :
Quand on interprète l’odds ratio, il faut regarder l’IC 95%, s’il comprend ou non 1.
- Si oui = pas de conclusion
- Si non = conclusion, c’est un facteur de risque ou un facteur protecteur
Dans le cas où on a plusieurs classes, comme le score MMSE (évaluation de l’état cognitif du patient) : modalité de référence > 20. Plus le score MMSE est élevé et plus le patient n’a pas de troubles cognitifs.
- Comparaison des patients qui ont un score entre 15 et 20 aux patients qui ont un score supérieur à 20.
- Comparaison des patients qui ont un score entre 10 et 15 aux patients qui ont un score supérieur à 20.
16 2) Analyse multivariée
Objectif : voir quels sont les médicaments associés aux effets secondaires.
On regarde si les éléments suivants sont des risques de facteurs secondaires :
prise d’un IEC, maladie d’Alzheimer, prise d’antidépresseurs, prise de diurétiques, etc.
Exemple des neuroleptiques : - OR = 2,04
- IC 95% compris entre 1,06 et 3,92 : il ne comprend pas 1
→ La prise de neuroleptiques est un facteur de risque indépendant d’effet secondaire car OR > 1 et significativement différent de 1.
→ La prise de neuroleptique ajustée sur les autres facteurs (en gardant tous les autres facteurs constants) est un facteur de risque.
L’analyse de risque est intéressante lorsqu’on a des facteurs de confusion = à prise médicamenteuse identique, les neuroleptiques restent un facteur de risque d’effet secondaire.
3) Analyse de survie
Courbe de Kaplan-Meier : exemple du lymphome
- Temps entre le diagnostic du lymphome et la survenue d’une complication
- Médiane de survie : 2 ans = à 2 ans 50% des patients sont décédés
17 7. Biais
Ce sont des erreurs systématiques qui peuvent renforcer, masquer ou créer une association entre l’exposition et la maladie.
Les biais ne peuvent pas être corrigés en augmentant la taille de l’échantillon (différent des erreurs aléatoires qui peuvent être corrigées en augmentant la taille de l’échantillon).
Il existe 3 types de biais : - Biais de sélection - Biais de classement - Facteur de confusion 1) Biais de sélection
C’est une erreur qui survient dans la constitution de l’échantillon : - Au moment de l’inclusion ou
- Au cours du suivi (en cas de perdu de vue : les personnes ont été soit exposées soit malades et donc quittent l’étude)
La population de l’étude n’est plus représentative de la population cible.
Exemples :
- Sujets volontaires : intéressés par l’étude, exposés à la maladie, malades
- Non réponse à une enquête : qui ne se sentent pas concernés → la population dans laquelle l’étude est mise en place n’est pas du tout représentative de la population dans laquelle on veut généraliser les résultats
- Recrutement des témoins à l’hôpital : ils présentent souvent d’autres facteurs de risque pour d’autres pathologies, on peut ne pas trouver d’association entre un facteur de risque et une maladie
- Perdus de vue dans les études de cohorte : sur un suivi de 10 ans, quand la moitié des patients ne sont plus suivis, il faut se demander s’ils ont été exposés ou ont eu la maladie, etc
2) Biais de classement
C’est une erreur systématique dans la mesure de l’exposition ou de la maladie.
Il existe deux types de biais de classement : - Non différentiel :
o Erreur de mesure de l’exposition ou de la maladie concernant l’ensemble des sujets (qu’ils soient exposés ou non)
o Exemple : si le tensiomètre est mal étalonné pour une étude donnée (est-ce que l’hypertension artérielle est un facteur de risque de l’AVC ?), l’erreur de mesure sera faite pour tous les patients o Moins gênant qu’un biais de classement différentiel : erreur de mesure qui touche l’ensemble des
patients - Différentiel
o Erreur de mesure de l’exposition différente entre les cas et les témoins : Exemple : quand on a une mesure d’exposition différente entre les cas et les témoins, si les témoins ne sont pas correctement classés et que parmi eux, il y a des patients malades qui ont été mal classés, on peut soit surestimer soit sous-estimer les mesures d’association.
→ Il faut bien recueillir l’information de la même manière, avoir la même définition des cas et des témoins.
o Erreur de mesure de la maladie différente entre les exposés et les non exposés o Biais lié à l’enquêteur
o Biais lié au malade (biais de mémorisation)
o Beaucoup plus gênant qu’un biais de classement non différentiel : erreur de mesure qui ne touche qu’un seul groupe de patient → impacts plus importants
18 Pour éviter un biais de classement (avant l’étude) :
- Enquêtes à l’aveugle : sans savoir qui est malade ou qui ne l’est pas - Interrogatoires standardisés : en posant toujours les mêmes questions - Investigations identiques pour tous les patients
Le biais de classement ne peut pas être pris en compte au moment de l’analyse statistique.
3) Facteur de confusion
C’est un facteur lié à l’exposition et à la maladie.
Il existe plusieurs façons de prendre en compte un facteur de confusion :
- Appariement : exemple : appariement sur l’âge et le sexe chez les cas témoins
- Stratification : exemple : analyse chez des personnes qui ont uniquement moins de 80 ans puis une autre analyse uniquement chez des personnes qui ont plus de 80 ans
- Ajustement : analyse multivariée
Exemple du cancer du poumon : on montre qu’il y a une association entre le sexe et le cancer du poumon : les hommes sont plus à risque. Ce n’est pas le fait d’être un homme qui est un facteur de risque. Ici, le facteur de confusion est le tabagisme : les hommes fument plus souvent, il y a une association entre le sexe et le tabagisme. On sait qu’il y a une association entre le tabagisme et le cancer du poumon. L’association sexe masculin et cancer du poumon est donc fausse.
On veut savoir quels sont les facteurs de risque liés au cancer du poumon en faisant une analyse multivariée, avec le sexe + le tabagisme. En faisant cette analyse, on se rend compte que l’association entre le sexe et le cancer du poumon va disparaître. A consommation de tabac égale, le sexe n’est plus un facteur de risque du cancer du poumon.
→ L’analyse multivariée permet de prendre en compte les facteurs de confusion.
→ De la même manière que l’appariement, on pourrait apparier le tabagisme et le cancer du poumon. Pour prendre en compte les facteurs de confusion, soit on fait un appariement, soit on fait des analyses dans les différents sous- groupes du facteur de confusion, soit on ajuste.
→ La plupart du temps, on fait un ajustement sur les facteurs de confusion.
D’autres études montrent une association entre la consommation de café et le cancer du poumon. En réalité, ce n’est pas le café mais le tabac qui est associé à une consommation de café. Le tabac est donc un facteur de confusion dans l’association café et cancer du poumon.
Résumé : 3 types de biais : - Biais de sélection
- Biais de classement : manière dont on classe les cas et les témoins, le statut exposé non-exposé - Facteur de confusion : facteur qui intervient dans l’association entre une exposition et une maladie
19 4) Causalité
Un résultat statistiquement significatif ne veut pas forcément dire qu’il existe un lien de causalité.
Pour conclure à un lien de causalité, on utilise les critères de Bradford Hill : - Critères internes
- Critères externes
Critères internes : internes à l’étude
- Temporalité : l’exposition précède la maladie, important pour juger de la causalité entre l’exposition et la maladie
- Association statistique (RR, OR) forte : plus l’association statistique est élevée, plus c’est en faveur d’une relation de causalité
o Rappel : l’OR seul ne peut pas permettre de dire qu’il y a un lien de causalité
- Relation type « dose-effet » : exemple : des études ont été faites pour savoir si plus il y a une consommation de tabac, plus il y a un risque de cancer du poumon → calcul des odds ratio en fonction du nombre de paquets année (entre 0 et 10 = risque de 2, entre 10 et 20 = risque de 3, entre 20 et 30 = risque de 4, etc) Plus le nombre de paquets année augmente, plus le risque augmente → argument en faveur d’une relation de causalité
- Spécificité de l’association : c’est une exposition qui est toujours présente, associée à cette maladie. C’est rare pour les maladies chroniques, plutôt vrai pour les maladies infectieuses
- Cohérence interne de l’étude Critères externes :
- Constance de l’association : exemple : est-ce qu’on montre que l’amiante est toujours lié à un risque de cancer du poumon ?
- Plausibilité biologique : il faut un argument physiopathologique qui permet de justifier l’exposition et la maladie
- Reproductibilité des résultats - Preuves expérimentales
- Analogie avec d’autres facteurs de risque : vrai avec les médicaments, exemple du médiator : on savait que les médicaments de la même classe étaient responsables d’HTA pulmonaire. On sait donc par analogie que le médiator est responsable d’HTA pulmonaire.
Quand on montre une association entre une exposition et la maladie, on a des mesures d’association qui permettent juste de savoir si c’est un facteur de risque ou un facteur protecteur. Ensuite, pour affirmer un lien de causalité, il faut un faisceau d’arguments.
Question d’un étudiant :
Dans les études de cohorte, la durée de suivi des patients est définie au début ou se définit selon le déroulé ?
Dans les études de cohorte, la durée de suivi des patients est définie au début de l’étude. Avant même d’inclure les patients, on précise combien de temps ils seront sur l’étude.
20 Annales 1ère session Mai 2020 :
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