Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2017 161
obstructive et cancer du poumon :
bien plus qu’un lien épidémiologique ?
Chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer:
more than an epidemiological link?
J. Biton*, **, ***, D. Damotte *, ****
*Inserm UMRS 1138, centre de recherche des Cordeliers, équipe cancer et immunité antitumorale, Paris.
** Inserm, U1125, Bobigny.
*** Sorbonne Paris Cité, université Paris 13, Bobigny.
**** Service d’anatomie et de cytologie pathologiques, hôpital Cochin (AP-HP), université Paris-Descartes, Paris.
RÉSUMÉ Summary
» La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une pathologie pulmonaire au pronostic sombre, caractérisée par 2 composantes, la bronchite chronique, qui est une lésion infl ammatoire, et l’emphysème, qui est une lésion destructrice du parenchyme alvéolaire. Cette maladie infl ammatoire des poumons possède un lien épidémiologique fort avec le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), comme observé dans d’autres organes où l’infl ammation chronique est associée à un risque accru de développement d’un cancer. Dans le cadre du CBNPC et de la BPCO, le tabac est le principal facteur de risque commun aux 2 maladies, mais la BPCO elle-même représente un facteur de risque additionnel de développer un CBNPC. Cette mise au point a pour objectif de décrire les caractéristiques et les eff ets potentiels de l’infl ammation pulmonaire associée à la BPCO sur les diff érents stades du développement tumoral et de la surveillance immunitaire.
Mots-clés : Immunité antitumorale – Infl ammation – BPCO – Cancer du poumon.
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a lung disease associated with a poor prognosis, characterized by two components, chronic bronchitis and emphysema. This infl ammatory lung disease has a strong epidemiological link with non-small cell lung cancer (NSCLC), as they both share tobacco as a major risk factor.
Moreover, COPD itself increases the risk of NSCLC.
The objective of this review is to describe the characteristics and the potential effects of the COPD inflammation on the different stages of tumor development and the associated immune surveillance.
Keywords : Antitumor immunity – Infl ammation – COPD – Lung cancer.
S
elon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la bronchopneumopathie chronique obs- tructive (BPCO) affecte plus de 60 millions de personnes à travers le monde et devrait être la troisième cause de mortalité d’ici 2030. Les données épidémiologiques la concernant sont incomplètes, même dans les pays à haut niveau de revenu, car il s’agit d’une maladie souvent méconnue, parfois découverte fortuitement à l’occasion d’un bilan de nodule pulmonaire. De plus, il est probable que la mortalité liée à la BPCO soit également sous-estimée à cause d’un manque de données épidémiologiques provenant de pays moins développés. Cette maladie infl ammatoire du poumon est étroitement liée à une réponse immunitaire anormale déclenchée par des particules ou des gaz toxiques, notamment le tabac, mais également d’autres polluants atmosphériques.La BPCO partage son principal facteur de risque, le tabac, avec le cancer du poumon, qui représente la première cause de mort par cancer. Un lien épidé- miologique fort entre ces 2 maladies a été suggéré : la présence d’une BPCO augmenterait à la fois le risque de développer un cancer du poumon et la morta- lité associée à celui-ci (1, 2) . Le système immunitaire, impliqué dans ces 2 maladies, pourrait également représenter un lien entre elles. Le système immuni- taire est impliqué à la fois dans le remodelage des voies aériennes et dans la destruction du parenchyme pulmonaire des patients atteints de BPCO, mais égale- ment dans le développement du cancer du poumon et dans son contrôle. L’objectif de cet article est de décrire l’impact potentiel de la BPCO, notamment sur les diff érentes phases de la réponse immunitaire antitumorale dans le cancer du poumon.
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Lien épidémiologique entre cancer du poumon et BPCO : implication du système immunitaire inné
De nombreuses preuves expérimentales ont démon- tré que le système immunitaire, notamment les cellules T infi ltrant les tumeurs, joue un rôle majeur dans le contrôle de la progression tumorale, mais il a également été montré que certains composants de la réponse immune possèdent un rôle protumo- ral, notamment lié au maintien d’une infl ammation délétère. Par exemple, les patients atteints de maladies infl ammatoires chroniques de l’intestin ou du pancréas ont un risque accru de développer un cancer du côlon ou du pancréas. De manière similaire, la BPCO est un facteur de risque indépendant de développement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). En eff et, chez les fumeurs, l’obstruction des voies respira- toires observée dans la BPCO est associée à un risque augmenté d’un facteur 5 de développer un cancer du poumon (1, 2) . Ainsi, à tabagisme équivalent, la forte prévalence du CBNPC chez les patients atteints de BPCO est probablement liée à l’infl ammation pulmonaire chronique. L’interaction entre les différents média- teurs pro- infl ammatoires retrouvés dans la BPCO reste complexe et incomplètement comprise ; cependant, la plupart d’entre eux ont été décrits comme pouvant favoriser le développement de la carcinogenèse pul- monaire.
Les patients atteints de BPCO présentent une destruc- tion inflammatoire pulmonaire plus prononcée que les fumeurs non atteints de BPCO, notamment carac- térisée par une forte production de cytokines pro- inflammatoires, incluant le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6. Ces médiateurs solubles sont capables d’induire l’activation de facteurs de transcription favorisant l’infl ammation comme NF-κB et STAT3. Ces protéines impliquées dans la survie et la prolifération cellulaire, qui sont surex- primées dans la BPCO et le cancer du poumon, sont fortement suspectées de jouer un rôle important dans la promotion de la carcinogenèse. NF-κB est impliqué dans la promotion de l’infl ammation, la prolifération et la transformation cellulaires , mais également dans la production de métalloprotéases matricielles (MMP) et de facteurs angiogéniques (3) . Concernant STAT3 , dont l’expression est augmentée par l’IL-6, il peut être impliqué dans la surexpression de NF-κB. De manière intéressante, la voie de signalisation STAT3/NF-κB faci- lite la transition épithélio - mésenchymateuse (TEM), qui désigne le passage d’un groupe de cellules épithéliales à une forme mésenchymateuse plus mobile et impliquée dans la diff usion métastatique (4) . La TEM, qui joue un rôle
fondamental dans la progression tumorale, est d’ailleurs exacerbée dans la BPCO (5) .
Dans la BPCO, les cellules épithéliales et les macro- phages alvéolaires activés par la fumée de cigarette ou d’autres particules sont impliqués dans l’instaura- tion d’une infl ammation chronique en sécrétant du TNF-α et de l’IL-8, ce qui aboutit au recrutement de monocytes et de neutrophiles infl ammatoires. Parmi les cellules de l’immunité innée impliquées dans la physiopathologie de la BPCO, les macrophages et les neutrophiles tiennent une place centrale (6) . En eff et, le nombre de macrophages dans le parenchyme pulmonaire des patients emphysémateux est forte- ment augmenté, alors que leur déplétion dans un modèle murin de BPCO protège de l’emphysème (7) . Les macrophages sécrètent des médiateurs pro- infl ammatoires et diff érentes enzymes élastolytiques, incluant MMP-9, en réponse à la fumée de cigarette ou à d’autres molécules irritantes. L’activité de MMP-9 et d’autres protéases ( MMP-1 et MMP-12 ), exacerbée dans la BPCO, a clairement été décrite comme pouvant favoriser la progression et l’invasion tumorales (6) . MMP-9 favorise également l’angiogenèse, un proces- sus fondamental dans le développement tumoral, en rendant bio- disponible le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) lié à la matrice extracellulaire (8) . Un fort infi ltrat en neutrophiles est également retrouvé chez les patients souff rant de BPCO (9) . Ces cellules sont fortement productrices de protéases à sérine, incluant l’élastase et la cathepsine G, mais aussi de MMP-8 et 9, qui, ensemble, contribuent à la destruction alvéolaire.
L’élastase participe à la dégradation des fi bres élastiques et pourrait représenter une partie du lien entre la BPCO et le cancer pulmonaire. En eff et, dans un modèle murin d’adénocarcinome, l’élastase favoriserait la croissance tumorale en pénétrant dans les endosomes des cellules malignes et en dégradant le substrat 1 du récepteur à l’insuline (IRS1) [10] . La dégradation d’IRS1 induit une augmentation de l’inter action entre la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR), qui possède des propriétés mito- gènes, ce qui aboutit à une prolifération des cellules tumorales plus importante (10) . Les neutrophiles repré- sentent aussi une importante source d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Le stress oxydatif est un processus pathogénique clé dans la BPCO, qui tient également une place importante dans le développement du cancer du poumon. Les ROS endommagent l’ADN en inhibant la fonction de gènes impliqués dans sa réparation, ce qui favorise l’apparition de mutations susceptibles de faciliter la transformation tumorale (11) . En augmentant l’expression de l’ADN méthyltransférase, les ROS sont
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tumorale. La réponse immunitaire innée, présente et exacerbée chez les patients atteints de BPCO, est donc fortement suspectée de promouvoir la transformation et la progression tumorales , de par ses propriétés favo- risant l’angiogenèse, le stress oxydatif, les dommages à l’ADN et la TEM.
Lien épidémiologique entre cancer du poumon et BPCO : implication du système immunitaire adaptatif
L’immunité adaptative est aussi impliquée dans la physiopathologie de la BPCO (12) . Cela est illustré par la présence de lymphocytes T CD8 (LT CD8 ) cytotoxiques, dont le nombre est positivement corrélé à la sévérité de l’obstruction des voies aériennes et de l’emphysème.
Ces LT CD8 participeraient, en sécrétant de la perforine et des granzymes, à la destruction du tissu pulmonaire.
La présence de LT CD8 cytotoxiques chez les patients atteints de BPCO devrait théoriquement impliquer une immunosurveillance antitumorale plus effi cace et, ainsi, être associée chez eux à une diminution de la fréquence du cancer du poumon. Cependant, ces LT CD8, présents dans les poumons de patients avec BPCO, émergeant probablement avant l’apparition de cellules tumorales, ont une action inconnue sur les cellules malignes. Leur spécifi cité antigénique vis-à-vis des cellules tumorales et, donc, leur capacité à cibler et à lyser les cellules tumorales restent également inconnues.
Cette réponse immunitaire adaptative peut être organi- sée dans la BPCO sous forme de structures lymphoïdes tertiaires, composées de LT CD4, de LT CD8, de cellules B et de cellules dendritiques (DC) [13] . Dans la BPCO, le recrutement des lymphocytes B serait orchestré par la chimiokine CXCL13 (14) . Ces cellules B, une fois diff éren- ciées en plasmocytes, pourraient sécréter des anticorps spécifi ques du soi à l’action délétère, induisant l’activa- tion du complément et, ainsi, la destruction des tissus.
Cependant, il reste à formellement démontrer ce lien de cause à eff et. Par ailleurs, ces follicules lymphoïdes pourraient également jouer un rôle protecteur dans la BPCO, en participant à la réponse immunitaire protec- trice et en maintenant une réponse immune mémoire dirigée contre des pathogènes pulmonaires. En résumé, l’implication de la réponse immune adaptative, présente et organisée dans les poumons de patients atteints de BPCO, dans la surveillance immunitaire des tumeurs, et
pourrait paradoxalement altérer la mise en place d’une réponse immunitaire antitumorale effi cace.
Impact de la BPCO sur la mortalité et le traitement du cancer du poumon : implication du système immunitaire
Une fois la tumeur pulmonaire en place, la coexistence d’une BPCO est associée à une moins bonne survie dans les stades précoces du CBNPC (15) . De même, l’emphy- sème induit une augmentation de la mortalité chez les non-fumeurs atteints d’un cancer du poumon (16) . Les mécanismes régissant cet impact pronostique, incluant le rôle du système immunitaire, restent incomplète- ment compris. Le microenvironnement immunitaire du CBNPC a largement été caractérisé, mais l’impact de la BPCO n’a pas été pris en compte dans la plupart de ces études. Notre équipe s’est fortement impliquée dans la caractérisation du microenvironnement immu- nitaire des tumeurs pulmonaires, en montrant qu’un important infi ltrat en LT CD8 dans les tumeurs pulmo- naires, associé à la présence de structures lymphoïdes tertiaires (TLS), permettait d’identifi er les patients ayant la meilleure survie après résection chirurgicale de leur tumeur, indépendamment du stade du cancer (17) . Ces résultats montrent qu’un système immunitaire adap- tatif, organisé dans le microenvironnement tumoral, est capable de contrôler la récidive chez des patients opérés. Ce mécanisme protecteur est présent même si la surexpression de récepteurs inhibiteurs par les LT infi ltrant la tumeur, appelés points de contrôles immu- nitaires ou “immune checkpoints” , favorise l’échappe- ment des tumeurs à la surveillance immunitaire. Dans le CBNPC, leur expression cumulative, incluant celle de
“programmed cell death-1” (PD-1), de “ T-cell immuno- globulin and mucin domain-containing molecule-3”
(TIM-3), de “cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4”
(CTLA-4) et de “lymphocyte activation gene-3” (LAG-3), a été décrite comme caractéristique de cellules T dys- fonctionnelles et de la progression tumorale (18) . Comme mentionné précédemment, une réponse immune adaptative organisée, incluant un nombre augmenté de LT CD8 cytotoxiques, devrait favoriser un meilleur contrôle de la croissance tumorale chez les patients avec BPCO (12) . Ce point concernant la participation de cette réponse immunitaire adaptative spécifi que de la BPCO dans la surveillance des tumeurs reste inconnu. Nos travaux en cours montrent, sur une
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cohorte de 435 patients atteints de CBNPC, que les densités en macrophages, en neutrophiles et en LT CD8 dans les tumeurs de patients atteints de BPCO ne sont pas diff érentes de celles relevées dans les tumeurs de patients non atteints. Ce résultat suggère fortement que la composition du microenvironnement immunitaire des tumeurs ne diff ère pas, d’un point de vue quantitatif, chez les patients ayant une BPCO et chez les autres. Il est reconnu que le recrutement des cellules immunitaires dans les tumeurs est probablement orchestré par les cellules tumorales en fonction de leur immunogénicité, elle-même liée à leur charge mutationnelle.
Cependant, il est concevable que, lorsqu’une tumeur se forme dans une lésion emphysémateuse ou infl am- matoire, l’infl ammation environnante, incluant diff é- rentes cytokines (IL-6, TNF-α, IL-1β) et chimiokines (CXCL8, CXCL11), modifi e les interactions autocrines et paracrines entre les cellules malignes et immuni- taires. Le stress oxydatif, notamment caractérisé par une plus forte concentration en ROS pulmonaires chez les patients atteints de BPCO, a été décrit comme susceptible d’inhiber fortement l’action des LT. Ces ROS agissent sur les LT en diminuant l’expression de la chaîne zêta du récepteur des cellules T ( TCR ) [19] , leur sécrétion de cytokines et leur capacité à lier les antigènes présentés par le CMH -1 (complexe majeur d’histocompatibilité 1). Ces données seraient en faveur
d’une réponse antitumorale perturbée dans la BPCO. De manière intéressante, l’expression de PD-1, augmentée après l’activation du TCR, est également “up-régulée”
par l’IL-6 via un mécanisme dépendant de STAT3 . Cette cytokine est aussi abondamment retrouvée dans les expectorations de patients atteints de BPCO. Par ailleurs, ces derniers sont sujets à des infections virales récur- rentes impliquées dans l’exacerbation de la maladie.
Des infections par le virus de l’infl uenza de culture de cellules obtenues à partir de résections de poumons de patients BPCO ont permis de mettre en avant une réponse antivirale altérée des LT CD8 chez ces patients, via une surexpression de PD-1 (20) . Enfi n, une étude très récente a montré une plus forte expression de PD-1 par les LT CD4 dans les tumeurs de patients atteints de BPCO. Ces mêmes travaux suggèrent une meilleure effi cacité des anti-PD-1 dans le traitement du CBNPC de stade avancé chez les patients ayant une BPCO (21) .
Conclusion
La BPCO et le CBNPC sont 2 pathologies inter- dépendantes associées à une mortalité importante.
L’infl ammation associée à la BPCO est fortement suspec- tée de soutenir l’émergence des tumeurs pulmonaires de par son action favorisant l’angiogenèse (fi gure) , Figure. Médiateurs pro-infl ammatoires exacerbés chez les patients atteints de BPCO, décrits comme pouvant favoriser la carcinogenèse.
Risque augmenté de développer un CBNPC
BPCO + versus BPCO– BPCO+ versus BPCO–
L’inflammation chronique favorise
la carcinogenèse
Angiogenèse TEM
Dommages à l’ADN
STAT3 STAT3 STAT3 STAT3 STAT3
NF-κB NF-κB NF-κB
NF-κB NF-κB
IL-8 IL-8 IL-8 IL-8
IL-8 Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase Élastase
MMP9 MMP9 MMP9 MMP9 MMP9 MMP9 MMP9 MMP9 MMP9 MMP9
Élastase Élastase
Élastase Élastase
ROS ROS ROS ROS ROS ROS ROS
ROS ROS
VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF VEGF
Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles
Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages Macrophages
Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. VI - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2017 165 pronostiques de la réponse à ce nouveau type de trai-
tement. La présence concomitante d’une BPCO pour- rait représenter l’un de ces facteurs pronostiques. Nos travaux, dont les résultats sont en cours de publication,
soutiennent cette hypothèse. ■
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R é f é r e n c e s
turbation de la réponse immunitaire antitumorale.
Actuellement, la thérapie du CBNPC est en train de bénéfi cier d’une révolution reposant sur l’utilisation d’anticorps ciblant PD-1 (nivolumab et pembrolizu- mab) qui permettent de libérer la réponse immunitaire
J. Biton déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
D. Damotte déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Dako, MSD, Roche, MedImmune .