2
Le film
Studio KO
3
3
Les protéines
4
Une protéine peut être comparée à un collier d’acides aminés, replié sur lui-même.
Il existe 20 acides aminés différents.
Une protéine est composée d’en moyenne 300 acides aminés.
5
La forme de la protéine dépend de sa composition (séquence) en acides aminés…
6
le fil du ‘collier’
la surface du ‘collier’
Différentes représentations de la structure 3D d’une protéine (collier d’acides aminés)
7
Dans notre corps, il y a
fabriquer
8
Le site fonctionnel d’une protéine est altéré
Une protéine est en trop petite quantité
Une protéine est en trop grande quantité
9
Le site fonctionnel d’une protéine est altéré
Une protéine est en trop petite quantité
Une protéine est en trop grande quantité
10
• Monsieur X soufre de migraines à répétition.
• Il supporte mal les anti-douleurs que son médecin lui a prescrits: il a des ulcères à l’estomac
• Comment faire pour trouver le médicament
qui soit le plus approprié pour lui ?
11
La douleur est le plus souvent la conséquence d’une
production excessive de prostaglandines
12
Les prostaglandines sont fabriquées par des protéines appelées Cyclooxygénases (COX ou Prostaglandin G/H synthase).
Il existe 2 Cyclooxygénases appelées respectivement COX 1 et COX2.
COX1 et COX2 se ressemblent beaucoup, mais elles ont des fonctions biologiques un peu différentes:
COX1 joue un rôle important dans la coagulation et la protection de la paroi de l’estomac.
COX2 est fabriquée localement en plus grande quantité en cas d’inflammation
et est directement responsable de l’apparition de la douleur.
13
Site de liaison de l’aspirine
14
Le jeu des 7 différences….
15
Que faire ?
16
Il faut trouver un médicament
qui cible spécifiquement COX2, mais pas COX1
afin d’éviter des effets secondaires bien connus,
comme les ulcères de l’estomac.
17
18
Le Celecoxib est le médicament le plus spécifique à COX2,
mais…
19
atelier
Drug Design
20
concevoir un médicament dont le score de docking soit meilleur pour COX2 que COX1 (adaptation de SwissDock)
vérifier que le médicament cible uniquement COX 2 (SwissTargetPrediction)
prédire le devenir de votre médicament dans le corps humain (SwissADME:
Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion) et essayer de trouver un médicament qui puisse être pris par voie orale (absorbé au niveau du tractus gastro intestinal) et qui passe la barrière hémato encéphalique !
http://www.atelier-drug-design.ch/cox.php
21
22
Scores du docking dans COX2 (la bonne cible)
Scores du docking dans COX1
23
Celecoxib dans COX1
24
L’ibuprofen dans la protéine COX1
vidéo
25
vidéo
26
Est-ce que la molécule médicament cible
uniquement la protéine
COX2 ?
27
Cet outil bioinformatique permet de prédire la cible de petites molécules.
Il compare une petite molécule avec 280’000 molécules connues pour être actives sur plus de 2000 protéines cibles.
Ex: Bisphenol A et le Chlorotrianisène www.swisstargetprediction.ch
28
Aspirine (PubChem)
CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)O
Ibuprofen (PubChem)
CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O
Caféine (PubChem)
CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C
www.swisstargetprediction.ch
29
Aspirine
30
Ibuprofen
31
Celecoxib
32
thaledomide
http://www.uniprot.org/help/2015/01/07/release
33
caféine
34
Bisphenol-A
Le bisphénol A est l’un des composants de certains plastiques (biberons, polycarbonate water bottle.) et d’une résine qui tapisse parfois l'intérieur de boîtes de conserve, de canettes
35
Le Celecoxib est à priori le traitement le plus approprié pour Monsieur X: il cible COX2 mais pas COX1
Mais peut-il atteindre le cerveau ?
36
Ne reste pas dans le cerveau
(substrat de la protéine P-gp = éjecté du CNS)eut
pas Absorbé au niveau du
tractus digestifpas
Absorbtion au niveau de la peau
Prédiction de la difficulté à synthétiser la molécule Le médicament existe déjà
?
http://www.swissadme.ch/
Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion
37
Seules les molécules ‘P-gp substrate = No’ restent normalement au niveau du cerveau
38
Le célécoxib cible sélectivement COX2…
Mais il ne reste pas dans le cerveau
Il est utilisé dans le traitement des affections rhumatismales
(arthrose et polyarthrite rhumatoïde)
39
Quelques chiffres
1060 molécules possibles
35 millions de molécules disponibles
moins de 2’000 molécules sont des molécules médicaments (approuvées par la FDA)
280’000 molécules sont connues pour être actives sur plus de 2000 protéines cibles.
plus de 10 ans de travail pour concevoir une nouvelle molécule médicament (analyses bioinformatiques, tests en laboratoire, tests cliniques, …)
40
41
42
43
BONUS
44
45
46
Le célécoxib cible sélectivement COX2 (famille des coxib). Il est mal assimilé au niveau du cerveau. Il est utilisé dans le
traitement des affections rhumatismales (arthrose et polyarthrite rhumatoïde).
47
Le nimésulide cible COX1 et COX2. Il est utilisé dans le traitement des douleurs aiguës et de la fièvre.
48
L’acide salicylique (salicylic acid) est le dérivé actif de l’aspirine (acide
acétylsalicylique). L’aspirine est un des médicaments le plus consommé au monde. Des décoctions de feuilles de saule, qui contiennent un dérivé de l’aspirine, étaient déjà utilisées il y a plus de 7000 ans pour lutter contre la douleur. L’aspirine cible COX1 et COX2. Elle est justement utilisée pour ses propriétés à la fois anti-coagulantes et anti- douleur. Elle a été synthétisée dans les années 1850 déjà.
49
Le diclofénac (Voltarène) cible COX1 et COX2. Il est prescrit en cas de douleurs liées à des inflammations articulaires, à de l'arthrose ou en cas de sciatique. Le diclofénac est
beaucoup utilisé en médecine vétérinaire (délivré sans ordonnance). Cela a conduit à la quasi extinction de certains vautours charognards se nourrissant de carcasses d'animaux d'élevage en Asie et en Afrique. En effet le diclofénac est extrêmement toxique pour les vautours (Gyps spp.) car son ingestion, même à de très faibles concentrations, entraîne une insuffisance rénale aiguë suivie de la mort chez ces espèces (pdf).
50
Le flurbiprofène cible COX1 et COX2. Il est utilisé dans le traitement de l’arthrite et des maux de gorge.
51
L’ibuprofène cible COX1 et COX2. L’ibuprofène est un anti-douleur qui est fréquemment prescrit pour les traitements de courte durée de la fièvre ou de douleurs telles que maux de tête, états grippaux, douleurs dentaires,
courbatures et règles douloureuses. Il a été développé dans les années 60.
52
L’ibuprofen dans la protéine COX1
vidéo
53
Vidéo: des protéines en 3D
54
The cost of drug development, including the price of failure and the opportunity cost, has more than doubled in the past decade.
A widely cited 2003 study estimated that new drugs cost on average around US$800 million (in 2000 dollars) to develop when you include the price of failures and a time cost.
Adjusting for inflation alone, that should have translated into a cost of just over $1 billion in 2013. A new analysis by the same authors using similar methodology now instead puts the cost at $2.6 billion in 2013 dollars, up by 145%.
DiMasi attributes the higher price tag largely to higher failure rates and to increasing out-of- pocket expenses, driven by factors such as increased clinical trial complexity, larger clinical trial sizes and the cost of collaborating with the medical sector.
Mullard, A. New Drugs Cost US$2.6 Billion to Develop. Nat Rev Drug Discov 2014, 13, 877. doi:10.1038/nrd4507
55
Bisphenol-A
Le bisphénol A est l’un des composants de certains plastiques (biberons, polycarbonate water bottle.) et d’une résine qui tapisse parfois l'intérieur de boîtes de conserve, de canettes
56
Bisphenol A (BPA) is a monomer that was first developed as a synthetic estrogen in the 1890s. BPA has been rapidly and widely used for its cross-linking properties in the
manufacture of polycarbonate plastics and epoxy resins (PVC, food packaging, dental sealants, and thermal receipts).
Because of incomplete polymerization and degradation of the polymers by exposure to higher than usual temperatures, BPA monomer leaches out from food and beverage containers, as well as from dental sealants.
A total of 2.8million metric tons of BPA was produced in 2002, and an estimated 5.5 million metric tons was produced in 2011. Exposure to environmental nanomolar concentrations of BPA is ubiquitous.
BPA is detectable in the urine of almost all adults and children tested.
BPA is a known endocrine disruptor; it binds to estrogen receptors and have estrogenic and anti-estrogenic (competitor) effects.
BPA has also been shown to bind to androgen and thyroid receptors, and have both agonistic and antagonistic effects (PMID: 23994667)
Bisphenol A
57
58
