HEPATITE C Nouveaux Traitements

(1)

HEPATITE C

Nouveaux Traitements

Bertrand HANSLIK (Montpellier)

Denis OUZAN (Saint Laurent du Var)

(2)

Boards, workshops et invitations à des congrès

Bertrand HANSLIK

Déclaration Publique d’Intérêts

BMS Gilead

Janssen

Abbvie

MSD

(3)

Boards, workshops et invitations à des congrès

Denis OUZAN

Déclaration Publique d’Intérêts

Gilead

BMS

Abbvie

MSD

(4)

Objectifs Pédagogiques

• Connaitre les nouvelles molécules de traitement de l'hépatite C avec ou sans Interféron

• Connaître les indications des nouveaux traitements en 2015 et leur coût

• Connaître les effets indésirables et les précautions d'emploi des

nouveaux antiviraux

(5)

Observation 1

• Homme de 53 ans

• Mère : Maladie de Willebrand, VHC +, cirrhotique avec vascularite sévère (Rituximab) guérie par boceprevir + P/R au prix d’une mauvaise tolérance

• A reçu Cryo précipité pour chirurgie orthopédique (fracture du fémur, 1986)

• Anti VHC + en 1998, Génotype 3a

• Syndrome dépressif, sous Séroplex  depuis 2012

(6)

Observation 1

• Personnel navigant Air France. Longs courriers.

• Surveillance régulière :

2010 : Fibrotest  0,50 (F2) 2011 : Fibrotest  0,51 (F2) 2012 : Fibroscan  7,7 kPa 2013 : Fibroscan  8,2 kPa

• Refus de traitement pour raisons professionnelles/

craintes +++

(7)

Consulte en septembre 2014

• Affolé par un Fibrotest  à 0,73 (F3/F4) (septembre 2014)

• A entendu parler de nouveautés thérapeutiques Réévaluation :

• 90 kg (IMC 27) / 50g d’alcool

^/

sem / ne fume pas Apporte un bilan prescrit par son médecin

• ALAT = 1,5 N GGT = 3,5 N

• Plaquettes: 253 000 TP 94% Albumine 39 g/L

• Echo : foie homogène, de contours réguliers; pas de stéatose

(8)

Devant son angoisse, réévaluation de la fibrose :

• Fibrotest  0,63 soit équivalent Metavir F3

• Fibroscan  8,9 kPa (IQR 1,9 kPa Tx réussite 91%) soit équivalent Metavir F2

Consulte en septembre 2014

(9)

A ce stade, que proposez vous chez ce patient ?

1. Une biopsie hépatique

2. Une nouvelle évaluation dans 6 mois

3. Un traitement d’emblée

(10)

PBH antérieure F3 ou F4 ou FIBROSCAN > 9,5 kPa ou FIBROTEST > 0,59 ou FIBROMETRE > 0,63

FIBROSCAN < 5,6 kPa ou FIBROTEST < 0,27 ou FIBROMETRE < 0,33 FIBROSCAN [5,6 - 9,5]

ou FIBROTEST [0,27 - 0,59]

ou FIBROMETRE [0,33 - 0,63]

Traitement Faire 2

^ème

test Surveillance annuelle

APRES LA 1

^ère

EVALUATION selon votre méthode préférée

  

EVALUATION DE LA SEVERITE DE LA MALADIE HEPATIQUE POUR INITIER UN TRAITEMENT DE L'HEPATITE C

www.afef.asso.fr

(11)

AMM, ATU, remboursement…

Sofosbuvir Siméprévir Daclatasvir Sofos/Lédi Parito/r-Ombi-

Dasa Parito/r-Ombi

G1 G4 G1 G4

F2 sévère

F3 – F4 F3 – F4 F3 – F4 F3 – F4 F3 – F4 F3 – F4

Co-inf VIH ts stades

Manif EH sévères Manif EH sévères Manif EH sévères Manif EH sévères Manif EH sévères Cryo syst. sympto

Lymphome B Foie: péri- transplant

Foie: péri- transplant

Foie: péri- transplant Rein: péri-

transplant

Rein: pré- transplant

Rein: post- transplant

(12)

Avez-vous déjà prescrit un traitement

à base de sofosbuvir ?

(13)

Vous traitez ce patient

(G3, Naïf, F3)

(14)

Par quoi ?

1. Sofosbuvir + PegIFN + RBV 12 semaines 2. Sofosbuvir + RBV 24 semaines 3. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines

4. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines 5. Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV 12 semaines

6. 3D (Paritoprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir) +RBV 12 sem

(15)

Par quoi ?

1. Sofosbuvir + PegIFN + RBV 12 semaines 2. Sofosbuvir + RBV 24 semaines 3. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines

4. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines 5. Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV 12 semaines

6. 3D (Paritoprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir) +RBV 12 sem

(16)

Les Antiviraux d’action directe disponibles (Mars 2015)

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Riba

(G1 G2 G3 G4)

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Simeprevir (Olysio  ) + Riba (G1 et G4)

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Daclatasvir (Daklinza  _{) + Riba} (G1 G2 G3 G4)

• Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) + Riba (G1 G3 G4)

• Paritoprevir/rito/Ombitasvir (Viekirax  ) + Dasabuvir (Exviera  ) +/- Riba (G1)

• Paritoprevir/rito/Ombitasvir (Viekirax  _{) + Riba}

_(G4)

(17)

Précautions d’emploi : sofosbuvir

• Médicaments interdits

Millepertuis

Carbamazepine,Phenytoïne,Rifampicine,Oxcarbazepine

Rein : pas d’adaptation de dose chez les patients avec IR légère ou modérée

Foie : pas d’adaptation de dose chez les patients insuffisant hépatiques (Child A, B, C)

(18)

Précautions d’emploi : daclatasvir

• Médicaments interdits

 Rifampicine

• Médicaments déconseillés ou à utiliser avec précaution

 Dose diminuée à 30 mg avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou P-gp (atazanavir, kétoconazole)

 Dose augmentée à 90 mg avec inducteurs puissants du CYP3A4 (efavirenz, carbamazepine, phentoine, phénobarbital, dexaméthasone, millepertuis)

 Digoxine (digoxinémies)

Rein : pas d’adaptation de dose chez les patients hémodialysés ou en IR légère

Foie : pas d’adaptation de dose chez les patients insuffisant hépatiques (Child A, B, C)

(19)

Le WebStaff sur Internet

• en direct, mensuel, avec vidéo & son & slides

• accessible de n’importe où, sur PC, Mac et Smartphones

• et supports visuels pour les cas présentés

Réunion Martinique

(20)

Saisie des fiches sur le net

Mise en place d’une interface

de saisie sécurisée

(21)

Evolution sous traitement:

Sofosbuvir 400 (1/j) + daclatasvir 60 (1/j) pendant 12 semaines

Ce patient :

• n’a eu aucun effet indésirable sévère, n’a pas arrêté son travail

• a pu maintenir tous ses vols intercontinentaux en gérant rigoureusement les problèmes de décalage horaire

J0 S2 S4 S8 S12 SVR4

ARN VHC

UI/ml 2 468 588 491 < 15 < 15 < 15 < 15

ALAT

UI/ml (N<40) 58 49 40 38 30 28

(22)

61%

87%

60%

RVS12 (%)

89/145 86/92

FUSION SOF RBV

16 Sem

VALENCE SOF + RBV

24 Sem

LONESTAR-2 SOF + PEG-IFN + RBV

12 Sem 87/100

14/23

83%

10/12 94% 92%

12/13 25/40

63%

27/45

83%

10/12 68%

21%

61%

34%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

FISSION SOF + RBV

12 Sem

VALENCE SOF + RBV

24 Sem 13/38

POSITRON SOF + RBV

12 Sem 57/84 3/14

Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abst 1085; Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013;368:1867–77; Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abst LB-4.

Pas de cirrhose

Impossible d’afficher l’image.

Cirrhose

Malades naïfs Malades en échec

G3 : Efficacité des stratégies avec le sofosbuvir

(23)

VALENCE : sofosbuvir + riba chez les patients G2 et G3

• Etude multicentrique européenne, phase III

• SOF + RBV pendant 12 sem. (G2) ou 24 sem. (G3)

• 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement

• Inclus avec G2 mais pour l’efficacité analysés séparément

SOF + RBV (n = 250) SOF + RBV (n = 73)*

G2 G3

S0 S12 S16 S24 S36

RVS12

Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014;370:1993-2001

(24)

RVS12 chez patients G2

traités 12 semaines RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines

0 20 40 60 80 100

RVS12 (%)

97

29/30 cirrhotiquesNon

naïfs

100

Cirrhotiques naïfs

2/2

91

cirrhotiquesNon déjà traités

30/33

Cirrhotiques déjà traités

7/8

88

0 20 40 60 80 100

RVS12 (%)

94

86/92 cirrhotiquesNon

naïfs

92

Cirrhotiques naïfs 12/13

87

cirrhotiquesNon déjà traités

87/100

60

Cirrhotiques déjà traités

27/45

VALENCE : sofosbuvir + riba chez les patients G2 et G3

(25)

RV S12 (% )

n=14 n=14 n=12

SOF L-I + DCV (24sem)

DCV+SOF (24 sem)

DCV + SOF (24 sem)+RBV

Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 24 sem

chez les patients G2 et G3 (malades naïfs sans cirrhose)

Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

(26)

Sofosbuvir + daclatasvir 12 sem chez les patients G3 (ALLY-3)

• Phase III : 152 patients G3

 SOF + DCV pendant 12 semaines efficace chez les patients G3 non cirrhotiques

Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé

91/101 11/19 44/51 32/34

90 %

80 100

91/101

TousSans cirrhose

Echec de traitement

Cirrhose

Naïfs

73/75 11/19

97 %

58 %

86 % 94 %

69 %

44/51 32/34 9/13 60

40 20 0

(27)

Sofosbuvir + Ledipasvir +/- Riba pendant 12 semaines chez les patients G3 naïfs (1)

Gane EJ, EASL 2014, Abs. 06

(28)

Gane EJ, EASL 2014, Abs. 06

Sofosbuvir + Ledipasvir +/- Riba pendant 12 semaines

chez les patients G3 naïfs (2)

(29)

 Etude ouverte, bicentrique, incluant les patients infectés par les génotype 3 ou 6

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé

Schéma de l’étude

G3prétraités

LDV/SOF + RBV, n = 50

S0 S12 S24

RVS12

7

Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines

chez les patients G3 prétraités (1)

(30)

RVS 12

82 73

0 20 40 60 80 100

41/50

Tous

Pa tie nts (% )

25/28 16/22

89 Sans cirrhose Cirrhose G3

24/25

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé

Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines

chez les patients G3 prétraités (2)

(31)

Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pendant 12 sem.

chez les patients G1 ou G3 en échec

AASLD 2014, Pianko S, Australie, abstr. 197

R VS 1 2

11 rechutes 3 rechutes 1 retrait consentement

Génotype 3 en échec avec cirrhose

GS-5816, mg RBV

15/26 25

‒

21/25 23/26

25 +

100

‒ 100

+

96 58

84 88

0 20 60 80 100

25/26

R VS1 2 (% )

3 rechutes 1 rechute

(32)

Avis experts AFEF - Janvier 2015

F4 Cirrhose déc.Child B/C F2 - F3

Naïf Echec PEG-Riba Ech T/B Ech Sof-Rib Ech Sof-Sim Ech Sof-Dac Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

Sof-ledi 12s (A) Sof-ledi +R 12s (A) Ech Sof-Ledi Sof-ledi 12s (A)

1 3D + Riba 12s (A) 3D/R 12s(1b)24s(1a)(A) 3D + (Riba si 1a) 12s (A)

Sof-sime 12s (G1b) (A) Sof-sim 12s (G1b) (A) Sof-dac+R 12s (C) Avis expert Sof-sim 12s (G1a+1b) (A)

Sof-dacla 12s (B) 3D + Riba 24s (C) Sof-dacla 12s (B)

Naïf/Rechuteur NR PEG-Riba Ech Sof-Rib Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

Sof + Riba 12s (A) Sof + Riba 16 s (B) Sof-dacla 12s (C) Sof-dacla 24s (C) Sof + Riba 12s (A)

Naïf Echec PEG-Riba Ech Sof-Rib Ech Sof-Dac Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

Sof-dacla 24s (B) Sof-dac +Riba 24s (C) Sof-dac +R 24s (C) Ech Sof-LediSof-dacla +Riba 24s (C) Sof + Riba 24s (A) Sof-ledi +Riba 24s (C)Sof-ledi +Riba 24s (C) Sof-ledi +R 24s (C) Sof-ledi + Riba 24s (C) Sof-dacla 12s (B)

Sof + PR 12 s (B) Sof + PR 12 s (B) Sof + PR 12 s (B) Sof-ledi +Riba 12s (B)

Naïf Echec PEG-Riba Ech Sof-Rib Ech Sof-Sim Ech Sof-Dac Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

Sof-ledi 12s (B) Sof+ledi 12s (C) 2D + Riba 12s (B)

4 2D + Riba 12s (C) 2D + Riba 12s (C) Sof-ledi 12s (B)

Sof-sime 12s (C) Sof-sime 12s (C) Sof + Riba 24s (B)

Sof-dacla 12s (C) Sof-dacla 12s (C) Sof-dacla ou sime 12s (C)

Naïf Echec PEG-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

Sof + PR 12s (B) Sof-dacla 12s (C)

Sof-dacla 12s (C) Sof-ledi 12s (C) Idem à F4

Sof-ledi 12s (C) Sof + PR 12s (C)

Naïf Echec PEG-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

6 Sof-ledi 12s (B) Sof-ledi 12s (B) Sof + PR 12s (B) Sof + PR 12s (B)

Sof-ledi +Riba 12s F4 (A)

Cut-offs tests de fibrose F3 : FS > 9,5 kPa FT > 0,59 FM > 0,63 F4 : FS > 12,5 kPa FT > 0,74 FM > 0,85

Indications Sofos : F2 severe/F3/F4 , Co-inf ts stades,

cryo symptomat. tous stades, lymphome Simé : G1-G4 F3/F4 ou manif extra hép

du VHC Dacla : F3/F4 ou manif extra hép du VHC,

peritransplant foie, pré-transplant. rein Sof-Ledi : F3/F4 ou manif extra hép VHC,

peritransplant foie, transplant. rein 3

5

Sof-ledi + Riba 12s (A) Sof-ledi (A)

12s(F2-3)24s(F4)

Sof-ledi +Riba 12s (B)

2

Sof-ledi +Riba 12s (C)

Sof-dacla +Riba 12s (C)

Sof-ledi +R 24s (C) Sof-dacla+R

24s (C)

Idem à F4 (A) Etudes phase 3 ou controlées ou > 100 pts

(B) Etudes pilotes (C) Pas de données, avis experts

Avis expert Sof-ledi +R

12 à 24s (C)

Sof-dacla +Riba 12s (C)

Avis expert Sof-dac+R

12 à 24s (C)

(33)

1 3D + Riba 12s (A) 3D/R 12s(1b)24s(1a)(A) 3D + (Riba si 1a) 12s (A)

Naïf Echec PEG-Riba Ech Sof-Rib Ech Sof-Dac Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba Sof-dacla 24s (B) Sof-dac +Riba 24s (C) Sof-dac +R 24s (C) Ech Sof-LediSof-dacla +Riba 24s (C) Sof + Riba 24s (A) Sof-ledi +Riba 24s (C)Sof-ledi +Riba 24s (C) Sof-ledi +R 24s (C) Sof-ledi + Riba 24s (C) Sof-dacla 12s (B)

Naïf Echec PEG-Riba Ech Sof-Rib Ech Sof-Sim Ech Sof-Dac Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba

Sof-ledi 12s (B) Sof+ledi 12s (C) 2D + Riba 12s (B)

4 2D + Riba 12s (C) 2D + Riba 12s (C) Sof-ledi 12s (B)

Sof-sime 12s (C) Sof-sime 12s (C) Sof + Riba 24s (B)

3

12s(F2-3)24s(F4)

2

Sof dacla +Riba

Sof-ledi +R 24s (C) Sof dacla+R

12 à 24s (C)

Sof dacla +Riba Avis expert

Sof-dac+R 12 à 24s (C)

(34)

http://www.monaei.com/rcp/

(35)

Observation 2 : M. Char

• Homme de 63 ans

• Toxicomanie IV, 6 mois à l'âge de 20ans

• Anti VHC + en 1994, n’a rien fait depuis

• Consulte en novembre 2014 pour asthénie confinant à l’adynamie

• Inappétence complète depuis 2mois (AT)

(36)

Examens (Novembre 2014)

• Génotype 1a

• Fibrotest: F4

• Fibroscan: 23 Kpa

• VO grade 2

• Plaquettes: 90 000

• Albumine: 37 g/L

• AFP: 540 ng/L (Echo: foie homogène à contours bosselés)

(37)

AFP=540 ng/l

IRM: foie homogène à contours bosselés

Ce malade a t-il un CHC ?

• Oui

• Non

(38)

L’auriez vous traité ?

• Oui

• Non

(39)

Si oui (Patient G1a, F4, naïf), par quoi ? 1. PegIFN+RBV+Sofosbuvir 12 semaines

2. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines

3. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines

4. Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV 12 semaines

5. 3D+RBV 12 semaines

(40)

Si oui, par quoi ? 1. PegIFN+RBV+Sofosbuvir 12 semaines

2. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines

3. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines

4. Sofosbuvir + Ledipasvir 12 semaines

5. 3D+RBV 12 semaines

(41)

ATU de cohorte LEDISPAVIR/SOFOSBUVIR

• Décision de mise en place prise à l’issue d’une réunion de RCP

( Centre expert de Nice)

(42)

Précautions d’emploi

• Médicaments interdits

Statines :Rosuvastatine et Pravastatine Millepertuis

Carbamazepine,Phentoines,Phénobarbital,Oxcarbazepine

• Médicaments déconseillés Dabigratan

Rifampicine Amiodarone Tipranavir/r

• A utiliser avec précaution Digoxine

Antiacides

(43)

Evolution sous traitement: Harvoni  (1cp/j) 12 semaines

• L’asthénie a disparue à S2 et le patient a repris son travail

J0 S2 S4 S8 S12 SVR4

ARN VHC

UI/ml 1 182 526 280 < 15 < 15 < 15 < 15

ALAT

UI/ml 198 39 35 38 36 32

AFP

ng/ml 540 156 62 16 18 12

(44)

AMM européennes en 2014

SOFOSBUVIR 41 000 e /12s

JANVIER MAI

DACLATASVIR 35000 e / 12 ou 24s

SEPTEMBRE

F3,F4 Pré ou post greffe RCP

NOVEMBRE

SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR 48 000 e / 12s

« 3D » VIEKIRAX + EXVIERA (G1,G4) 45 000 e / 12 sem

Mars 2015

SIMEPREVIR (G1,G4) 33 000 e /12s F2 sévère, F3, F4

RCP

(45)

Patient G1a,F4,naïf

1. PegIFN+RBV+Sofosbuvir 12 semaines 44 000 e 2. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines 74 000 e 3. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines 76 à 116000 e

4. Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV 12 semaines 48 000 e

5. 3D+RBV 12 semaines 45 000 e

(46)

Utilisation du Simeprevir, Daclatasvir, Sofosbuvir-ledipasvir et 3D*

Patients

•

Présentant une maladie à un stade avancé fibrose F3/F4 ou des manifestations extra-hépatiques du VHC

•

avant et après transplantation

* Interactions médicamenteuses

(47)

AFEF : Evaluation de la sévérité de la maladie hépatique pour initier le traitement de l’hépatite C

Avis d’experts Septembre 2014

PBF antérieure F3 ou F4 ou Fibroscan ≥ 9.5

ou Fibrotest ≥ 0.59

ou Fibrometre ≥ 0.63 La maladie hépatique est sévère

Le traitement doit être instauré

(48)

AVD dans la vraie vie : cohorte TARGET

• Génotype 1 : SOF + PEG + RBV 12 semaines - 209 patients

Jensen DM, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 45 actualisé

RVS4+

évaluable 164/200 RVS4+ 85 %

(140/164)

Echappement (0/164)0 %

Rechute 13 % (21/164)

Nonréponse 1,2 % (2/164)

Perdu de vue 0,6 % (1/164)

RVS4

Non-cirrhotique : 90 % (114/127) Cirrhotique : 70 % (26/37)

(49)

AVD dans la vraie vie : cohorte AVDLIB

RVS12+ évaluable 128/209

Taux de RVS12 en fonction du Génotype et du Traitement

(50)

AVD dans la vraie vie : cohorte AVDLIB

RVS12+ évaluable 128/209

JFHOD 2015 Poster 405

Taux de RVS12 en fonction du Traitement

(51)

AVD dans la vraie vie : cohorte AVDLIB Tolérance

JFHOD 2015 Poster 405

(52)

AVD dans la vraie vie : cohorte TARGET

Génotype 1 : SOF + SIM + RBV 12 semaines - 378 patients

Jensen DM, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 45 actualisé

RVS4+

évaluable 303/369 RVS4+ 89 %

(269/303)

Echappement 0,33 % (1/303)

Rechute 8,9 % (27/303)

Non réponse (6/303)2 %

Perdu de vue (0/303)0 %

RVS4

Non-cirrhotique : 92 % (113/123) Cirrhotique : 87 % (156/180) ATCD décompensation : 75 % (61/81)

RVS4+

G1a : 86 % (154/180) G1b : 95 % (88/93)

(53)

Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 12 à 24 semaines chez les patients de génotype 1 sans cirrhose

Sulkowski MS, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.

HCV G1 Echec TVR/BOC

(N = 41) HCV G1

Naïfs (N = 126)

SOF + DCV

SOF + DCV + RBV

SVR12 %

SOF 100 n = 15

SOF + DCV

n = 14 100

100 n = 15

SOF + DCV SOF + DCV + RBV

n = 41 n = 41

100 95

SOF + DCV + RBV SOF + DCV

n = 21 100

95 n = 20

S12 S24

S1

(54)

Sofosbuvir + ledipasvir chez les 511 patients G1 cirrhotiques

 96 % RVS

 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de vue

Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé

S 0 S 12 S 24 S 36

RVS12

LDV/SOF

RVS12

LDV/SOF + RBV

RVS12

LDV/SOF + RBV

RVS12

LDV/SOF 118

204 133 58

Réponse Virologique Soutenue n

493/513

96 98

0 20 40 60 80 100

493/513

Tous

RVS12 (%)

305/322 188/191

95

12 sem. 24 sem.

(55)

Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé 80

Total Naïfs de

traitement En échec de traitement RVS 12 globale

Génotype ^{GT 1a} GT 1b Age < 65 ans

≥ 65ans Albumine

(g/dl)

< 3,5

≥ 3,5

Plaquettes (x 10³/µl)

< 75

≥ 75 – <100

≥ 100 – <125

≥ 125

96 % 98 % 95 %

97 % 97 % 96 %

96 % 98 % 95 %

97 % 94 % 98 %

98 % 95 % 99 %

84 % 90 %

100 % 98 % 98 % 96 %

97 % 95 %

98 %

82 % 98 % 93 % 98 % 98 % 95 %

90 100 80 90 100 80 90 100

21

RVS12

(56)

Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé

Réponse Virologique Soutenue

Total Naïfs de

traitement En échec de traitement RVS12 globale

Durée 12 sem.

24 sem.

Régime LDV/SOF LDV/SOF + RBV

Durée

±RBV

LDV/SOF 12 sem LDV/SOF + RBV 12 sem LDV/SOF 24 sem LDV/SOF + RBV 24 sem

RVS12, %

96 % 98 % 95 %

95 % 97 % 94 %

98 % 99 % 98 %

95 % 96 % 95 %

97 % 99 % 96 %

92 % 96 % 90 %

96 % 98 % 96 %

98 % 97 % 98 %

100 % 100 % 100 %

80 90 100

11

RVS12

(57)

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 semaines chez patients cirrhotiques G1

AASLD 2014, Bourlière M, Marseille, abstr. LB-6

Tolérance

Patients, n (%)

Placebo 12 sem.

→ LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF 24 sem.

Placebo 12 s (n = 77)

LDV/SOF 12 s (n = 76)

Première 12 s (n = 78)

Tolérance globale

Effets indésirables (EI) 63 (82) 66 (87) 66 (85)

EI grade 3-4 1 (1) 5 (7) 2 (3)

EIG 1 (1) 3 (4) 3 (4)

EIG en rapport avec le Trt 0 1 (1) 0

Arrêt du Trt en raison EIG 1 (1) 0 0

(58)

Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014;370:1879-1888

‡

94 93 96

0 20 40 60 80 100

• 8 weeks of LDV/SOF was non-inferior to 8 weeks of LDV/SOF + RBV and 12 weeks LDV/SOF

ION-3 (GT 1, Treatment-Naive, Non-Cirrhotic, LDV/SOF±RBV x 8 or 12 weeks)

SVR 12

Patients with HCV RNA < LLOQ (%)

202/215 201/216 208/216

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF LDV/SOF

8 weeks 12 weeks

(59)

Efficacy in Subjects with Baseline HCV RNA < 6 Million IU/mL

ION-3 (GT 1, Treatment-Naive, Non-Cirrhotic, LDV/SOF±RBV x 8 or 12 weeks)

SVR 12 (%)

97% 96%

0 20 40 60 80 100

8 Weeks

119/123 126/13

1

12 Weeks LDV/SOF LDV/SOF

‡

(60)

LDV/SOF ± RBV: Fibrosis Stage

Efficacy by Degree of Fibrosis in ION-3

8 wk 12 wk

SVR 12, %

38/

41 30/

31 63/

65 35/

38 35/

39

ION-3: SVR12 by FibroTest Stage

57/

61 20/

20 55/

61 35/

37 32/

34 44/

49 23/

23 65/

65 36/

39

SVR 12, %

20/

22 60/

62 40/

43 28/

29 0/0

ION-3: SVR12 by Biopsy Stage

12/

13 43/

46 47/

49 24/

28 0/0 16/

16 56/

59 51/

52 28/

29 40/

40 0/0

8 wk 12 wk

• Comparable fibrosis staging via non-invasive methods vs. biopsy

• LDV/SOF was efficacious irrespective of the degree of fibrosis, as determined by either FibroTest or liver biopsy

F0 F1 F2 F3 F4 F0 F1 F2 F3 F4

ION-3 was a phase 3, randomized, open-label study in 647 GT 1naïve patients without cirrhosis

Gordon et al, AASLD, 2014, Poster 1958

(61)

Turquoise 2 : ABT-450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques (1)

J0 n = 172 n = 208

S12

RVS₁₂

RVS₁₂ ABT-450/r

+ dasabuvir + ombitasvir + RBV

ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV

S24 S36 S48

(62)

Turquoise 2 : ABT-450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques (2)

RVS 12 selon la réponse initiale à PEG-IFN/RBV

0 20 40 60 80 100

Naïfs Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls

6575 59 71 62

81 74 86

RVS12 (%)

2323

2829 13

17 13 18

12 semaines 24 semaines

94,2 95,9 96,6 100 94,4 100 86,7 95,2

51

(63)

Turquoise 2 : ABT-450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques (3)

RVS 12 selon les sous-types viraux et la charge virale

0 20 40 60 80 100

G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml

160174 149 115 153

124 121 140

RVS12 (%)

5151

6768 17

31 19 34

12 semaines 24 semaines

88,6 95,0 98,5 100 91,2 89,5 92,0 97,4

Sous-type viral Charge virale initiale

50

(64)

1 3D + Riba 12s (A) 3D/R 12s(1b)24s(1a)(A) 3D + (Riba si 1a) 12s (A)

Naïf Echec PEG-Riba Ech Sof-Rib Ech Sof-Dac Naïf & Echec Peg-Riba Naïf & Echec Peg-Riba Sof-dacla 24s (B) Sof-dac +Riba 24s (C) Sof-dac +R 24s (C) Ech Sof-LediSof-dacla +Riba 24s (C) Sof + Riba 24s (A) Sof-ledi +Riba 24s (C)Sof-ledi +Riba 24s (C) Sof-ledi +R 24s (C) Sof-ledi + Riba 24s (C) Sof-dacla 12s (B)

3

12s(F2-3)24s(F4)

2

12 à 24s (C)

Sof-dac+R

12 à 24s (C)

Avis experts AFEF - Janvier 2015

(65)

Conclusions

 On vit la fin de l’interféron dans l’hépatite C

 Le traitement sera une association de 2 ou 3 AAD 12 semaines (+RBV chez les patients cirrhotiques surtout avec 3D)

 Entre les associations de même efficacité et de même tolérance, le choix devrait se faire sur le coût

 Il faut espérer la fin rapide de la priorisation et un accès plus libre des malades

à un traitement

(66)

• IC-HEP Best of HCV from AASLD 2014

• Web conférence du CREGG post EASL (Vienne 2015) 5 mai 2015 http://www.webconfaei.com/CREGG-EASL

• Recommandations AFEF sur la prise en charge des hépatites C Paris 29 mai 2015

• www.afef.asso.fr

(67)

HEPATITE C Nouveaux Traitements

HEPATITE C

Nouveaux Traitements

Bertrand HANSLIK (Montpellier)

Denis OUZAN (Saint Laurent du Var)

Boards, workshops et invitations à des congrès

Bertrand HANSLIK

Déclaration Publique d’Intérêts

BMS Gilead

Janssen

Abbvie

MSD

Boards, workshops et invitations à des congrès

Denis OUZAN

Déclaration Publique d’Intérêts

Gilead

BMS

Abbvie

MSD

Objectifs Pédagogiques

• Connaitre les nouvelles molécules de traitement de l'hépatite C avec ou sans Interféron

• Connaître les indications des nouveaux traitements en 2015 et leur coût

• Connaître les effets indésirables et les précautions d'emploi des

nouveaux antiviraux

Observation 1

• Homme de 53 ans

• Mère : Maladie de Willebrand, VHC +, cirrhotique avec vascularite sévère (Rituximab) guérie par boceprevir + P/R au prix d’une mauvaise tolérance

• A reçu Cryo précipité pour chirurgie orthopédique (fracture du fémur, 1986)

• Anti VHC + en 1998, Génotype 3a

• Syndrome dépressif, sous Séroplex  depuis 2012

Observation 1

• Personnel navigant Air France. Longs courriers.

• Surveillance régulière :

2010 : Fibrotest  0,50 (F2) 2011 : Fibrotest  0,51 (F2) 2012 : Fibroscan  7,7 kPa 2013 : Fibroscan  8,2 kPa

• Refus de traitement pour raisons professionnelles/

craintes +++

Consulte en septembre 2014

• Affolé par un Fibrotest  à 0,73 (F3/F4) (septembre 2014)

• A entendu parler de nouveautés thérapeutiques Réévaluation :

• 90 kg (IMC 27) / 50g d’alcool

sem / ne fume pas Apporte un bilan prescrit par son médecin

• ALAT = 1,5 N GGT = 3,5 N

• Plaquettes: 253 000 TP 94% Albumine 39 g/L

• Echo : foie homogène, de contours réguliers; pas de stéatose

Devant son angoisse, réévaluation de la fibrose :

• Fibrotest  0,63 soit équivalent Metavir F3

• Fibroscan  8,9 kPa (IQR 1,9 kPa Tx réussite 91%) soit équivalent Metavir F2

Consulte en septembre 2014

A ce stade, que proposez vous chez ce patient ?

1. Une biopsie hépatique

2. Une nouvelle évaluation dans 6 mois

3. Un traitement d’emblée

Traitement Faire 2

test Surveillance annuelle

APRES LA 1

EVALUATION selon votre méthode préférée

  

EVALUATION DE LA SEVERITE DE LA MALADIE HEPATIQUE POUR INITIER UN TRAITEMENT DE L'HEPATITE C

AMM, ATU, remboursement…

Avez-vous déjà prescrit un traitement

à base de sofosbuvir ?

Vous traitez ce patient

(G3, Naïf, F3)

Par quoi ?

1. Sofosbuvir + PegIFN + RBV 12 semaines 2. Sofosbuvir + RBV 24 semaines 3. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines

4. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines 5. Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV 12 semaines

6. 3D (Paritoprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir) +RBV 12 sem

Par quoi ?

1. Sofosbuvir + PegIFN + RBV 12 semaines 2. Sofosbuvir + RBV 24 semaines 3. Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 semaines

4. Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV 12 ou 24 semaines 5. Sofosbuvir + Ledipasvir ± RBV 12 semaines

6. 3D (Paritoprevir/R + Ombitasvir + Dasabuvir) +RBV 12 sem

Les Antiviraux d’action directe disponibles (Mars 2015)

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Riba

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Simeprevir (Olysio  ) + Riba (G1 et G4)

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Daclatasvir (Daklinza  ) + Riba (G1 G2 G3 G4)

• Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) + Riba (G1 G3 G4)

• Paritoprevir/rito/Ombitasvir (Viekirax  ) + Dasabuvir (Exviera  ) +/- Riba (G1)

• Paritoprevir/rito/Ombitasvir (Viekirax  ) + Riba

Précautions d’emploi : sofosbuvir

• Médicaments interdits

• Sofosbuvir (Sovaldi  ) + Daclatasvir (Daklinza  _{) + Riba} (G1 G2 G3 G4)

• Paritoprevir/rito/Ombitasvir (Viekirax  _{) + Riba}