Sécurité des nouveaux AAD anti-VHC dans les essais cliniques

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DOSSIER

Nouveaux médicaments de l’hépatite C

C. Laforest

Sécurité des nouveaux AAD anti-VHC dans les essais

cliniques

Safety of new DAA used for Hepatitis C treatment in clinical trials

C. Laforest¹, C. Locher^{1, 2}, É. Bellissant^{1, 2}

1 Service de pharmacologie, centre hospitalier universitaire, Rennes.

2 Laboratoire de pharmacologie expérimentale et clinique, faculté de médecine, université de Rennes 1 ; centre d’investigation clinique, CIC INSERM 1414, Rennes.

La bithérapie utilisée historiquement dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC), interféron pégylé (pegIFN)/ribavirine (RBV), est associée à un nombre important d’effets indésirables (psychiatriques et hématologiques notamment). Mais depuis 2014, grâce à l’arrivée des nouveaux antiviraux à action directe (AAD), le pegIFN et la RBV sont de moins en moins présents dans l’arsenal thérapeutique anti-VHC. En plus d’être efficaces (cf Locher C et al., p. 10), les nouveaux AAD sont également très bien tolérés comme en témoigne le faible nombre d’effets indésirables listés dans les résumés des caractéristiques du produit (RCP).

Malheureusement, compte tenu du nombre important d’essais cliniques régulièrement publiés, ces RCP ne sont pas systématiquement mis à jour.

L’objectif de cet article est donc de faire un point exhaustif des données de tolérance disponibles au 1^er janvier 2016. Pour cela, nous avons analysé les événements indésirables rapportés dans les publications d’essais cliniques de phase II, III ou IV dans lesquels tous les patients ou une partie d’entre eux étaient traités par une combinaison d’AAD sans RBV ni pegIFN. Tous les événements indésirables ont été pris en compte, qu’ils soient ou non considérés comme liés au traitement, c’est-à-dire comme des effets indésirables par le médecin investigateur et/

ou le promoteur de l’étude.

Les associations d’antiviraux à action directe

Pour des raisons d’efficacité, les nouveaux AAD doivent obligatoirement être administrés en association à d’autres antiviraux (pegIFN, RBV ou AAD de

classes pharmacologiques différentes). Aucun AAD de nouvelle génération ne doit être administré en monothérapie. Par conséquent, face à un événement indésirable, la détermination de l’imputabilité d’une molécule par rapport à une autre est difficile.

Dans cet article, seront donc présentés les profils de tolérance des associations d’AAD commercialisés en France. Ces profils de tolérance seront ensuite comparés aux dernières versions des RCP corres- pondants.

Association sofosbuvir/

lédipasvir

L’association sofosbuvir/lédipasvir (SOF/LDV), commercialisée sous le nom de spécialité Harvoni^®, contient un inhibiteur de NS5B et un inhibiteur de NS5A. La dernière mise à jour de son RCP date du 22 décembre 2015 et l’évaluation de la tolérance repose sur 3 essais de phase III (ION-1 à 3) et 1 essai de phase II (SIRIUS). Seuls 2 effets indésirables sont mentionnés par le RCP : maux de tête et fatigue.

Si l’on tient compte de l’ensemble des études disponibles, la tolérance de cette association (en l’absence de RBV) a été évaluée dans 8 essais cliniques de phase II ou III, incluant au total 1 732 patients (1-8).

Sur ces 1 732 patients ayant débuté un traitement par SOF/LDV de 12 ou 24 semaines, seuls 8 ont arrêté prématurément le traitement en raison d’événements indésirables, ce qui constitue un bon indicateur de la tolérance. De même, très peu d’événements indési- rables graves (EIG) ont été déclarés dans ces études, et aucun d’entre eux n’a été relié au traitement.

L’analyse globale de la tolérance chez les patients traités par SOF/LDV met en évidence 2 événe-

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La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016 | 21 ments indésirables, maux de tête et fatigue, dont

la fréquence est supérieure à 10 % (tableau I).

Ces 2 événements indésirables sont d’ailleurs plus fréquents après un traitement par SOF/LDV qu’après un traitement par placebo. Ces données sont donc cohérentes avec celles du RCP qui précise que maux de tête et fatigue sont des effets indési- rables pouvant affecter plus de 1 personne sur 10.

D’autres événements indésirables sont également mis en évidence : nausées (9 %), diarrhée (8 %) et insomnie (10 %), mais leur fréquence est identique dans le groupe placebo ou SOF/LDV.

De manière intéressante, l’étude GS-US-337-0113 ne montre pas de différence entre les profils de tolérance des patients cirrhotiques et des non- cirrhotiques (7). L’étude ION-4 permet également de mettre en évidence la bonne tolérance de l’association SOF/LDV chez les patients co-infectés par le VIH et traités par antirétroviraux.

Association sofosbuvir/

daclatasvir

Le SOF peut également être associé à un autre inhibiteur de NS5A, le daclatasvir (DCV), commercialisé sous le nom de spécialité Daklinza®. Les données

de tolérance disponibles dans son RCP (mise à jour du 5 novembre 2015) reposent sur 2 essais cliniques (AI444040 et ALLY-3) au cours desquels 273 patients ont été traités par l’association SOF/

DCV. Concernant le Sovaldi®, malgré une mise à jour en décembre 2015, aucune donnée concernant la tolérance de l’association SOF/DCV n’est mentionnée.

Au total, 3 essais cliniques ont été publiés avec des résultats de tolérance chez des patients traités par l’association SOF/DCV, dont 2 essais chez le patient mono-infecté (AI444040 et ALLY-3) et 1 essai chez le patient co-infecté VHC/VIH (ALLY-2) [9-11]. Sur les 426 patients inclus dans ces 3 études, 1 seul a inter- rompu la bithérapie SOF/DCV en raison d’un événe- ment indésirable (accident vasculaire cérébral). Les principaux événements indésirables rapportés chez ces patients sont : fatigue, maux de tête et nausées (tableau II, p. 22). Les principales anomalies bio- logiques concernent les taux de phosphore, glucose, lymphocytes et plaquettes, l’INR, la bilirubine et la lipase. À en juger par la tolérance observée dans l’étude ALLY-2, il est intéressant de noter que le profil de tolérance est très peu modifié par la prise concomitante d’antirétroviraux.

Finalement, le profil de tolérance observé dans ces 3 essais cliniques est similaire à celui présenté dans

» Bonne concordance avec les données de sécurité des RCP. Hépatite C

Essais cliniques

Highlights

»Analysis of adverse events reported in clinical trials in patients treated by new DAA in the course of their hepatitis C.

»Similarity of safety profiles of associations sofosbuvir/lédi- pasvir, sofosbuvir/daclatasvir et ombitasvir/paritaprevir/r / dasabuvir regarding clinical events.

»Occurrence of cutaneous adverse events in patients treated by siméprévir/sofosbuvir.

»Good agreement with the RCP safety data.

Keywords Safety Adverse event

Direct-acting antiviral (DAA) Hepatitis C

Clinical trial

Tableau I. Événements indésirables survenus chez au moins 5 % des patients traités par bithérapie sofosbuvir/lédipasvir et leur fréquence dans le RCP de Harvoni®.

Étude SIRIUS LONESTAR ELECTRON ION-1 ION-2 ION-3 ION-4 GS-US-

337-0113 Total

études RCP

Harvoni®

Phase II II II III III III III III

Traitement Placebo SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV SOF/LDV

Durée (semaines) 12 12 12 12 12/24 12/24 8/12 12 12

Patients (n) 77 78 58 10 431 218 431 335 171 1 732

Affections du système nerveux

Maux de tête 16 27 3 3 107 53 63 83 12 351 (20 %) ≥ 10 %

Troubles généraux

Fatigue 3 13 NR 1 97 49 94 71 NR 325 (22 %) ≥ 10 %

Affections gastro-intestinales

Nausées 8 8 3 0 53 20 39 33 5 161 (9 %) -

Diarrhée 3 9 NR 0 48 16 24 36 NR 133 (8 %) -

Affections psychiatriques

Insomnie 9 11 NR 0 43 14 26 NR NR 94 (10 %) -

NR : non rapporté dans la publication.

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Sécurité des nouveaux AAD anti-VHC dans les essais cliniques

DOSSIER

le RCP du Daklinza^®. Par contre, le RCP du Sovaldi^® mentionne uniquement les profils de tolérance des associations SOF/RBV et SOF/RBV/pegIFN ; aucune information n’est donc disponible concernant l’association SOF/DCV.

Association siméprévir/

sofosbuvir

Enfin, le SOF peut être associé à un inhibiteur de la protéase NS3A4, le siméprévir (SMV), commercia- lisé sous le nom de spécialité Olysio^®. Les données du RCP (mise à jour du 25 septembre 2015), et qui concernent l’association au SOF, ont été établies uniquement à partir des résultats de l’étude COSMOS. Les principaux événements indésirables rapportés dans le RCP sont : fatigue, maux de tête, nausées, insomnie, prurit, éruptions cutanées et photosensibilité.

Au total, 4 essais cliniques montrent des résultats de tolérance concernant l’association SMV/SOF : les études COSMOS, OPTIMIST-1, OPTIMIST-2 et CHC-21 (12-15). Elles regroupent au total 530 patients, dont 5 ont arrêté prématurément leur traitement en raison d’un événement indésirable.

Globalement, le profil de tolérance rapporté est assez différent des précédents (tableau III). Plusieurs

événements indésirables concernent les affections de la peau : éruption cutanée, prurit et photosen- sibilité. Une augmentation de l’amylase (non citée dans le RCP) a été retrouvée chez 30 % des patients, mais cette augmentation reste faible à modérée et semble asymptomatique sur le plan clinique.

Les effets indésirables non spécifiques (maux de tête, nausées et insomnie) sont également rapportés avec une fréquence supérieure à 10 %.

Finalement, le profil de tolérance du RCP d’Olysio^®, établi à partir de la seule étude COSMOS, est cohé- rent avec l’ensemble des données désormais disponibles.

Association ombitasvir/

paritaprévir(ritonavir)/

dasabuvir

Viekirax^® et Exviera^® sont les 2 dernières spécialités pharmaceutiques à avoir obtenu leur autorisation de mise sur le marché en 2015. Le Viekirax^® est composé d’une association fixe de paritaprévir, un inhibiteur de la NS3/4A boosté par le ritonavir (PTV/r), et d’ombitasvir (OBV), un inhibiteur de la NS5A. L’Exviera^® contient un inhibiteur de la NS5B, le dasabuvir (DSV). L’efficacité et la tolérance de Tableau II. Événements indésirables survenus chez au moins 5 % des patients traités par bithérapie sofosbuvir/daclatasvir et leur fréquence dans les RCP de Daklinza® et de Sovaldi®.

Étude AI444040 ALLY-2 ALLY-3 Total études RCP

Daklinza^®* RCP Sovaldi^®**

Phase II III III

Traitement SOF + DCV SOF + DCV SOF + DCV SOF + DCV SOF + DCV SOF + RBV

Durée (semaines) 12/24 8/12 12

Patients (n) 121 153 152 426

Fatigue 45 29 29 103 (24 %) ≥ 10 % ≥ 10 %

Maux de tête 34 20 30 84 (20 %) ≥ 10 % ≥ 10 %

Nausées 22 22 18 62 (15 %) 1 % ≤ n < 10 % ≥ 10 %

Diarrhée 10 14 13 37 (9 %) 1 % ≤ n < 10 % -

Douleur abdominale 9 8 8 25 (6 %) 1 % ≤ n < 10 % 1 % ≤ n < 10 %

Affections musculosquelettiques et systémiques

Arthralgies 14 6 8 28 (7 %) 1 % ≤ n < 10 % 1 % ≤ n < 10 %

Insomnie 8 8 9 25 (6 %) 1 % ≤ n < 10 % ≥ 10 %

* association avec sofosbuvir ; ** association avec ribavirine.

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La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016 | 23 ces 2 spécialités associées ont été testées dans

de nombreux essais cliniques, dont 4 contiennent au moins 1 bras sans RBV (16-18). Les RCP du Viekirax^® et d’Exviera^®, mis à jour respectivement en novembre et en septembre 2015, ne mentionnent qu’un seul effet indésirable pour l’association sans RBV : le prurit.

Les 588 patients étudiés ont été inclus dans 4 essais cliniques de phase II ou III, et traités par l’association OBV/PTV/r + DSV. Tout comme pour les autres AAD, le nombre de patients ayant arrêté prématurément le traitement par Viekirax^® et Exviera^® est extrêmement faible (2 patients sur 588). Dans les 3 essais cliniques de phase III, le pourcentage de patients ayant eu au moins un événement indésirable est, en revanche, important, de l’ordre de 75 %, mais l’intensité de ces événements indésirables est généralement faible ou modérée : seuls 9 patients ont présenté des EIG.

Les événements les plus fréquents sont : fatigue, maux de tête, diarrhées, nausées, prurit et insomnie (tableau IV, p. 24). Plusieurs perturbations du bilan biologique ont également été observées : augmentation des transaminases, de la bilirubine et de la phosphatase alcaline, et baisse de l’hémoglo- bine. Si ces perturbations peuvent paraître fréquentes, elles sont en revanche transitoires et d’intensité faible.

Comparés aux RCP, les événements indésirables rapportés dans cette analyse combinée sont donc

plus nombreux. Cependant, le prurit est le seul événement indésirable pour lequel un lien de causalité avec Viekirax^® et Exviera^® est envisagé ; les autres événements ne sont pas spécifiques et en l’absence de bras placebo, ils sont difficilement imputables au traitement.

Les données de vraie vie

Les résultats précédents montrent que les données de tolérance des nouveaux AAD proviennent princi- palement d’essais cliniques promus par l’industrie pharmaceutique, réalisés sur des effectifs parfois faibles et avec des patients triés sur le volet (avec pas ou peu de patients cirrhotiques notamment).

Avec la mise en place des cohortes telles que les cohortes françaises HEPATHER ou CUPILT, de plus en plus de données en vie réelle sur un grand nombre de patients, dont des patients plus gravement atteints (cirrhose avancée, transplantation, patients plus âgés) et pendant une durée de suivi plus longue, seront désormais disponibles. Les premiers résul- tats de ces cohortes, présentés en avril 2015 au Congrès de l’European Association for the Study of the Liver (EASL), montrent des données de tolérance comparables à celles observées au cours des études de phase III.

Tableau III. Événements indésirables survenus chez au moins 5 % des patients traités par bithérapie siméprévir/sofosbuvir et leur fréquence dans le RCP de Olysio®.

Étude COSMOS OPTIMIST-1 OPTIMIST-2 CHC-21 Total

études RCP

Olysio^®* RCP Sovaldi^®**

Phase II III III IV

Traitement SOF + SMV SOF + SMV SOF + SMV SOF + SMV SOF + SMV SOF + SMV ± RBV SOF + RBV

Durée (semaines) 12/24 8/12 12 12

Patients (n) 59 310 103 58 530

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée 8 22 16 10 56 (11 %) ≥ 10 % -

Prurit 5 16 14 6 41 (8 %) ≥ 10 % 1 % ≤ n < 10 %

Photosensibilité 4 7 5 3 19 (4 %) 1 % ≤ n < 10 % -

Investigations

Amylase 25 NR 29 12 66 (30 %) - -

Fatigue NR 42 21 8 71 (15 %) ≥ 10 % ≥ 10 %

Maux de tête NR 48 21 7 76 (16 %) ≥ 10 % ≥ 10 %

Nausées NR 37 11 6 54 (11 %) ≥ 10 % ≥ 10 %

NR : non rapporté dans la publication ; * association avec sofosbuvir ± ribavirine ; ** association avec ribavirine.

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Sécurité des nouveaux AAD anti-VHC dans les essais cliniques

DOSSIER

Discussion

Les profils de tolérance des 4 associations d’AAD disponibles en France en 2015 (SOF/LDV, SOF + DCV, SOF + SMV et OBV/PTV/r + DSV) et étudiées dans cet article sont satisfaisants. Peu de patients ont arrêté prématurément leur traitement en raison d’un événement indésirable ; les EIG sont égale- ment rares et aucun n’a été relié (par le médecin investigateur et/ou le promoteur) au traitement par AAD. Les événements indésirables sont majoritairement non spécifiques et de faible intensité.

De plus, dans le cadre du traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C, ces événements indé- sirables sont souvent imputables à la pathologie et aux comorbidités du patient. Cela est notamment mis en évidence dans l’étude SIRIUS, où les patients traités par placebo ont présenté plus de cas

de prurit et autant de cas d’asthénie que les patients traités 12 semaines par SOF/LDV (3). De plus, aucun événement indésirable inattendu ou de fréquence inattendue n’a été mis en évidence en regroupant les résultats de tolérance des différentes études.

Concernant les spécificités de chaque association, il semble important de souligner les événements indésirables de type cutané pour le SMV. Un plus grand nombre d’événements biologiques a égale- ment été déclaré après l’administration d’une association OBV/PTV/r + DSV. Néanmoins, le profil de tolérance clinique de cette association est semblable à celui des autres combinaisons thérapeutiques.

Bien que régulièrement mises à jour, les données de sécurité des RCP ne tiennent pas systématique- ment compte de l’ensemble des données disponibles.

Malgré cela, ces données de sécurité sont globalement concordantes avec notre analyse. Seul le Tableau IV. Événements indésirables survenus chez au moins 5 % des patients traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

± dasabuvir et leur fréquence dans les RCP de Viekirax® et Exviera®.

Étude M11-652 PEARL II PEARL III PEARL IV Total études RCP Viekirax^® /

Exviera^®

Phase II III III III

Traitement PTV/r/OBV +

DSV PTV/r/OBV +

DSV PTV/r/OBV + DSV

Durée (semaines) 12 12 12 12

Patients (n) 79 95 209 205 588

Fatigue 16 15 48 72 151 (26%) -

Maux de tête 15 22 49 58 144 (24 %) -

Affections hépato-biliaires

ALAT NR NR 45 43 88 (15 %) -

ASAT NR NR 24 38 62 (15 %) -

Hyperbilirubinémie NR NR 30 25 55 (13 %) -

PAL NR NR 21 19 40 (10 %) -

Diarrhée 13 12 13 33 71 (12 %) -

Nausées 11 6 9 28 54 (9 %) -

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit 4 8 11 12 35 (6 %) 1 % ≤ n < 10 %

Affections hématologiques et du système lymphatique

Diminution de l’Hb 1 5 13 15 34 (6 %) -

Insomnie 6 3 7 16 32 (5 %) -

NR : non rapporté dans la publication.

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La Lettre du Pharmacologue • Vol. 30 - n° 1-2 - janvier-juin 2016 | 25 RCP du Sovaldi® ne mentionne pas la tolérance des

associations SOF + SMV et SOF + DCV.

Pour terminer, il nous paraît important de mentionner les limites de ces résultats cliniques.

En 2014 et 2015, la presse, tant spécialisée que générale, a largement couvert le sujet des nouveaux AAD, mettant en avant tant leur effi- cacité que leur excellent profil de tolérance. Les essais cliniques réalisés au cours de cette période

étant majoritairement des études en ouvert, il est facile d’imaginer que l’absence d’aveugle ait pu apporter des biais sur la déclaration des événe- ments indésirables. De plus, étant donné la préco- cité de commercialisation de ces molécules, nous manquons actuellement de recul sur leur toxicité à long terme. La surveillance post-AMM, par le biais des centres régionaux de pharmacovigilance,

reste donc primordiale. ■

1. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al. Lédipasvir and sofos‑

buvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370(20):1889‑98.

2. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et al. Lédipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection.

N Engl J Med 2014;370(16):1483‑93.

3. Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V et al. Lédi‑

pasvir‑sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non‑responsive to previous protease‑inhibitor therapy: a randomised, double‑blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis 2015;15(4):397‑404.

4. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH et al. Efficacy of nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus the NS5A inhibitor lédipasvir or the NS5B non‑nucleoside inhibitor GS‑9669 against HCV genotype 1 infection. Gastroente‑

rology 2014;146(3):736‑43.

5. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR et al. Lédipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cir‑

rhosis. N Engl J Med 2014;370(20):1879‑88.

6. Lawitz E, Poordad FF, Pang PS et al. Sofosbuvir and lédi‑

pasvir fixed‑dose combination with and without ribavirin in treatment‑naive and previously treated patients with geno‑

type 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open‑label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014;383(9916):515‑23.

7. Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T et al. Lédipasvir and sofosbuvir fixed‑dose combination with and without

ribavirin for 12 weeks in treatment‑naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open‑label, randomised, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 2015;15(6):645‑53.

8. Naggie S, Cooper C, Saag M et al. Lédipasvir and Sofos‑

buvir for HCV in patients coinfected with HIV‑1. N Engl J Med 2015;373(8):705‑13.

9. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP et al. All‑oral 12‑week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY‑3 phase III study.

Hepatology 2015;61(4):1127‑35.

10. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez‑Torres M et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370(3):211‑21.

11. Wyles DL, Ruane PJ, Sulkowski MS et al. Daclatasvir plus Sofosbuvir for HCV in patients coinfected with HIV‑1.

N Engl J Med 2015;373(8):714‑25.

12. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R et al. Siméprévir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infec‑

tion with hepatitis C virus genotype 1 in non‑ responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment‑naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384(9956):1756‑65.

13. Kwo P, Gitlin N, Nahass R et al. A Phase 3, randomised, open‑label study to evaluate the efficacy and safety of 12 and 8 weeks of siméprévir (SMV) plus sofosbuvir (SOF)

in treatment‑naive and ‑experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection without cirrhosis: OPTIMIST‑1 [abstract]. EASL 2015. Disponible sur : http://www.natap.

org/2015/EASL/EASL_72.htm

14. Lawitz E, Matusow G, DeJesus E et al. Siméprévir plus sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C virus geno‑

type 1 infection and cirrhosis: A Phase 3 study (OPTIMIST‑2).

Hepatology 2015 Dec 24. doi: 10.1002/hep.28422. (Epub ahead of print).

15. Pearlman BL, Ehleben C, Perrys M. The combination of siméprévir and sofosbuvir is more effective than that of peginterferon, ribavirin, and sofosbuvir for patients with hepatitis C‑related Child’s class A cirrhosis. Gastroentero‑

logy 2015;148(4):762‑70.

16. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al. ABT‑450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100%

sustained virologic response with or without ribavirin in treatment‑experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147(2):359‑65.

17. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J et al. ABT‑450/r‑om‑

bitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV.

N Engl J Med 2014;370(21):1983‑92.

18. Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F et al. Phase 2b trial of interferon‑free therapy for hepatitis C virus genotype 1.

N Engl J Med 2014;370(3):222‑32.

Références bibliographiques

C. Laforest et C. Locher déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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