Génétique quantitative : notions de base

Génétique quantitative : notions de base

Dominique de Vienne, Université Paris-Sud Génétique Quantitative et Evolution – Le Moulon

Ferme du Moulon, 91190 Gif-sur-Yvette devienne@moulon.inra.fr

http://moulon.inra.fr/~ddevienne/UE_GPP_2016-2017

Plan

§  La génétique quantitative : les principaux concepts et leur histoire

§  La plasticité phénotypique et les normes de réaction

§  La complexité de la relation génotype-phénotype

§  La modélisation de la variation phénotypique. Notion d’héritabilité et de réponse à la sélection

§  A la recherche des gènes à effets quantitatifs (QTL,

Quantitative Trait Loci) : le déséquilibre de liaison et son

exploitation.

La génétique quantitative : les principaux

concepts et leur histoire

La variation continue

Pomme de terre Piment/

poivron Chou Tomate

Melon

La variation continue

54,6 cm 2,51 m

Variation de la taille chez l'homme

- Génétique quantitative (génétique « statistique »),

« a statistical branch of genetics based upon fundamental Mendelian principles extended to polygenic (multilocus) characters, [in which] most final formulations are phrased in

terms of phenotypic means and variances. »

- Génétique multifactorielle

- Génétique des caractères à déterminisme complexe

Quantitative traits

Continuous variation: the traits are measured:

Growth rate, flowering date, fruit pH, behaviour traits, morphological traits, blood pressure, metabolic flux, enzyme activity, mRNA/protein concentrations, etc.

« Complex » traits in quantitative genetics

Threshold traits

Survival to a fixed age, diseases, hatching, etc.

Meristic traits

Discontinuous variation: sum of distinct entities

Number of bristles in Drosophila, number of grains/ear, litter size, leaf number in plants, scale counts in fish, etc.

Nota: categorial traits (ex. coat colour)

« Gènes du comportement »

Paresse

Appétence pour le gras, les sucres, l'alcool

Orgueil Avarice Infidélité Agressivité et viol Sentiment de bien-être

Homosexualité, etc.

Ce n’est pas parce que c’est publié que ce n’est pas n’importe quoi

Jiri Suruvka, 1961

Johnson et al. Nature Neuroscience 19, 223–232 (2016)

Epilepsie Autisme

Schizophrénie Retard

intellectuel

Exemples de distributions normales pour des caractères quantitatifs

A

0 1 2 3 4 5 6 7

150 160 170 180 190 200Taille (cm)

N

Stature de 423 961 hommes

âgés de 17 à 27 ans Teneur en saccharose dans la racine de betterave (n = 42 997)

µ = 175,14 cm

σ = 6,78 cm

f(x) =

Taille des portées chez le rat

Exemple de distribution normale

pour un caractère méristique

Caractères polygéniques à seuil

0 0,005 0,01 0,015 0,02 0,025 0,03 0,035 0,04

1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97

Fréquence

Prédisposition

Sains

Seuil

Malades

Mais aussi…

Log normale

Concentration en hydroxymethylfurfurol

(1573 échantillons de miel). BioScience, 51:341 (2001)

Approche biométrique de l'hérédité des caractères quantitatifs

Hérédité « mélangée » (Darwin, 1859)

§  Réfutée dès 1867 (Fleeming Jenkin) :

§  Souvent (…) le père et la mère ne se distinguent que par (…) un caractère. Dans ce cas, la règle du mélange n'a plus de valeur. Et même si les parents se distinguent dans deux ou trois qualités, il se peut que (…) l'hybride montre une qualité du père, une autre de la mère, sans mélange. Ces cas ne pouvaient pas échapper aux observateurs judicieux, mais ils ont été traités comme des exceptions à la règle générale.

Hugo De Vries. 1900. Sur les unités des caractères spécifiques, et leur application à l'étude des hybrides. Revue générale de botanique, 12, 259-271.

Var P

_enfant

= 1/4 [Var(P

_père

+ P

_mère

)] = 1/2 VarP

P

_enfant

= 1/2 (P

_père

+ P

_mère

)

Hérédité « ancestrale » (Sir Francis Galton, 1822-1911) : interprétation de la régression parent-enfant

Approche biométrique de l'hérédité

des caractères quantitatifs

La régression parent-enfant (Galton, 1886)

Taille enfant

Taille parent moyen

205 couples 928 enfants

La relation parents-descendants

§10. “Experiments with Hybrids of Other Species of Plants”

Phaseolus nanus (white flowers) x Phaseolus multiflorus (purple-red flowers).

“Versuche über Pflanzen-Hybriden”

G. J. Mendel, 1865

“Enigmatic results”: whole series of colors, from white to purple

Approche génétique

L'hypothèse de Mendel

sur ses résultats "énigmatiques"

« Si la couleur des fleurs A était composée de caractères indépendants A₁ + A₂ + ... donnant comme effet d'ensemble une coloration rouge, il devrait se former par fécondation avec le caractère différentiel couleur blanche a, les combinaisons hybrides A₁a + A₂a +..., [...] chacune étant indépendante des autres.

On voit donc facilement que, de la combinaison des différentes séries des formes évolutives, devrait provenir une série complète de couleurs.

Si, par exemple, A = A₁A₁+ A₂A₂, alors les hybrides A₁a et A₂ a forment les séries [...] :

1A

₁

A

₁

+ 2A

₁

a + 1aa

1A

₂

A

₂

+ 2A

₂

a + 1aa

L'hypothèse de Mendel

Les chiffres placés devant chaque combinaison indiquent aussi combien il y a, dans la série, de plantes avec la coloration correspondante : il y en a au total 16. Donc, sur la moyenne, chaque groupe de 16 plantes comprendra toutes les couleurs, mais […]

dans des proportions inégales ».

1 A

₁

A

₁

A

₂

A

₂

[4] 2 A

₁

a A

₂

A

₂

[3] 1 aa A

₂

A

₂

[2]

2 A

₁

A

₁

A

₂

a [3] 4 A

₁

a A

₂

a [2] 2 aa A

₂

a [1]

1 A

₁

A

₁

aa [2] 2 A

₁

a aa [1] 1 aa aa [0]

« Les membres de cette série peuvent donner 9 combinaisons différentes, chacune d'entre elles montrant une couleur spécifique :

Two independent factors, A-a et B-b, with A or B: + 1 “dose” of red) The Mendel's hypothesis to explain his “enigmatic results”

A B x a b

⊗

F₂

A B a b

A B a b

« Nous apprendrions vraisemblablement par là à comprendre l'extraordinaire diversité du coloris de nos plante d'ornement ».

Distribution des valeurs génotypiques dans une population F

₂

Deux locus indépendants, bialléliques, A/a et B/b, sans dominance ni épistasie

A : +1 B : +1 A

A B

B a

a b

x b

A

a b B

⊗

F2

AaBb aaBB AAbb

AABb AaBB

AABB Aabb

aaBb

aabb Fréquence

Valeur du caractère

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans

une population

Conséquence : distribution continue des valeurs génétiques dans une population

La loi binomiale

tend vers la loi normale

Hum… Les choses sont un peu plus compliquées

Théorème central limite :

Si l'on fait la moyenne arithmétique

Y = (X₁ + X₂ + ... + X_N)/N

de N variables aléatoires indépendantes (ayant même loi, quelle qu'elle soit), d'espérance m et de variance

σ

² , alors les fluctuations de Y par rapport à la moyenne m sont distribuées selon une gaussienne, lorsque N est grand.

Généralisations

Il existe plusieurs généralisations qui ne nécessitent pas des lois identiques mais font appel à des conditions qui assurent qu'aucune des variables n'exerce une influence significativement plus importante que les autres. Une dépendance « modérée » est également autorisée.

Donc, si une variable est la résultante d'un grand nombre de causes, à faible effet, cette variable suit une loi normale.

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

1 2 3 4 5 6 7 8 9

0 5 10 15 20 25 30 35

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Théorème central limite : exemple

Loi de X

₁

, X

₂

, ..., X

_N

: uniforme

Distribution de Y

(N = 6)

Approche génétique

La variation continue peut être maintenue par la ségrégation indépendante de facteurs multiples (mathématiquement formalisé dès 1902 par un mathématicien anglais, G. Udny Yule)

de Vries H. 1900. Sur les unités des caractères spécifiques et leur application à l'étude des hybrides. Revue générale de botanique, 12, 259-271.

Redécouverte des résultats de Mendel

Biométriciens vs. Mutationnistes

Redécouverte lois de Mendel (1900)

K. Pearson, W.F.F. Weldon H. De Vries, W. Bateson

Biométriciens Mutationnistes

Expériences de G.H. Schull (1908), H. Nilsson-Ehle (1909), East (1915), etc. :

Effet uniformisant de l'autofécondation, grande diversité de génotypes, atavisme,

« explosion » de variabilité en F₂

Expériences de Wilhelm Johannsen (1903, 1909)

Notions de lignée pure, de génotype et de phénotype

D'accord sur un point, l'incompatibilité de la génétique mendélienne et de l'hérédité des caractères quantitatifs !…

L'expérience de Johannsen (1903)

[inventeur du mot « gène »]

Notion de lignée pure, puis de

génotype et

de phénotype

(1909)

Génotype et phénotype

Génotype Constitution génétique d'un individu. Dans un sens plus restreint, c'est la composition allélique d'un ou de plusieurs locus étudiés chez un individu.

Phénotype [

Petit Robert : du grec phainein « paraître » et –type

]

Expression du génotype dans un environnement donné. C'est la

manière dont nous apparaît un individu, ou un caractère particulier,

dans cet environnement.

Watson & Crick 1953, etc.

Gènes Enzymes Phénotypes La relation génotype-phénotype

Point de vue de la biologie moléculaire

Gènes-enzymes Phénotypes

A. E. Garrod, 1902-1909

La relation génotype-phénotype

Point de vue de la génétique et l'évolution

Allèle 1 Phénotype P1 Allèle 2 Phénotype P2

On ne fait pas de la génétique des caractères,

mais des variations des caractères

Biometricians vs. Mutationists (« Mendelians »)

Rediscovery of Mendel's laws (1900)

K. Pearson, W.F.F. Weldon H. De Vries, W. Bateson

« Biometricians » « Mutationists »

G.H. Schull (1908):

Self-fertilized strains are phenotypically uniform, which is consistent with Mendelian bases.

H. Nilsson-Ehle (1909):

Three-locus segregations, with 63:1 ratios (1/2⁶=1/64) ⇒ huge diversity of genotypes.

East (1910, etc.):

Atavism. Outbreak of variation in F₂, resulting form the segregation of multiple genotypes from the F₁ heterozygotes.

Wilhelm Johannsen experiments (1903, 1909):

Concepts of pure line, genotype and phenotype

They only agreed on the incompatibility of Mendelian Genetics and the inheritance of continuous traits !…

F₂

RIL IRIL

Multiparent Advanced

Generation InterCross (MAGIC) BC

NIL

Bergelson & Roux, 2010, Nature Review Genetics

Multiparent Advanced Generation InterCross (MAGIC)

Descendances couramment

utilisées en génétique

Bergelson & Roux, 2010, Nature Review Genetics

MAGIC: Multiparent Advanced Generation InterCross

HIF: Heterogeneous Inbred Family RIL: Recombinant Inbred Lines

IRIL: Intermated Recombinant Inbred Lines BC: Back-Cross

NIL: Near Isogenic Lines

PI 414723

F1 Védrantais

« Explosion » de variabilité dans des lignées

recombinantes de melon

Longueur de la fleur (mm) East, 1915

σ = 1,5 σ = 2,2

σ = 6,4 σ = 2,8

« Explosion » de variabilité dans les descendances

Deux lignées de tabac

La notion de milieu (ou environnement)

Milieu

Ensemble des causes non (épi)génétiques de variation (lieu, année, effet maternel, traitement, état physiologique, âge, etc.)

Macro-milieu Micro-milieu Variation Identifiée

Contrôlée ou non Mesurée

Non identifiée Non contrôlée Non mesurée

Analyse de variance

Facteur Résiduelle

Des individus différents de même génotype ont rarement le même phénotype

110 120 130 140 150

0.000.100.200.30

Hauteur des plantes de lignées de maïs

cm‏

Fréquence

lignée2 lignée1

Le micro-milieu

Control Saline Drought Cold Heat

Le macro-milieu

Les notions de plasticité

phénotypique et de norme de réaction

« Plasticité » phénotypique

Milieu

1 2

Ph.

^Faible

Milieu

1 2

Forte

Ph.

The ability of an organism with a given genotype to change its phenotype in response to changes in the environment is called

phenotypic plasticity.

Exemples de plasticité

- Différences morphologiques chez les insectes sociaux - Phénotypes de plantes à différents niveaux

d'irrigation

- « Thrifty » [« économes »] phenotypes

(cf. diabète type II, maladies cardiovasculaires)

- Temps de développement d'insectes phytophages sur différentes

espèces d'hôtes

Normes de réaction

Une norme de réaction est l'ensemble des phénotypes que présente un génotype dans une gamme de milieux.

(the function relating phenotypic response of a genotype to a change in the environment) (Wolterek, 1909,

Schmalhausen 1949)

« Robustesse »,

« canalisation » ou

« homéostasie »

Interaction génotype-environnement

Félix M. A. and Barkoulas M.

NATURE REVIEWS | GENETICS VOLUME 16 | AUGUST 2015 | 483

Robustness in biological systems

Variable x : macro-milieu Variable y : génotype

La variance aussi peut être plus ou moins robuste

Si la norme de réaction dépend du génotype, il y a interaction GxE

P = µ + G + E + GE + e ⇒ VarP = VarG + VarE + VarGE + Vare

Interactions génotype-environnement (GxE)

E1 E2

P

Effet d'échelle

E1 E2

P

Pas d'interaction

E1 E2

P

Inversion de classement

( ! conséquences sélectives)

Interactions génotype

^X

milieu

(G

^X

E)

Riz

Rat Tabac

Carpe

Veau Poule

La complexité de la relation génotype-phénotype

Il n’y a pas de relation bi-univoque entre un gène et un caractère :

– Un caractère peut être affecté par plusieurs gènes

– Des individus de même génotype peuvent avoir des phénotypes différents

– Pléiotropie. Ex. : une mutation « yeux blancs » affecte aussi la durée de vie de la mouche et son comportement.

– Epistasie. Ex. : si la mouche est homozygote white/white au locus 1, on ne distingue pas les différents génotypes (allèles vermilion et pink) au locus 2.

La complexité de la relation génotype-phénotype

Le gène Orange, lié au sexe X

^B

X

^B

X

^O

X

^O

X

^B

X

^O

X

^B

Y X

^O

Y

Le cas idéal : P = G

Relation phénotype-génotype

Le cas le plus fréquent : P ≠ G

Un génotype, des phénotypes ou

Un phénotype, des génotypes

Des individus différents de même génotype

ont rarement le même phénotype (ici effets de micro-milieu)

0 200 400 600 800 1000

6.06.57.07.58.0

Croissance d'une souche de levure

Temps (mn)‏

Nb de cellules

rep1 rep2 rep3

Un génotype, des phénotypes

Variation des traits d’« histoire de vie » chez 12 souches de levure selon la teneur en glucose du milieu de culture (ici effets de macro-milieu)

Nombre de cellules x 107

Taux de consommation du glucose x 10⁹ 15%

1%

0.25%

Spor et al., PLoS One, 2008

Un génotype, des phénotypes

Des génotypes, un phénotype

Le polymorphisme au niveau de l’ADN a rarement des effets phénotypiques => niveaux emboîtés de dégénérescence :

– dégénérescence du code génétique

– dégénérescence structure primaire => structure secondaire pour les ARNt – acides aminés de même propriétés chimiques

– relation entre flux métabolique et activité des enzymes : non linéaire – fonctions redondantes

Notion de « neutralité » phénotypique et sélective

des polymorphismes moléculaires (M. Kimura)

Code génétique

Tableau inversé

Genotype : sequence

Phenotype :

secondary structure of pairings

Fontana & Schuster, JTB (1998)

Au niveau de l’ARNt

Des génotypes, un phénotype

Génotypes Phénotype

Au niveau de l’ARNt

Des génotypes, un phénotype

Fontana & Schuster, JTB (1998)

Séquence Structure II^re

Genotype

Phenotype

tRNA Sequence

Secondary structure of pairings

folding

References Fontana & Schuster (1998) Lipman & Wilbur (1991) Ciliberti, Martin & Wagner (2007)

Très souvent, des génotypes différents conduisent à un même phénotype

Protein sequence

Three dimensional structure

Regulatory circuit

Gene expression levels

Des génotypes, un phénotype

E

₁

E

₂

E

_j

E

_n

X

₀

S

₁

^…

S

_j

S

_j+1

^…

X

_n

La relation entre les flux métaboliques et les activité des enzymes n’est pas linéaire.

Des génotypes, un phénotype

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5

0,55 0,6 0,65 0,7 0,75 0,8 0,85 0,9 0,95 1

Paramètre enzymatique

J

E

_i

Effet phénotypique négligeable

nt821(del11)/nt821(del11)

nt419(del7-ins10) Q204X

E226X nt821(del11)

C313Y E291X

+/+ E291X / E291X C313Y/C313Y E226X/E226X Q204X/Q204X E226X/nt(del7-ins10)

Différentes mutations du gène Myostatin

conduisent au caractère

« culard »

Des génotypes, un phénotype

PP ou Pp ?

Les effets génétiques : la dominance

Groupe sanguin A : AA ou AO ?

Des génotypes, un phénotype

En génétique mendélienne. William Bateson (1908) :

« L’action d’un locus masque l’effet allélique à un autre locus (de la même manière que la dominance complète implique le masquage d’un allèle par un autre) ». ⇒ Ségrégations irrégulières :

Les effets génétiques : l’épistasie

Des génotypes, un phénotype

En génétique quantitative et évolution. R. A. Fisher (1918) :

« Il n’est pas toujours possible de prédire le phénotype quantitatif d’un génotype particulier à deux locus en additionnant simplement les effets des locus ensemble ».

Dominance : “Interaction intra-locus”

Epistasis : “Interaction Inter-locus”

L'épistasie

1 + 1 ≠ 2

Epistasis: Axillary

inflorescences of four NILs

(Lukens & Doebley, 1999)

1cm Low density

growth

T1-T3 M1-T3

T1-M3 M1-M3

High density growth

M1-M3 T1-M3 M1-T3 T1-T3

Ch. 1 Ch. 3

Maïs Téosinte

La modélisation de la variation phénotypique :

notions d’héritabilité et de réponse à la sélection

Sir Ronald Aylmer Fisher ^1890-1962

Ronald A. Fisher, 1918 : décomposition de la variance phénotypique ⇒ héritabilités

P = µ + G + e

effet du (micro)milieu valeur phénotypique valeur génotypique

P, G et e sont des variables aléatoires P ~ N(µ, σ

²_P

) avec µ = E(P) et σ

²_P

= Var(P)

G ~ N(0, σ

²_G

) et e ~ N(0, σ

²_e

)

Ronald A. Fisher, 1918 : décomposition de la variance phénotypique ⇒ héritabilités

P = µ + G + e

effet du (micro)milieu

Var P = Var G + Var e

Car Var µ = 0 et Cov Ge = 0 : l'effet du micro-milieu ne dépend pas du génotype

valeur phénotypique valeur génotypique

Héritabilité au sens large

     H

²

(ou h

_sl²

) = Var G Var P

Part de variance phénotypique d'origine génétique (0 ≤ H

²

≤ 1)

15%$

79%$ 85%$

21%$

Forte Faible

Var G Var e

Var e

Héritabilité au sens large

H

²

= VarG VarP

Comment estimer les deux composantes de la variance phénotypique ?

⇒ répétitions des génotypes (clones, lignées pures) : les différences entre répétitions d'un même génotype permettent d'accéder à la part de

variance qui n'est pas d'origine génétique. Méthode statistique : ANOVA

P

Variance inter-classes

=> Var G Variances intra-classe

=> résiduelle : Var e

Quatre génotypes

Principaux paramètres statistiques utilisés pour caractériser une ou deux variables

Héritabilité au sens large ^{H G}

² = Var P Var Cas particulier important : deux répétitions pour

une série de génotypes (jumeaux monozygotes)

r PP

P P

= Cov Var Var

' '

Cov PP' = Cov (G + e, G + e')

Attention !

Cov ee' = 0 si et seulement si il n'y a pas d'effet milieu commun.

r G

P H

= Var =

Var ²

Héritabilité au sens large

Coefficient de régression du génotype sur le phénotype

H

²

: coefficient par lequel il faut multiplier la valeur phénotypique centrée pour avoir une estimation de la valeur génotypique

G ˆ = b

_GP

( P − µ )

b_GP = Cov(G,P −

µ

⁾

VarP = VarG

VarP = H²

G ˆ = H

²

( P − µ )

Héritabilité au sens large

Coefficient de régression du génotype sur le phénotype Gˆ = H²

(

P−µ

)

La plus grande dispersion des valeurs phénotypiques vient des

effets de milieu : à une valeur génotypique donnée, plus ou moins éloignée de la moyenne, peut correspondre par hasard une

valeur phénotypique encore plus éloignée.

La prédiction de la réponse à la sélection

Sélection naturelle : pas de seuil strict Sélection artificielle : seuil strict

R S

µS

S = µ_S – µ

R = µ_R – µ

µR

L'espérance de la valeur génotypique G_S du groupe d'individus sélectionnés est :

E(G_S) = H²(µ_S – µ)

Comme la valeur génotypique est la seule qui se transmette, E(G_S) exprime également l'écart entre la valeur phénotypique moyenne des d e s c e n d a n t s d e s i n d i v i d u s sélectionnés, µ_R, et celle d'individus tirés au hasard dans la population, µ.

L'écart ΔG = R = µ_R – µ, appelé progrès génétique ou réponse à la sélection est donc :

ΔG = R = H²(µ_S - µ)

Réponse à la sélection chez les espèces à reproduction végétative et chez les espèces autogames

R = H

²

S

Héritabilité au sens large

Quatre interprétations

§  Part de variance phénotypique d'origine génétique => H

²

= VarG/VarP

§  Coefficient de corrélation entre deux répétitions d'un même génotype => r = H

²

si pas d’effet milieu commun

§  Coefficient de régression linéaire du génotype sur le phénotype => b

_GP

= H

²

§  Paramètre qui permet de prédire la réponse à la sélection chez

les espèces à reproduction végétative et chez les espèces autogames

=> R = H

²

S

Héritabilité au sens large

Quatre interprétations

§  Part de variance phénotypique d'origine génétique

§  Coefficient de corrélation entre deux répétitions d'un même génotype

§  Coefficient de régression linéaire du génotype sur le phénotype

§  Paramètre qui permet de prédire la réponse à la sélection chez

les espèces à reproduction végétative et chez les espèces

autogames.

Héritabilité au sens étroit

Var P = Var A + Var D + Var I + Var e

L'héritabilité au sens large n'est pas suffisante pour modéliser la réponse à la sélection : un individu ne transmet à sa descendance qu'un des deux allèles à chaque locus, si bien qu'aucun effet de dominance ne se transmet, et une petite part seulement des effets d'épistasie.

On décompose donc la valeur génotypique G en trois contributions : - l'ensemble des effets moyens des gènes, A (valeur génétique additive) - l'ensemble des interactions entre gènes allèles, D (valeur de dominance) - l'ensemble des interactions entre gènes non allèles, I (valeur d'épistasie)

A + D + I

P = µ + G + e

h A

² = Var P Var

Héritabilité au sens étroit

h

²

représente la fraction de la variance phénotypique dont on peut prédire la transmission (comprise entre 0 et 1)

Comment l'estimer ?

⇒ Mesure de la ressemblance (covariance) entre apparentés

Part de variance phénotypique d'origine génétique additive

Relation entre la taille de la mère et celle de ses enfants

y = 0.62 x

-20 -10 0 10 20

-20 -10 0 10 20

Taille de la mère

taille des enfants

Relation entre la taille du père et celle de ses enfants

y = 0.56 x

-20 -10 0 10 20

-20 -10 0 10 20

Taille du père

taille des enfants

Relation enfant - un seul parent : h ˆ

²

≈ 2 b

_fp

Etude d’un cas particulier important :

la relation parent-enfant

Relation entre la taille moyenne des parents et celle de leurs enfants

y = 0.825 x

-20 -10 0 10 20

-20 -10 0 10 20

Taille moyenne des parents

(données fournies par Anne Atlan et recueillies entre 1995 et 2000 chez des étudiants de DEA. Les données ont été centrées pour

chaque sexe dans chaque génération)

taille des enfants

h ˆ

²

≈ b

_fp

Relation enfant –

moyenne des parents :

Héritabilité au sens étroit

Méthode : estimation des corrélations entre apparentés à partir de dispositifs familiaux plus ou moins complexes

Cov P P _{1 2} = 2 φ Var A u + Var D

⇒  Composantes de la variance phénotypique

Remarque : le coefficient de régression linéaire, b_fp, est aussi égal au coefficient de corrélation parent-enfant :

r_pf = CovP_pP_f

VarP_pVarP_f = CovP_pP_f

VarP = b_pf

Plus généralement la corrélation entre apparentés fournit un moyen d’estimer l’héritabilité, à partir d’une formule générale de décomposition de la covariance qui tient compte du degré d’apparentement entre membres des paires d’individus choisis :

φ est le coefficient de parenté, u est le coefficient de double parenté

Héritabilité au sens étroit

( ^{− µ} ) ⁼ ( ^{− µ} )

= b P h P

A ˆ

_AP

²

Coefficient de régression de la valeur additive, A, sur le phénotype :

Var ² Var Var

) ,

Cov( h

P A P

e D

A

b

_AP

A + + = =

=

Or P – µ = A + D + e, d'où :

( ^, ) _.

VarP P A

b

_AP

Cov − µ

car =

Héritabilité au sens étroit

R S

µR

µS

S = µS - µ

R = µR - µ

L'espérance de la valeur additive A_S du groupe d'individus sélectionnés est :

E(A_S) = h²(µ_S - µ)

Comme la valeur additive est la seule qui se transmette, E(A_S) exprime également l'écart entre la valeur p h é n o t y p i q u e m o y e n n e d e s d e s c e n d a n t s d e s i n d i v i d u s sélectionnés, µ_R, et celle d'individus tirés au hasard dans la population, µ,.

L'écart ΔG = R = µ_R - µ, appelé progrès génétique ou réponse à la sélection est donc :

ΔG = R = h²(µ_S - µ)

R = h

²

S

h

²

= V

_A

/ V

_P

= R / S

R = h ² S

R

Parents S

_Parents

sélectionnés

D esce nd an ts

La régression parent-enfant et la réponse à la sélection (une génération)

La réponse à la sélection dépend de l'importance de

la variabilité génétique héritable dans la population

Héritabilité au sens étroit

§  Part héritable de la variabilité phénotypique

§  Coefficient de régression enfant/parent-moyen

§  Paramètre qui permet de prédire la réponse à la sélection

(applications notamment en amélioration des espèces)

§  L'héritabilité n'est pas un paramètre biologique immuable attaché à un caractère. Sa valeur dépend de l'environnement et de la population. L’héritabilité décroit au cours des générations de sélection.

§  La proximité entre les termes héritabilité et hérédité entraîne des confusions.

- Un caractère héréditaire est un caractère qui est génétiquement déterminé.

- Un caractère héritable est un caractère qui, dans une population donnée, a une variance génétique non nulle, la première propriété (être héréditaire) n'entraînant pas nécessairement la seconde.

§  L'héritabilité ne nous renseigne pas sur l'origine d'une différence entre les moyennes de deux populations

Difficultés liées au concept d'héritabilité

cf. document « Héritabilité_D_de_Vienne.pdf »

A la recherche des gènes à effets quantitatifs (QTL, Quantitative Trait Loci) :

l’exploitation du déséquilibre de liaison

Relation entre la masse de la graine de haricot et sa pigmentation (Karl Sax, 1923)

30,7 ± 0,6

Masse

Couleur

P/P

P/p

p/p

Génotype

=> Un (des) facteur(s) contrôlant la masse au voisinage de chacun de ces gènes

Notion de marqueur de gène à effet quantitatif La recombinaison fait diminuer la corrélation

28,3 ± 0,3

26,4 ± 0,5

La notion de QTL (Quantitative Trait Locus)

Tout locus* dont le polymorphisme a un effet phénotypique :

§ un QTL rend compte d'une part de la variation du caractère dans la population (R²)

§ une substitution allélique modifie la valeur du caractère (a)

Allèle 1 du QTL Phénotype P1 Allèle 2 du QTL Phénotype P2

≠

* Acception large du terme : SNP, indel, CNV, etc., jusqu’à une portion de chromosome

VarP = VarG + Vare

VarQ1 + VarQ2 + VarQ3, etc.

R² ≈ VarQi/VarP

Cartographie de QTL (Quantitative Trait Loci) :

profiter du déséquilibre de liaison entre marqueurs et QTL

M2 Q2

M2 Q2

M2 Q2 M1 Q1 M2 Q2

M2 Q2

M1 Q1

M2 Q2 M1 Q1

M1 Q1

M1 Q1

M2 Q1

M2 Q1

M2 Q2

M2 Q2

M1 Q1 M1 Q1

M1 Q1 M1 Q1

M1 Q2

Théorie du déséquilibre de liaison

cf. document « Déséquilibre de liaison_DdV.pdf » sur le site

Pour s’affranchir de la dépendance entre la fréquence des allèles et le déséquilibre de liaison, on utilise classiquement :

D’ = D/D

_max

(Attention, le D_max dépend de la fréquence des allèles dans la population – cf. poly)

Ou encore :

r

²

= D

²

/puqv

D = f

₁₁

– pu

Déséquilibre de liaison (DL)

r = 0,01 r = 0,05 r = 0,10

Evolution du déséquilibre de liaison

au cours des générations (population infinie)

r = 0,5 (indépendance)

Génération

Même en cas d’indépendance, le DL ne s’annule pas

en une génération

D

_n

= (1 – r)

ⁿ

D

₀

Segregating progeny

BC, F

₂

, RIL, families

QTL mapping

Populations

( population structure)

Association mapping/genetics

Genotyping ( ⇒ map) & phenotyping Genotyping & phenotyping

D = (1 – 2r)/4

(DL dans la population de gamètes issue de la F1)

D

_n

= (1 – r)

ⁿ

D

_o

Search for correlation markers-traits ⇓

A la recherche des gènes sous-tendant

la variation quantitative

Family-based QTL mapping

Population-based association studies

Nested Association Mapping (NAM) F₂

RIL IRIL

Multiparent Advanced Generation InterCross (MAGIC)

BC

NIL

Buckler et al. 2009, Science Bergelson & Roux, 2010,

Nature Review Genetics

A la recherche des gènes sous-tendant la variation quantitative

Populations quelconques, ou :

GWAS : genome wide association studies

Cartographie de QTL dans des descendances issues de croisements contrôlés

§  Disposer d'une population en ségrégation (F2, BC, LR,…)

§  Pour chaque individu, déterminer

§  Son génotype (marqueurs sur l'ensemble du génome)

⇒ carte génétique

§  Sa valeur phénotypique

§  Mettre en œuvre des méthodes biométriques pour repérer

les marqueurs associés au caractère.

Distribution continue du caractère

QTL(s) proche de A Pas de QTL proche de B

Cartographie de QTL

Marqueur A

aa AA

Marqueur B

BB bb P

f

0 +

LR de souris

Cartographie fine de QTL

Successive backcross, then selfing

The lines with different sub-regions are compared to the recurrent line

Case 1 : QTL in interval 4-5

– + + –

Case 1

+ – – +

Case 2

+ – – –

– – + +

Case 3

Trait A Trait B

Case 2 : QTLs in intervals 1-3 and 6-7

Case 3 : a QTL for trait A in interval 1-3 and a QTL for trait B in interval 5-7 cM

I II III IV

1 2 3 4 5 6 7

3 1 3 2 2 1 Markers

RL

Génétique d’association

Associer le polymorphisme de séquence à la variation phénotypique

Quantitative versus qualitative variation

⇒ ^wild

_i

^-wild

_j

vs. mutant-wild

W₅ W₄

W₃ W₂ W₁

0

Trait value

Mutant

⇒ Several segregating loci vs. only one : QTL, Quantitative Trait Loci

⇒ Environmental influence vs. no or very small

influence

(Kearsey et Farquhar 1998)

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

R²*

Fréquence

Distribution « en L » des effets des QTL

Majorité de QTL à faible effet. Quelques QTL à fort effet.

* Le R² mesure l’effet du QTL (part de variance phénotypique expliquée par le QTL.

176 combinaisons expérience/caractère

Déterminisme génétique de la sensibilité à la photopériode chez l'orge

Strake et Börner, 1998

Population F2 Atsel x Betzes

La sensibilité à la photopériode est gouvernée par un gène majeur et de nombreux gènes à faible effet

Que faire des QTL ?

- De la génétique : « dissection de l'architecture génétique des caractères quantitatifs »

- De la sélection assistée par marqueurs (SAM)

- De la biologie moléculaire (isolement et caractérisation des QTL) - Prise en compte pour l'évolution et la modélisation de la relation

génotype-phénotype.

C

C

E - Validation par transformation des plantes avec les ORF candidates

C - Criblage d'une banque de grands fragments (BAC); ajout de nouveaux marqueurs correspondant aux extrémités des BAC et estimation

du rapport kb/cM

B - Cartographie fine par ajout de nouveaux Marqueurs et augmentation

du nombre d'individus étudiés

A - Cartographie génétique du gène cible C avec des marqueurs moléculaires

D - Recherche des ORF dans le fragment portant 2 marqueurs encadrant C

C

Etapes du clonage positionnel

Positional cloning of fw2.2 , a QTL Controlling fruit size in tomato

Frary et al., Science, Vol. 289, Juillet 2000

Transcription factor

The role of regulatory variation in complex traits and disease

Albert and Kruglyak

NATURE REVIEWS | GENETICS 16 | 2015 | 197

Du polymorphisme « causal » au phénotype

FIN