Effets endocriniens et métaboliques

R. Martin-Du Pan M. Pruijm

INTRODUCTION

L’hypertension, définie par une tension artérielle humérale (TAH)쏜140/90 mmHg, touche 25 à 30% de la population adul- te et l’hypertension systolique, dont la prévalence augmente avec le vieillisse- ment, concerne 60% des plus de 65 ans.¹En fait, les risques cardiovasculaires (CV) liés à l’hypertension augmentent dès que la TAH s’élève au-dessus de 115/75 mmHg. Les traitements antihypertenseurs permettent de diminuer le ris- que d’ictus de 35 à 40%, le risque d’insuffisance cardiaque de 50%, celui d’in- farctus de 20 à 25%^2,3et de ralentir la progression vers l’insuffisance rénale. De plus, certains antihypertenseurs exercent des actions métaboliques favorables notamment sur le risque de développer un diabète. Le but de cette revue de la littérature est de détailler certains effets métaboliques et endocriniens des anti- hypertenseurs qui peuvent modifier les facteurs de risque cardiovasculaires.

Leurs effets, notamment dans le syndrome métabolique qui associe hyperten- sion, obésité, résistance à l’insuline et dyslipidémie,⁴sont discutés.

EFFET DES ANTIHYPERTENSEURS SUR LE SYSTÈME RÉNINE - ANGIOTENSINE - ALDOSTÉRONE ( ^RAA )

Le taux sérique derénineest un facteur de risque CV indépendant et les hy- pertendus avec rénine élevée ont plus de risque d’accidents CV et d’infarctus que ceux dont la rénine est basse.⁵La sécrétion de rénine est inhibée par l’aliskiren (Rasilez)⁶et par les bêtabloquants (BB). Elle augmente sous l’effet des diuré- tiques, des antagonistes de l’angiotensine II (sartans) et des inhibiteurs de l’en- zyme de conversion (IEC). Les sartans et les IEC augmentent la sécrétion de réni- ne en levant la rétroaction négative exercée par l’angiotensine II(figure 1).⁷C’est Metabolic and endocrine effects of

antihypertensive drugs

Antihypertensive therapy has been associa- ted with 35 to 40% reduction in stroke inci- dence and 20 to 25% reduction in myocardial infarction. Antihypertensive drugs have va- rious metabolic and endocrine activities. Their effect on electrolytes and hormones which modify the serum levels of electrolytes (such as aldosterone, angiotensine II and brain na- triuretic peptide) is reviewed. Antihyperten- sive drugs may also modify risk factors for cardiovascular disease such as cholesterol, CRP hs, as well as urate acid and insulin resis- tance. Diuretics and betablockers increase this resistance whereas, it is decreased by certain enzyme conversion inhibitors and cer- tain angiotensine II receptor blockers, par- tially through adiponectin release. Endocrine side effects of antihypertensive drugs such as weight gain, diabetes, gout, osteoporosis, im- potence are discussed. They may decrease adherence to medication. Therefore we re- commend if possible a low dose combination of antihypertensive drugs.

Rev Med Suisse 2007 ; 3 : 681-91

Les antihypertenseurs diminuent de 35 à 40% le risque d’ictus et de 20 à 25% le risque de maladie cardiovasculaire (CV).

Outre leur mode d’action hypotenseur, ils différent par leur ac- tivité endocrinienne et métabolique. Cet article passe en revue leurs effets sur les électrolytes et sur les hormones qui en mo- difient les taux telles que l’aldostérone, l’angiotensine II et le bbrraaiinn nnaattrriiuurreettiicc ppeeppttiiddee. Ils agissent de façon variable sur diffé- rents facteurs de risque CV tels que les taux de cholestérol, de CRP (protéine C réactive) sensible, ainsi que sur les taux d’aci- de urique et la résistance à l’insuline. Alors que cette derniè- re est augmentée sous l’effet des bêtabloquants et des diuré- tiques, elle est diminuée lors de traitement par certains in hi - biteurs de l’enzyme de conversion et certains sartans, peut- être en partie via la sécrétion d’adiponectine. Les effets secon- dai res endocriniens des antihypertenseurs sont discutés, notamment les risques de prise de poids, de diabète, de gout- te, d’ostéoporose, d’impuissance. Ces effets secondaires peu- vent diminuer l’adhérence au traitement, raison pour laquelle nous re commandons l’association d’antihypertenseurs à faible dose si possible.

Effets endocriniens et métaboliques des antihypertenseurs : effets

pléiotropes et conséquences dans le syndrome métabolique

le point sur...

Dr Rémy Martin-Du Pan 26, boulevard Helvétique 1207 Genève

[email protected] Dr Menno Pruijm Division de néphrologie CHUV, 1011 Lausanne [email protected]

la base du test au captopril qui induit une sécrétion accrue de rénine en cas d’hypertension rénovasculaire.⁸Les IEC bloquent la transformation de l’angiotensine I en angio- tensine II, mais cette dernière peut être produite par des voies alternatives. De plus, les IEC empêchent la dé gra - da tion de la bradykinine (par inhibition de la kininase = en zyme de conversion), ce qui pourrait contri- buer à leurs effets antihypertenseurs⁹ mais aussi à leurs effets secondaires (toux et angiœdème). Les sartans empêchent la liai son de l’angiotensine II aux récepteurs de type 1. Il en ré sulte une augmentation du taux d’angio- tensine II qui peut agir sur les récepteurs de type 2 (AT2).⁶ L’angiotensine IIest un vasoconstricteur et un puissant sti- mulant de la sécrétion d’aldostérone et de la réabsorption proximale de sodium. Tou tefois, l’angiotensine II et l’aldo- stérone peuvent échap per à l’effet inhibiteur des IEC et des sartans lors de traitement prolongé.^5,6,10

Il faut souligner le rôle délétère de l’aldostéronesur le myocarde (fibrose), dont les taux s’élèvent jusqu’à vingt fois les valeurs normales en cas d’insuffisance car- diaque.¹¹Cela explique l’effet bénéfique de la spironolac- tone dans le trai tement de l’insuffisance cardiaque, à condition que l’on sur veille étroitement le risque d’hy- perkaliémie lors de l’association avec des IEC ou des sar- tans, notamment en cas d’insuffisance rénale.¹² Rappelons que les diurétiques aug mentent la sécrétion d’aldostérone, alors que les IEC et les sartans en rédui- sent la sécrétion.

L’éplérénone, un antagoniste sélectif de l’aldostérone, a permis de diminuer de 30% la mortalité chez des pa tients ayant une insuffisance cardiaque (IC) à la suite d’un infarc- tus récent. Contrairement à la spironolactone, l’éplérénone n’a pas d’effet antiandrogénique et n’induit ni gynécomastie ni impuissance.¹³

EFFETS DES ANTIHYPERTENSEURS SUR LES ÉLECTROLYTES ET SUR LE MAGNÉSIUM

Les diurétiques thiazidiques induisent classiquement une hypokaliémie et une hypomagnésémie qui sont en par - tie secondaires à l’hyperaldostéronisme induit par l’aug - mentation de l’excrétion urinaire de sodium.¹⁴La baisse du K et du Mg pourrait être à l’origine d’arythmies cardia - ques et de morts subites.¹⁵Ces arythmies cardiaques sur- viennent surtout en cas de dysfonction ventriculaire et ne sont pas observées sous diurétiques épargnant le potas- sium.¹⁶L’hypokaliémie participe à la création d’une alca- lose métabolique. Elle pourrait également être en partie responsable de l’intolérance au glucose observée sous thia - Figure 1.Illustration du système rénine-angiotensine-aldostérone

EC = enzyme de conversion ou kininase 2.

Kininogène

Kallikréine Bradykinine

Dégradation Endothélium

Prostacycline

Captation glucose NO Insuline

Angiotensinogène

Angiotensine 1

Angiotensine II

EC

Kininase 2 Masse adipocytaire

Lipolyse

Ventricule gauche Endothélium Vasoconstriction

Dysfonction cellules β Excrétion de K

Aldostérone Rénine

Na K Ca Mg Urate

Thiazides - - + - +

Diurétiques - - - - +

de l’anse

Bêtabloquants 0 (+) 0 0 0

Anticalciques - 0 (-) (-) 0

IEC - + 0 0 -

Sartans - + 0 0 (-)

Tableau 1.Effet des antihypertenseurs sur les élec- trolytes et sur l’acide urique

+ : augmentation ; - : diminution ; 0 : pas de changement ; ( ) résultat variable selon les études, le type de médicament ou la dose utilisée ; IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

–

zides.¹⁷Au contraire, l’administration de potassium permet d’améliorer la sensibilité à l’insuline et a un effet bénéfi - que sur la TAH, sur le risque d’ictus et d’arythmie cardia - que.¹⁸Les diurétiques de l’anse (furosémide, torasémide, bumétanide), sont parfois utilisés pour le traitement de l’HTA, notamment en cas d’insuffisance rénale (clairance à la créatinine 쏝30 ml/min) et peuvent également induire une hypokaliémie et une hypomagnésémie.¹⁹Au contraire, les antihypertenseurs qui diminuent l’action de l’aldosté- rone (spironolactone, IEC, sartans) induisent une discrète hyperkaliémie. Quant aux BB, non sélectifs, ils diminuent l’hypokaliémie induite par l’adrénaline.

Une hyponatrémiepeut survenir sous diurétiques, no tam - ment en cas d’IC, d’hypokaliémie, d’excès d’hormone anti- diurétique (ADH) et d’excès d’apport d’eau (la soif étant stimulée par l’angiotensine II).²⁰Les diurétiques de l’anse inhibent la réabsorption du sodium dans la zone médul- laire du rein et empêchent ainsi la production d’un gradient osmotique, ce qui augmente la clairance de l’eau libre. Les thiazides inhibent la réabsorption du sodium dans le tube distal et empêchent ainsi la clairance de l’eau libre, ce qui augmente le risque d’hyponatrémie.^14,21

EFFETS DES ANTIHYPERTENSEURS DANS L ’ INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE

( ^ICC ) ^{ET SUR LE}

( BNP )

La plupart des antihypertenseurs (à l’exception des an ti - calciques) ont un effet bénéfique dans la prévention et dans le traitement de l’ICC.²²Cette dernière est associée à une activation du système sympathique (augmentation des taux de noradrénaline (NA)), du système rénine-an - giotensine-aldostérone et à des taux élevés de BNP.²³Le BNP est une hormone natriurétique sécrétée par les myo- cytes du ventricule gauche en réponse à une augmenta- tion de la pression ventriculaire gauche. Les taux de BNP sont élevés en cas d’insuffisance cardiaque systolique ou diastolique ainsi qu’en cas de cardiomyopathie. On observe une diminution des taux sériques de NA lors de l’amélio- ration de l’ICC sous l’effet des IEC.²³La plupart des anti- hypertenseurs sont également capables d’induire une di - minution des taux sériques de BNPdans l’ICC, notamment les IEC, les sartans, les diurétiques et la spiranolactone,²⁴bais - se qu’on observe parallèlement à l’amélioration de la fonc - tion ventriculaire. En ce qui concerne les BB, seuls certains d’entre eux sont recommandés pour le traitement de l’ICC (carvédilol, métoprolol, bisoprolol et nébivolol).²²Dans une étude portant sur 46 patients ayant une ICC sévère, une diminution des taux de BNP a été observée lors de traite- ment par le carvédilol (baisse des taux moyens de BNP de 453앧784 à 208앧393 pg/ml).²⁵En revanche, le métoprolol et l’aténolol semblent augmenter les taux de BNP dans l’IC modéré.^26,27Sous métoprolol, on observe une diminution de la clairance du BNP qui pourrait expliquer son augmen - tation.²⁷D’autre part, chez les hypertendus sans IC, les BB augmentent la sécrétion de BNP.²⁶La modification des taux de BNP est donc difficile à interpréter lors de traitement BB car les taux peuvent varier de façon opposée selon la sévérité de l’IC et le type de BB utilisé.

EFFET ANTIDIABÉTIQUE DES ANTI HYPERTEN -

SEURS ET STIMULATION DE L ’ ADIPONECTINE

L’hypertension et l’hyperglycémie sont des composan tes du syndrome métabolique, en relation avec l’obésité ab do- minale et on observe une augmentation de prévalence de résistance à l’insuline chez les hypertendus.⁴ De plus, ceux qui sont sous traitement BB présentent un risque ac cru (28%

dans une étude)²⁸de développer un diabète. Les antihy- pertenseurs ont un rôle prépondérant dans le traitement du diabète en permettant d’en diminuer à la fois les complica- tions macrovasculaires et microvasculaires (rétiniennes et rénales).^29,30Toutefois, alors que les IEC et les sartans sem- blent diminuer la résistance à l’insuline,³¹ les diurétiques thiazidiques, les diurétiques de l’anse et les BB augmentent cette résistance, en particulier l’association des BB avec les thiazides.³²

Plusieurs études prospectives ont montré que certains IEC (captopril, énalapril, lisinopril, périndopril) et certains sartans (losartan, candésartan, valsartan) sont capables de diminuer de 13 à 32% (en moyenne de 25%) la survenue de nouveaux cas de diabète, par rapport au placebo dans cinq sur six études et par rapport à l’aténolol, à des diurétiques ou à l’am- lodipine dans quatre autres études (ta bleau 2).^33-35Toutefois, dans une étude portant spécifique ment sur des patients pré- sentant une intolérance au glucose, le ramipril n’a pas confir- mé son effet préventif sur la survenue du diabète.³⁵

Quels sont les mécanismes à l’origine de cet effet préventif des IEC et des sartans ?

On a évoqué l’effet vasodilatateur périphériquedes sartans et des IEC qui amélioreraient la perfusion sanguine au ni - veau du pancréas et des muscles, qui jouent un rôle im por - tant dans la captation du glucose, par leur effet inhibiteur sur l’angiotensine II. Cette dernière a un effet diabétogène en diminuant la perfusion sanguine tissulaire, le métabo- lisme oxydatif, l’activité sympathique et la différenciation des préadipocytes en adipocytes.^31,33Quant aux IEC, ils in - duisent une augmentation de la bradykininequi pourrait aug - menter la sensibilité à l’insuline au niveau musculaire.³⁶ Enfin, certains IEC (ramipril, témocapril,)^37,38et certains sar - tans (candésartan, losartan )^39-41stimulent la sécrétion d’adipo - nectine, hormone produite par le tissu adipeux, qui diminue la résistance à l’insuline et qui a un effet anti-inflammatoi- re.⁴² Or, les taux d’adiponectine sont abaissés chez les obè ses et les hypertendus. Cette adiponectine pourrait jouer un rôle clef dans le syndrome métabolique puisque son ac tion permet d’établir un lien entre le tissu adipeux abdominal, l’inflammation qui l’accompagne (augmenta- tion de la CRP hypersensible) et la résistance à l’insuli- ne.⁴²Il est intéressant de noter que le telmisartan est le seul à activer directement les récepteurs PPARγ(peroxisome proliferator-ac ti vated receptor γ) qui sont impliqués dans la sécrétion d’adiponectine. Pourtant il n’augmente pas la sécrétion d’adiponectine mais celle de leptine.⁴¹De plus, le telmisartan diminue les taux de glucose et d’insuline et l’index de HOMA par rapport au losartan.⁴³

Au contraire, les BB, en particulier l’aténolol et les diu- ré tiques thiazidiques, diminuent la sensibilité à l’insuli-

ne.³² Le nébivolol fait exception et augmente les taux d’adiponectine ainsi que la sensibilité à l’insuline.⁴⁴Les BB augmentent le risque de développer un diabète par rapport à des patients non traités.³²Une partie de l’effet diabétogène des diurétiques semble être due à leur effet sur le po tassium, la baisse du potassium diminuant la sécré- tion d’in suline.¹⁷L’effet diabétogène est faible en cas de correction de la kaliémie et en cas de traitement à des doses de diurétiques thiazidiques de moins de 25 mg/j et avec des do ses de torésamide de 2,5 à 5 mg.¹⁷Enfin, il faut noter que la monoxidine, un agoniste des récepteurs pour les imidazolines qui a un effet noradrénergique central, diminue la résistance à l’insuline.⁴⁵

Du point de vue clinique, dans l’étude UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) chez les patients dia - bétiques, l’abaissement de la TAH a permis de diminuer de façon similaire la TAH et les complications micro et ma - crovasculaires du diabète lors de traitement par l’aténolol ou par le captopril. Toutefois, on notait une prise pondé- rale de 3,4 kg sous aténolol contre 1,6 kg sous captopril, et la compliance était moins bonne sous aténolol (65%) que sous captopril (78%).³⁰L’adjonction d’un diurétique à un traitement antihypertenseur classique permet de diminuer les complications micro et macrovasculaires malgré l’effet diabétogène des diurétiques, grâce à l’effet hypotenseur additionnel obtenu.²⁹Chez les diabétiques, il semble que le contrôle tensionnel soit plus efficace que le contrôle gly - cémique pour diminuer les atteintes microvasculaires.²⁹

EFFETS DES ANTIHYPERTENSEURS SUR LE POIDS ; OBÉSITÉ ET LEPTINE

Alors que les IEC, les sartans et les anticalciques n’ont pas d’effet net sur le poids, une revue de huit études a montré que les BB induisent une prise de poidsmoyenne de 1,2 kg par rapport au placebo, lors de traitement de plus de six mois. Cette prise de poids survient pendant les pre- miers mois du traitement avant de se stabiliser.⁴⁶Sous BB, on observe une diminution de 10% du métabolisme de base. Les BB pourraient antagoniser l’action lipolytique de l’adrénaline et de la NA dont les taux sont élevés chez cer-

tains hypertendus et chez les insuffisants cardia ques.^23,47,48 Les BB antagonisent le catabolisme lipidique observé chez ces derniers, en particulier ceux souffrant de cachexie.⁴⁹Les BB diminuent aussi le catabolisme protéique observé chez les brûlés.⁵⁰De plus, le propranolol à forte dose di minue la conversion de T4 en T3, ce qui peut réduire la consom- mation d’oxygène en cas d’hyperthyroïdie, effet qui n’est pas observé sous métoprolol (un BB sélectif ).⁵¹A no ter que l’angiotensine II a une action catabolique en in hi bant l’activité de l’IGF-1 et que l’on a observé une augmenta- tion de la masse musculaire chez des sujets âgés traités par des IEC.⁵²

Il faut relever que les BB stimulent la sécrétion d’hormo - ne de croissance (GH) en levant la stimulation adrénergi - que de la somatostatine.⁵³La clonidine et la monoxidine stimulent également la sécrétion de GH, par une augmen- tation de la libération de somatolibérine (GHRH : Growth hor - mone releasing hormone).⁵⁴A l’inverse des BB, la monoxidine, pourrait favoriser la perte de poids chez des hypertendus obèses, ce qui demande confirmation dans des études con - trôlées.

Quant aux liens entre obésité et hypertension, qui font par- tie du syndrome métabolique,⁴il pourrait s’expliquer en partie par la résistance à l’insuline, l’hyperinsulinémie en - traînant une rétention hydrosodée et une augmentation de l’activité sympathique. Cette dernière est également sti- mulée par la leptine, une adipokine dont les taux sont éle- vés chez les obèses. A noter enfin, le rôle possible de l’an- giotensinogène, qui est également synthétisée par le tissu adipeux.⁵⁵L’effet des antihypertenseurs sur la leptine a été peu étudié. Toutefois, aucun effet n’a été noté après trai- tement par l’aténolol, l’irbésartan, le périndopril et la félo- dipine, alors qu’on a observé une baisse sous pindolol,⁵⁶ un BB, et une augmentation sous telmisartan.⁴¹

EFFETS SUR L ’ ACIDE URIQUE

Un taux élevé d’acide urique est un facteur prédictif de la survenue d’une HTA et il a été associé à une augmenta- tion du risque d’infarctus. L’hyperuricémiepourrait être le re - flet d’une réabsorption proximale tubulaire de sodium et

Etude Population Traitement Diminution du diabète N

HOPE Haut risque CV Ramipril vs placebo 32% 9297

CAPP HTA Captopril vs placebo 14% 10 985

PEACE Coronariens Trandolapril vs placebo 17% 8290

CHARM Insuffisance cardiaque Candésartan vs placebo 20% 7599

SCOPE HT âgés Candésartan vs placebo 20% 4937

ALLHAT HTA Lisinopril vs chlortalidone 30% 33 357

LIFE HTA + HVG Losartan vs aténolol 25% 9193

VALUE Haut risque CV Valsartan vs amlodipine 23% 15 245

ASCOT HTA Amlodipine-périndopril vs aténolol-thiazide 30% 19 257

DREAM Intolérance au glucose Ramipril vs placebo 0% 5269

Tableau 2.Diminution du risque de diabète sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et sartans (par rapport au placebo, à des diurétiques ou des bêtabloquants)

d’acide urique augmentée jouant un rôle dans la genèse de l’HTA. Cette réabsorption est augmentée lors de traite- ment diurétique pour compenser la perte distale de so - dium induite par ces derniers. Les taux d’acide urique sont élevés chez 25% des hypertendus non traités et 50% des hypertendus traités. Un taux élevé d’acide urique est as - socié à une augmentation de la mortalité CV mais le rôle causal de l’acide urique est débattu. A faible dose, il aurait un effet antioxydant mais pro-oxydant à dose plus forte.

L’acide urique pourrait être comme les œstrogènes chez les femmes, protecteur en phase précoce d’athérosclérose mais nocif à des stades plus avancés. Une augmentation des taux d’acide urique entraînant un risque de goutte a été observée sous traitement par des thiazides et par les diurétiques de l’anse. Une élévation plus faible (5-10%) peut se voir avec les BB, alors que les IEC et le diltiazem dimi- nuent les taux de 5%. Les sartans ont un effet négligeable alors que le losartan diminue les taux de 30% par une ré - duction de l’absorption de l’acide urique au niveau du tube proximal.

EFFETS SUR LE CHOLESTÉROL ET SUR LA CRP HYPERSENSIBLE ( CRP HS )

On admet que les IEC, les sartans et les anticalciques n’ont pas d’effet significatif sur les lipides sanguins alors que les diurétiques et les BB ont un effet délétère (tableau 3).⁵⁸Sous 40 mg d’hydrochlorothiazide, on a mesuré une augmentation de 5% du cholestérol total et du LDL cho- lestérol et de 25% du taux de triglycérides par rapport au captopril.⁵⁹Sous BB cardio-sélectifs (aténolol, métoprolol), on observe également une augmentation des taux de cho- lestérol LDL (taux moyens de 5,99 vs 5,6 mmol/l chez des sujets non traités) et une baisse du taux des HDL (5,2 vs 4,68 mmol/l).⁶⁰Avec des doses de torasémide de 2,5 à 5 mg, on observerait moins de troubles métaboliques (altérations du glucose, du cholestérol, du magnésium et de l’acide urique) qu’avec 25 mg d’hydrochlorothiazide.²¹

Une augmentation de la CRP hsest considérée comme un facteur de risque CV. On l’observe fréquemment chez les hypertendus ainsi que dans le syndrome métabolique, en relation avec l’obésité.⁶¹Il semble d’ailleurs exister une relation inverse entre les taux d’adiponectine (abaissés chez les obèses) et les taux de CRP (augmentés dans l’obésité).⁶¹

D’autre part, l’angiotensine II a une action pro-inflamma- toire. Certains antihypertenseurs, notamment des IEC (ra - mi pril, quinapril)^61,62et des sartans (irbésartan, telmisartan, olmésartan, valsartan),^61-64diminuent les taux de CRP hs de 15 à 30%, un effet comparable à celui des statines, alors que l’effet du candésartan et des BB sur la CRP hs est con - troversé.^42,61,64 Les sartans exercent également d’autres effets anti-inflammatoires tels que la diminution de la pro- duction de radicaux libres et de l’activateur du plasmino- gène, du facteur nucléaire kappa B, etc., ce qui permet d’améliorer la fonction endothéliale.^61,63-65

EFFETS SUR LE MÉTABOLISME OSSEUX

On sait que les diurétiques thiazidiquesdiminuent l’ex- crétion urinaire de calcium et qu’ils permettent de diminuer le risque de lithiase rénale chez les patients présentant une hypercalciurie.⁶⁶De plus, les thiazides améliorent le bilan phosphocalcique et augmentent la densité osseuse à tous les niveaux (rachis, col fémoral, poignet) si l’on com- pare des hypertendus traités par des diurétiques à des hypertendus non traités.⁶⁷Leur effet préventif sur le ris que fracturaire a montré une diminution de ce risque de 10 à 30%.^68-70Toutefois, il s’agit d’études de cohorte et on ne peut exclure un biais de sélection de patients dont l’hy- pertension est liée à une obésité associée à des os plus denses. Seules des études randomisées, difficiles à réali- ser, permettraient de vérifier l’effet des diurétiques. Quant aux diurétiques de l’anse, ils augmentent l’élimination urinaire de calcium, diminuent la densité osseuse et augmentent le risque de fractures en particulier au niveau du col fémoral.⁷¹ Le risque serait plus marqué avec le furosémide qu’avec la bumétanide (Burinex).⁷²

Certains travaux chez les souris ont montré que les BB augmentaient la masse osseuse via une action sur des bêta-2, récepteurs présents sur les ostéoblastes. Toutefois, une étude randomisée chez 41 femmes traitées par 160 mg de propranolol a montré une diminution (modérée) plutôt qu’une augmentation de l’activité ostéoblastique (diminu- tion des taux d’ostéocalcine, de désoxypyridinoline urinai - re).⁷³Une étude de cohorte a montré que l’utilisation de BB, avec ou sans diurétique, était associée à une diminution du risque fracturaire, ce qui demande confirmation par une étude randomisée.⁷⁴

EFFETS SUR LA SEXUALITÉ ET SUR LA FERTILITÉ

Effets sur la sexualité et sur les stéroïdes sexuels

L’hypertension est un facteur de risque CV y compris pour les artères péniennes, dont l’atteinte athéromateuse est la cause la plus fréquente de dysfonction sexuelle chez les hommes de plus de 50 ans. La dysfonction érectile est plus fréquente (1,5 fois) chez les hypertendus que chez les normotendus. Parmi les hypotenseurs, les agents sympathi - colytiques centraux, les BB et surtout les diurétiques peu- vent aggraver une dysfonction sexuelle modérée ou la ten te.

L’effet des BB est dû à leur action vasoconstrictrice péri- phérique. Le nébivolol fait exception du fait qu’il augmen te la libération de NO au niveau de l’endothélium vas culaire.

Cholestérol LDL HDL TG Résistance

total à l’insuline

Thiazides + + - + +

Diurétiques + + - + +

de l’anse

Bêtabloquants NS + + - + +

Anticalciques 0 0 0 0 0

IEC 0 0 + ? 0 -

Sartans 0 0 0 -

Tableau 3.Effets des antihypertenseurs sur les lipides sanguins et sur la résistance à l’insuline

Les anticalciques et les IEC ne semblent pas occasionner de dysfonction sexuelle alors que les sartans pour raient même améliorer l’activité sexuelle par rapport à d’autres hypotenseurs.⁷⁵Deux études ont montré que le valsartan améliorait la fonction sexuelle par rapport au carvédilol ou à l’aténolol.^76,77 On a observé une diminution des taux sériques de testostérone (de 18,2 à 13,8 mmol/l) sous até- nolol mais pas sous valsartan.⁷⁷Chez la femme, on a éga- lement constaté une amélioration de la fonction sexuelle sous valsartan par rapport à l’aténolol.⁷⁸Enfin, il faut rap- peler que la spironolactone bloque la liaison des andro- gènes et de la progestérone à leurs récepteurs, ce qui peut entraîner gynécomastie et impuissance. L’éplérénone a une affinité moindre pour ces récepteurs et n’entraîne pas ces effets secondaires.¹³A noter, enfin, l’augmentation modé- rée de la sécrétion de prolactine induite par la méthyl-do pa, la réserpine et le vérapamil ce qui peut entraîner (rarement) aménorrhée ou galactorrhée.^79,80

Effets sur la fertilité

Une étude sur les anticalciques a montré qu’ils pour- raient diminuer la fécondation in vitro des ovules par les spermatozoïdes en interférant avec un récepteur pour le mannose. Toutefois, ces données n’ont pas été confirmées par une étude ultérieure.⁸¹Le captopril, un IEC, a montré une amélioration de la densité du sperme chez des sujets oligospermiques dans une étude non contrôlée.⁸²

IMPLICATIONS CLINIQUES QUANT AU CHOIX DES ANTIHYPERTENSEURS

Ces différents effets collatéraux métaboliques des anti- hypertenseurs peuvent influencer le choix du traitement indépendamment de leur effet sur la TAH. L’augmentation de prévalence du syndrome métaboliqueet du risque de sur- venue de diabète et de goutte, liée à l’épidémie actuelle d’obésité, pourraient nous pousser à préférer, aux diuré- tiques et aux BB, des IEC ou des sartans. Certains IEC, tel le ramipril, et certains sartans, tel le telmisartan, augmen - tent en effet la tolérance au glucose. Toutefois, l’effet pré- ventif du ramipril sur la survenue du diabète a été récem-

ment infirmé.³⁵ On pourrait suspecter que les diurétiques sont moins efficaces que les IEC ou les sartans pour dimi- nuer les risques CV étant donné qu’ils augmentent les taux de rénine, d’aldostérone, d’angiotensine, de cholestérol, qu’ils perturbent les électrolytes et qu’ils ont un effet dia- bétogène. Toutefois, l’étude ALLHAT,⁸³qui portait sur plus de 33 000 patients (dont 35% de race noire), a montré que la chlortalidone (Hygroton) était aussi efficace que le lisinopril (Zestril) – et même plus efficace que ce dernier chez les patients de race noire – et que l’amlodipine (Nor - vasc), pour diminuer le risque d’événement coronarien après quatre ans de traitement. Cependant, on ne sait pas si les modifications métaboliques indésirables des thia- zides n’auraient tout de même pas un effet délétère lors de traitement prolongé (쏜10 ans) surtout en présence d’un syndrome métabolique. D’autre part, les bêtabloquantsgar- dent toute leur place chez les jeunes qui ont un tonus sympathique élevé et les hypertendus tachycardes.⁸⁴ Cer - tains BB sont également indiqués dans l’insuffisance car- diaque, dans l’angor et après un infarctus.⁸⁵Cependant, l’athé rosclérose coronarienne s’accompagne souvent de lésions des artères péniennes ou des membres inférieurs dont les symptômes peuvent s’aggraver sous BB. Ces effets secondaires pourraient jouer un rôle dans l’adhérence au traitement qui était moins bonne sous aténolol que sous captopril dans l’étude UKPDS par exemple.³⁰Par ailleurs, l’efficacité cardioprotectrice (notamment sur l’hypertrophie ventriculaire) de l’aténolol a été remise en question du fait qu’il diminue moins la pression centrale (aortique) que d’autres antihypertenseurs^86,87et l’aténolol diminue moins le risque d’ictus que le losartan. De façon générale, le ris que d’ictus est de 16% plus élevé sous BB qu’avec d’autres antihypertenseurs.⁸⁷Quant aux anticalciques (dihydropyridi - ne), une analyse de plus de 100 000 patients a montré une diminution du risque d’ictus de 10% par rapport aux autres antihypertenseurs (surtout les BB).⁸⁸Cependant, les anti- calciques ne diminuent pas le risque de maladie corona- rienne ni d’insuffisance cardiaque⁸⁹et leur effet néphro- protecteur est moins bon que celui des autres hypoten- seurs.⁹⁰On leur préférera dans ces indications les IEC ou les sartans ou l’association avec un IEC.³⁴

Diurétiques Bêtabloquants Anticalciques IEC Sartans

HTA essentielle +++ ++ ++ +++ +++

Insuffisance cardiaque ++ + (+) +++ ++

Diabète + + +/- +++ +++

Angor + +++ +++ + +

Arthrose + AINS - - ++ - -

Insuffisance rénale +++ + + ++ ++

chronique

HTA rénale +/- + + +/- +/-

Postinfarctus +/- +++ +/- ++ ++

Tableau 4.Indication préférentielle des antihypertenseurs selon les maladies associées (Adapté d’après M. Burnier⁹³).

IEC : inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Alors que les antihypertenseurs ont un effet protecteur bien démontré sur le risque d’ictus, leur effet préventif sur le risque d’infarctus et de mort cardiaque est moins mar- qué. Une récente méta-analyse a même prétendu que les sartanspourraient augmenter le risque d’infarctus via une stimulation par l’angiotensine des récepteurs AT2 et un effet sur les métalloprotéinases, favorisant la rupture des plaques d’athérome.⁹¹Bien que d’autres méta-analyses ne confirment pas ce risque,⁹²la plupart concluent que l’effet des sartans sur le risque d’infarctus est comparable à celui du placebo (!) mais probablement inférieur à celui obser- vé sous IEC.^91,92Vu que les infarctus sont trois fois plus fré- quents que les ictus, cette controverse n’est pas anodine.

Sartans et IEC restent les traitements de premier choix pour diminuer les risques d’insuffisance cardiaque, d’hypertro- phie ventriculaire, d’ictus et prévenir l’insuffisance rénale en par ticulier chez les diabétiques.

Vu l’incertitude quant aux conséquences cliniques des effets métaboliques d’un traitement antihypertenseur à long terme (쏜10 ans), notamment sur le risque de diabète, on s’orientera vers un traitement en fonction des caractéris-

tiques du patient, de ses préférences et de ses maladies associées (tableau 4).⁹³ La tendance est de combiner de faibles doses de plusieurs antihypertenseurs pour augmen- ter l’effet hypotenseur et diminuer leurs effets secondaires métaboliques, notamment ceux des diurétiques.⁹⁴La réduc- tion des effets secondaires qui peuvent retentir sur la quali- té de vie (impuissance, toux, œdèmes, crises de goutte, prise de poids, diabète, ostéoporose, etc.) est im portante si l’on veut améliorer l’adhérence aux traitements hypoten- seurs. Or, le maintien du traitement est meilleur pour les sar- tans et les IEC suivis des anticalciques et en fin des BB et des diurétiques.⁹⁵Ce qui compte avant tout c’est l’abaissement de la TAH, si l’on veut être efficace sur la prévention des complications CV, cérébrales et rénales.

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