3 Discussion(*
L’ensemble!des!études!présentées!cherche!à!appréhender!les!risques!infectieux!des!transplantés!rénaux!
dans! l’ère! du! mycophenolate! et! des! inhibiteurs! de! calcineurine! de! nouvelle! génération.! Pour! la!
discussion,!nous!aborderons!les!questions!en!deux!thèmes!regroupant!:!
1. Les! deux! premières! études,! où! nous! avons! observé! les! réponses! humorales! à! l’administration! de!
molécules!de!nature!protéique!:!1)!l’OKT3!de!nature!xénogénique,!et!2)!le!vaccin!contre!l’influenza!
A/H1N1/7/2009.!CeluiJci!contient!le!virus!cultivé!sur!œuf,!inactivé!et!fragmenté,!dont!les!antigènes!
de!particule!virale!sont!aussi!de!nature!protéique!(hémagglutinine,!neuraminidase,..).!C’est!un!vaccin!
adjuvanté!avec!l’AS03!(scalène,!DLJαJtocophérol,!polysorbate!80!et!thiomersal).!!
2. Les!deux!dernières!études,!où!nous!avons!exploré!3)!l’évolution!des!taux!d’immunoglobulines!et!de!
MBP! ainsi! que! 4)! des! titres! en! d’anticorps! spécifiques! de! nature! soit! protéique,! soit!
polysaccharidique,!à!partir!du!jour!de!la!greffe!et!jusqu’à!1!an!après!la!transplantation!rénale.!!
3.1 Réponses*humorales*contre*des*molécules*protéiques*en*
transplantation*rénale*
3.1.1 Réponses*à*un*anticorps*antiZlymphocytaire,*l’OKT3**
Cette!première!étude!compare!les!régimes!actuels!de!traitement!immunosuppresseur!aux!précédents!à!
la! période! charnière! de! leur! introduction,! pour! découvrir! leur! impact! sur! l’inhibition! des! réponses!
humorales! vis! à! vis! de! l’anticorps! monoclonal! OKT3! (antiJCD3),! et! aussi! leurs! conséquences! sur! les!
évènements!cliniques!survenus!durant!le!premier!trimestre!de!la!transplantation.!!
Nous!avons!mis!en!évidence!plusieurs!résultats.!Principalement,!la!combinaison!du!MMF!et!du!Neoral!
est! extrêmement! efficace! pour! prévenir! l’immunisation! contre! l’OKT3! chez! les! greffés,! les! deux!
molécules! jouant! un! rôle! important.! Après! une! première! diminution! de! l’incidence! de! l’immunisation!
lors!du!remplacement!de!la!CsAJSand!par!le!Neoral,!de!50!à!19%!chez!des!patients!traités!par!AZA,!le!
remplacement!de!l’AZA!par!le!MMF!en!association!avec!le!Neoral,!a!permis!un!effet!supplémentaire!(de!
19!à!0%).!Le!rôle!indépendant!du!MMF!est!suggéré!par!diminution!successive!de!l’immunisation!dans!
les!3!groupes!:![AZA+Sand]![AZA+Neoral]!!et![MMF+Neoral]!(P=!0.013).!!
Thèse de Emine, Nilufer BROEDERS:
Réponses Humorales en transplantation rénale 24 avril 2015
Ainsi,! l’influence! des! nouveaux! immunosuppresseurs! est! additionnelle.! En! ce! qui! concerne! le! Neoral,!
nous!avons!montré!qu’il!favorise!une!augmentation!des!taux!sanguins!de!CsA!bien!que!les!doses!étaient!
équivalentes!dans!les!3!groupes,!ce!qui!était!attendu!car!le!Neoral!offre!une!meilleure!biodisponibilité!
que!le!Sandimmun.!!
En!ce!qui!concerne!l’impact!du!MMF!sur!la!formation!d’anticorps!en!réponse!primaire!in!vivo!chez!les!
humains,! nous! avons! confirmé! avec! l’OKT3! (IgG! de! souris)! ce! que! Kimball! et! al.! avaient! observé! en!
induction!d’immunosuppression!de!greffe!rénale!avec!l’ATGAM!(Ac!antilymphocytaires!polyclonaux,!Ig!
de!cheval):!le!MMF!par!rapport!à!l’AZA,!avait!permis!de!réduire!significativement!l’immunisation!contre!
l’ATGAM! (181).! Nous! avons! donc! montré! que! l’inhibition! de! la! réponse! humorale! antiprotéique!
primaire! chez! les! humains! s’étend! aux! anticorps! monoclonaux! d’origine! murine! et! aussi! que! MMF! et!
Neoral!ont!joué!un!rôle!additionnel!dans!le!contrôle!de!cette!immunisation.!
Quelques!années!plus!tard,!d’autres!auteurs!ont!observé!que!le!sirolimus!(SRL),!en!association!avec!la!
CsA,!diminue!également!significativement!l’incidence!de!l’immunisation!à!l’ATGAM!comparativement!à!
l’AZA,!et!à!un!degré!similaire!au!MMF.!(AZA!:!66%!vs!SRL!:!13%,!P=!0.003;!vs!MMF!17%,!P=0.007)!(182).!!
Un! autre! intérêt! de! l’inhibition! de! l’immunisation! contre! des! protéines! xénogéniques! est! d’éviter!
l’apparition!d’Ac!contre!des!déterminants!antigéniques!d’origine!murine,!qui!pourraient!correspondre!à!
des! épitopes! de! portions! idiotypiques! d’anticorps! monoclonaux! (ex!:! portion! Fab! du! Rituximab,! du!
Basiliximab,!de!l’Eculizumab,!etc.).!Nous!avons!pu!déceler!qu’environ!50%!des!Ac!formés!contre!l’OKT3!
chez!nos!patients!traités!par!l’AZA!étaient!dirigés!contre!des!antigènes!idiotypiques,!ce!qui!entraine!un!
risque! de! perte! d’activité! de! la! molécule.! Ceci! a! été! observé! lors! de! traitements! par! anticorps!
monoclonaux! chimériques! et! même! humanisés,! d’origine! murine,! bien! qu’à! une! indicence! plus! faible!
qu’avec!l’OKT3,!de!l’ordre!de!3!à!4%!(183).!Or,!ces!traitements!sont!susceptibles!d’être!un!jour!utilisés!
dans!le!parcours!d’un!patient!greffé!rénal.!L’utilisation!concomitante!de!MPA!et/ou!de!mTORi!offrirait!
probablement!l’avantage!d’éviter!une!diminution!de!l’activité!de!ces!Ac!monoclonaux!par!immunisation!
et!neutralisation.!!
Cependant,! les! réactions! humorales! antiprotéiques! secondaires! pourraient! être! plus! sévèrement!
inhibées!par!le!MMF!que!par!les!mTORi,!en!l’absence!d’inhibiteur!de!la!calcineurine!(184).!!
Enfin,! étant! donné! l’intensité! accrue! de! l’immunosuppression! par! le! remplacement! successif! du!
Sandimmun! par! le! Neoral,! et! de! l’AZA! par! le! MMF,! il! était! important! d’évaluer! la! sécurité! de!
l’association.!Le!taux!de!rejets!aigu!à!3!mois!n’était!pas!significativement!différent!parmi!les!3!groupes,!
cependant,!il!tendait!à!diminuer!chez!les!patients!traités!par![MMF+Neoral],!et!nous!n’avons!pas!trouvé!
de!différence!significative,!ni!pour!la!fonction!rénale,!ni!pour!les!taux!d’infections!urinaires!ou!à!CMV,!ni!
pour!l’incidence!de!lymphome!ou!de!décès.!!
Nous!avons!recherché!par!l’association![MMF+Neoral]!à!protéger!le!patient!visJàJvis!de!l’immunisation!
contre!une!molécule!d’origine!xénogénique,!l’OKT3,!contribuant!à!mieux!prévenir!le!rejet!de!greffe!en!
préservant!l’activité!de!ce!traitement!dans!la!période!initiale!de!la!transplantation.!Les!patients!ayant!
présenté!une!bonne!tolérance!au!traitement,!nous!n’avons!pas!pu!montrer!que!le!MMF!pourrait!éviter,!
mieux!que!l’AZA,!les!manifestations!d’une!maladie!sérique!sous!OKT3.!!
Cette!nouvelle!association!est!donc!plus!puissante!que!les!précédentes!à!inhiber!la!formation!d’anticorps!
primaires!contre!des!protéines!exogènes,!en!l’occurrence!une!immunoglobuline!d’origine!murine.!!
3.1.2 Réponses*au*vaccin*de*l’influenza*A/H1N1/2009*adjuvanté*à*l’AS03*
Lors! d’une! pandémie! comme! celle! de! la! grippe! H1N1! en! 2009,! le! système! immunitaire! rencontre! de!
nouveaux! épitopes,! et! développe! une! réponse! primaire! plus! lente! que! lors! d’une! réexposition,! ce! qui!
entraine! le! risque! d’une! morbiJmortalité! accrue! par! rapport! à! un! virus! saisonnier.! Les! patients!
immunodéprimés!sont!particulièrement!exposés!et!nous!montrons!que!leur!potentiel!à!répondre!à!de!
nouveaux!antigènes!est!déficient.*
Au! cours! de! notre! deuxième! étude! qui! concerne! les! effets! du! vaccin! antiJInfluenza! A/H1N1/2009J adjuvanté!et!distribué!lors!de!la!pandémie,!nous!avons!montré!en!premier!lieu!une!réponse!plus!faible!
en!anticorps!neutralisants!parmi!les!transplantés!rénaux!(TR)!comparativement!aux!hémodialysés!(HD)!
et!au!groupe!contrôle!(C).!Un!des!critère!d’inclusion!étant!un!âge!de!greffe!excédant!un!mois!(moyenne!
34!mois),!il!s’agissait!donc!de!patients!traités!avec!des!régimes!d’immunosuppression!différents!et!nous!
avons!aussi!pu!étudier!leur!impact!sur!ces!vaccinations.!!
Nous!avons!montré!que!la!diminution!de!la!réponse!chez!les!TR!par!rapport!aux!HD!et!aux!contrôles!se!
caractérise!par!une!différence!dans!!
1. les* taux* de* séroconversion.* Développée! chez! seulement! 44%! des! 111! transplantés,! une!
séroconversion!se!développe!chez!57%!des!53!patients!hémodialysés!et!chez!90%!des!21!témoins!
sains!(P<0.001,!en!analyse!multivariée!(TR!vs!HD!:!odds!ratio!:!0.09,!P<0.01).!!
2. les* titres* en* anticorps.! Dans! chaque! groupe,! il! y! avait! une! augmentation! significative! de! la!
moyenne! des! titres! 1! mois! après! vaccination,! mais! de! façon! significativement! plus! faible! chez! les!
transplantés! que! dans! les! autres! groupes.! D’autres! séries,! publiées! avant! et! après! notre! travail!
(table3)! ont! aussi! montré! des! taux! bas! de! séroconversion! au! vaccin! de! l’influenza! chez! les!
transplantés!rénaux!mais!peu!ont!comparé!ces!résultats!à!ceux!des!patients!dialysés.!!
3.1.2.1 Réponses!sérologiques!:!comparaison!entre!les!groupes.!!
Notre! étude! est! la! première! à! avoir! montré! la! tendance! statistiquement! significative! de! diminution!
d’allure!progressive!des!réponses!au!H1N1!pandémique!entre!les!contrôles!sains,!les!hémodialysés!et!
les!transplantés!de!rein;!Mulley!et!al!ont!confirmé!ces!résultats!(185),!mais!non!l’étude!de!Crespo!dont!le!
faible!effectif!de!la!série!peut!expliquer!cette!différence!(186)!(table!3).!!
Nous! observons! le! rôle! de! l’insuffisance! rénale,! de! l’âge! et! aussi! celui! de! l’immunosuppression!
médicamenteuse.!
Les! différences! entre! le! groupe! contrôle! et! les! patients! dialysés! sont! largement! expliquées! par! deux!
facteurs!:! d’une! part,! l’insuffisance! rénale! diminue! les! réponses! vaccinales! par! une! dysrégulation! de!
l’immunité,! tant! innée! que! acquise! (74),! d’autre! part,! les! hémodialysés! de! notre! série! sont!
significativement! plus! âgés! que! les! contrôles,! et! l’âge! est! responsable! d’affaiblissement! immunitaire!
humoral!et!cellulaire!(187).!!
Nous! voyons! aussi! que! les! réponses! humorales! chez! les! dialysés! sont! meilleures! que! chez! les!
transplantés.!Pourtant,!deux!facteurs!auraient!pu!favoriser!le!résultat!inverse!:!!
1. d’une! part,! les! patients! dialysés! de! notre! centre! étaient! significativement! plus! âgés! que! les!
transplantés,!ce!qui!est!classique,!car!les!sujets!âgés!présentent!souvent!des!contreJindications!à!la!
greffe.!Or,!l’âge!diminue!les!réponses!vaccinales!(97)!;!cependant,!dans!le!cas!particulier!de!la!grippe,!
l’âge! peut! avoir! joué! un! petit! rôle! favorable! pour! la! séropositivité! antiJH1N1! dans! le! groupe! des!
dialysés.! En! effet,! rappelons! que! l’étude! de! Hancock! a! bien! mis! en! évidence! que! la! probabilité! de!
présenter!une!mémoire!immunologique!crossJréactive!avec!une!ancienne!souche!(A/H1N1/NJ/76)!
augmente!avec!l’âge.!En!effet,!1/3!de!la!population!générale!de!plus!de!60!ans!produit!des!anticorps!
crossJréactifs! à! un! taux! protecteur! (162).! Cependant,! seuls! 13.5! %! d’une! population! de! patients!
transplantés! âgés! de! 54! ±! 12! ans! présentaient! des! Ac! crossJréactifs! (188),! cet! avantage! de! la!
mémoire!immunologique!des!patients!âgés!n’est!donc!pas!attribuable!aux!patients!transplantés.!!
2. d’autre!part,!les!patients!transplantés!bénéficient!d’une!restauration!de!la!fonction!rénale.!!
Ces! avantages! (plus! jeune! âge! et! meilleure! fonction! rénale)! qui! devraient! être! en! faveur! des! patients!
transplantés! ne! sont! pas! suffisants! pour! contrebalancer! le! facteur! le! plus! important! chez! eux,!
l’immunosuppression!médicamenteuse.!
3.1.2.2 Réponses!plus!faibles!chez!les!patients!traités!par!Mycophenolate!par!rapport!à!l’AZA!
Nous! avons! aussi! montré! que! les! titres! en! anticorps! antiJH1N1! des! patients! greffés! traités! par!
Mycophenolate! augmentaient! deux! fois! moins! par! rapport! à! ceux! des! patients! traités! par! AZA! (GMT!
ratio!:!3.7!vs!7.7,!P=0.03),!bien!que!la!proportion!de!patients!ayant!obtenu!un!taux!de!séroconversion!
n’était!pas!significativement!différente!(41.5%!vs!50%,!respectivement,!P=NS).!!
A! l’époque! des! traitements! immunosuppresseurs! associant! l’AZA! à! la! prednisone,! les! réponses!
humorales!étaient!proches!de!la!normale!après!vaccination!à!l’influenza!(189).!Ce!n’est!qu’à!partir!de!
l’arrivée! de! la! cyclosporine! que! ces! différences! ont! été! mises! en! évidence! (190).! Le! mycophenolate!
exerce,!en!association!avec!un!CNI,!un!effet!suppresseur!encore!plus!important!sur!la!formation!des!Ac!
antiJinfluenza,!confirmant!l’hypothèse!relative!aux!Ac!antiprotéiques!de!notre!premier!travail!(191).!
Cependant,! nous! remarquons! que! dans! d’autres! études! que! la! nôtre,! l’impact! du! MMF! semble! encore!
plus!important!par!rapport!à!l’AZA!que!dans!la!nôtre,!que!ce!soit!par!les!différences!obtenues!en!titres!
d’Ac! (185),! ou! en! taux! de! séroconversion! (144,192,193)! après! vaccination.! Deux! de! ces! études!
concernaient!un!vaccin!saisonnier!(144,192)!et!deux!autres!le!vaccin!pandémique!(185,193).!Ces!études!
étaient!toutes!réalisées!à!partir!d’un!vaccin!nonJadjuvanté!(table!3).!Dès!lors,!la!présence!de!l’adjuvant!
pourrait!partiellement!compenser!l’efficacité!vaccinale!limitée!par!le!Mycophenolate;!rappelons!ici!que!
le!MMF!exerce!des!effets!antiJinflammatoires!et!réduit!la!capacité!de!présentation!de!l’antigène!par!les!
cellules!dendritiques!(130).!Cette!dernière!hypothèse!reste!à!étudier!
3.1.2.3 Dans!les!études!similaires!à!la!nôtre,!les!réponses!humorales!semblent!plus!faibles!que!
dans!notre!série!!
Plusieurs! différences! peuvent! expliquer! cette! première! observation.! Soit! il! s’agissait! de! vaccins*
saisonniers,! ne! comportant! donc! pas! de! souche! mutée! (144,192)! et! dans! ces! cas! les! réactions!
humorales!secondaires!peuvent!être!moins!intenses!que!les!réponses!primaires!(194),!soit!le!vaccin!ne!
contenait!pas!d’adjuvant,!ce!qui!est!le!cas!de!la!plupart!des!autres!études!relevées!(table!3).!En!effet,!
l’adjuvant!permet!d’améliorer!la!présentation!de!l’antigène!par!les!cellules!macrophagiques,!et!pourrait!
rendre! compte! des! différences! entre! les! autres! séries! et! la! nôtre.! Des! essais! avec! le! vaccin! adjuvanté!
A/H1N1/2009/AS03!parmi!d’autres!populations!de!patients!immunodéprimés!(HIV)!ont!confirmé!cet!
effet!favorable!(195)!.!De!même,!l’adjuvant!MF59!a!également!induit!de!bonnes!réponses!en!terme!de!
conversion! sérologique! (80%)! chez! les! transplantés! d’organes! (196),! mais! a! été! peu! étudié! en!
transplantation!rénale!(186).!
Enfin,!les!différences!observées!entre!ces!différentes!publications!et!la!nôtre!peuvent!aussi!être!liées!à!la!
méthode* de* mesure*:! nous! avons! utilisé! un! test! de! microneutralisation,! permettant! de! détecter!
l’ensemble! des! anticorps! fonctionnels! qui! neutralisent! le! pouvoir! infectant! du! virus,! leurs! cibles!
antigéniques!comprennent!l’hémagglutinine,!la!neuraminidase,!et!des!protéines!de!surface!du!virus.!Ce!
test! reflète! mieux! l’efficacité! des! anticorps! contre! le! virus,! mais! la! pratique! de! ce! dosage! suppose! la!
manipulation!de!virus!vivants,!ce!qui!ne!peut!être!mis!en!œuvre!dans!les!laboratoires!qui!ne!sont!pas!
suffisamment!équipés.!Ce!test!de!spécificité!appréciable!est!aussi!plus!sensible!que!les!tests!d’inhibition!
de! l’hémagglutination! (197)!;! cet! élément! est! aussi! à! prendre! en! compte! pour! expliquer! nos! résultats!
plus!importants!de!réponse!humorale!que!dans!les!autres!séries.!
3.1.2.4 Sécurité!immunologique!du!vaccin!A/H1N1/2009!adjuvanté!à!l’AS03!!
3.1.2.4.1 Ac!antiJHLA!!
Dans!notre!cohorte,!1!patient!greffé!rénal!sur!111!seulement,!a!développé!un!anticorps!antiJHLA!de(novo!
1!mois!après!l’administration!du!vaccin!adjuvanté!et!nous!n’avons!pas!constaté!de!rejet! aigu!après!la!
vaccination.!!
Dans!l’étude!de!Candon,!le!vaccin!saisonnier!antigrippal!a!été!associé!à!l’apparition!d’Ac!antiJHLAJDSA!
de( novo! (dnDSA)(chez! 4,8%! des! patients,! et! d’antiJHLA! nonJDSA!de( novo! chez! 6%! (194).! Ces! faibles!
valeurs!sont!aussi!observées!dans!la!plupart!des!autres!travaux,!même!avec!les!vaccins!adjuvantés!(<5%!
dnDSA)! (198)! (table! 3).! Seul! le! groupe! de! Katerinis! pousse! à! la! prudence.! Les! greffés! rénaux! de! leur!
étude! ont! reçu! une! double! dose! de! vaccin! H1N1/2009! adjuvanté,! additionné! d’une! dose! de! vaccin!
trivalent!saisonnier!;!les!auteurs!ont!constaté!l’apparition!d’Ac!antiJHLA!de(novo!chez!15%!d’entre!eux,!
dont!65%!de!DSA,!toutefois,!à!faible!MFI!(Median(Fluorescent(Intensity)!pour!la!plupart,!et!non!persistant!
à!6!mois.!Un!rejet!aigu!à!caractère!humoral!est!survenu!chez!deux!de!leurs!patients.!Il!est!dommage!que!
la!publication!n’indique!ni!la!prévalence!de!réponse!vaccinale,!ni!la!proportion!de!patients!traités!par!
MMF! dans! leur! cohorte.! Par! contre,! 7/20! seulement! étaient! traités! par! trithérapie.! L’implication! des!
différents!traitements!IS!ne!peut!donc!pas!être!évaluée.!Le!schéma!vaccinal!inhabituellement!intense!(3!
doses),!et!la!faible!immunosuppression!pourraient!avoir!favorisé!ces!complications!(199).!!
3.1.2.4.2 Anticorps!antiJMICA!
Parmi! les! patients! de! notre! série,! la! vaccination! au! A/H1N1/09! adjuvanté! n’a! pas! induit! de! réponse!
humorale! significative! antiJMICA! chez! les! transplantés! (<5%! antiJMICA!de( novo).! Nous! n’avons! pas!
relevé!d’autre!étude!qui!ait!analysés!de!réponse!humorale!à!des!antigènes!dits!«!mineurs!».!
En! accord! avec! la! littérature,! nous! n’avons! pas! observé! de! risque! d’alloJimmunisation,! ni! relevé!
d’épisode!de!rejet!aigu!après!vaccination.!Le!composé!AS03!peut!être!considéré!comme!fiable!et!sûr!en!
transplantation.!!
!
!
1:!S:!Saisonnier;!P:!Pandémique;!MF59:!Vaccin!Focetria®:!7.5!μg!Hémaggluttinine!(HA);!AS03:!vaccin!Pandemrix®:!3.75!μg!HA!H!2.!IH:!inhibition!de!l'hémagglutination;!MN:!
microneutralisation!H!3:!C:!Contrôles!sains;!HD:!hémodialysés;!TR:!Transplantés!rénaux!H!4:!AZA:!Azathioprine;!MMF:!Mycophenolate!Mofetyl;!SRL:!sirolimus;!mTORi:!mTOR!inhibitor!H!
5.!IS:!Immunosuppression;!ND:!non!documenté!H!6!OR:!Odds!ratio!H!7.!cell!:!cellulaires!;!GMT!ratio:!!rapport!du!titre!gométrique!moyen:!(après!/!avant)!le!vaccin;!Rép:!répondeurs!
!
Table!3:!réponses!aux!vaccins!H1N1!de!l'influenza!chez!les!transplantés!rénaux!
Etudes'/' réponses' H1N1''''''''
(Ref)'
année!!
vaccin!
H1N11!!!!!!!!!
saisonnier!
vs!
pandémique!!!!!!!!!!!!!!!!
/!Ajuvant!!
IH!ou!
MN2! population3! H1N1!:!!Incidence!
de!Séroconversion!
selon!population!!! P! IS!chez!
TR4!
H1N1!:!!!!!!!
Incidence!de!
séroconversion!!!!!!!
chez!TR!cf.!IS5!
P! OR6!MMF!!!
multivarié!!!
P! Particularités7! de#
novo!
DSA!
Smith!!!!!!
(144)!!!! 1999! S! IH! 20!C!/!38!TR!!!!!!!!!!!!!!! !! !! 25!AZA!!!!!!!!!!!!
13!MMF!
33%(AZA)!!!!!!!!!!!!!!
10%!!(MMF)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
50%!!(C)! <0.01! !! !! ND!
Sharpe!!!!
(192)!!!!! 2008! S! IH! 41!C!/!165!TR!!!!!!!!!!!!! 45%!/!30%! 0.076! 32!AZA!!!!!!!!!!!
104!MMF!!!!!!!!!!!
5!SRL!
44.3%!(autre)!
22.1%!!(MMF)!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!0.003! 0.34!!!!!!!!!!!!!!!
P!<!0.007! !! ND!
Candon!!!
(194)!!!! 2009! S! IH! 43!C!!/66!TR!!!!!!!!!!!!!!! 58%!/!10%! <0.0001! 14!AZA!!!!!!!!!!!!!!
42!MMF! !! NS! !! Réponses!cell.!!!!!!
TR!vs!C:!NS! 4.8%!
Crespo!!!
(186)!!!!! 2011! P!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
AS03!ou!!!!!!!
MF59!+!S! IH! 11!C!/30!HD/55!TR!!! 82%!/33%/!42%! HD!vs!
Tx:!NS! 12!autre!!!!!!
43!MMF! !55%!!(autre)!!!!!
37%!(MMF)!!!!!! NS! !! C!vs!TR:!P=0.021!!!!!!!!!!!!!!!!!!
C!vs!HD:!P=0.012!! ND!
Broeders'
(178)' 2011' P''''''''''''''''''''
AS03' MN' 21'C/53'HD/111'TR''' 90%'/'57%'/'44%' <'0.001' 36'AZA'''''''''''''
65'MMF' 50%'(AZA)''''''''''''
41%'(MMF)''''''''''''''''0.41' '' GMT'ratio:'''''''''''''' 3.7'(MMF)'vs'''''''''' 7.7'(AZA)'P=0.03' <'5%' Brakemeier!
(200)!! 2012! P!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
AS03! HI! 22!C!/!58!TR! 86%!/!33!%! <0.001! 10!autre!!
48!MMF! ND! !! !!
!doses!MMF!
moindres!chez!!!!!!!!
Rép!vs!nonHRép,!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
P=!0.007!!
5.6%!
Mulley!!!
(185)!!!! 2012! P!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
sans!!
adjuvant! IH! 30!C/71!HD/151!TR!! 77%!/!45%!/!32%! <!0.001! 24!AZA!!!!!!!!!!
123!MMF!!!!!!!!!! ND! !! !!
Séroprotection,!
MMF!vs!no!MMF!!
OR!0.26,!P=0.02!
EffetHdose:!P<0.03!
ND!
Azevedo!
(193)!! 2013! P!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
sans!
adjuvant! IH! 80!TR! 34%! NA! 19!AZA!!!!!!!!!!!!!!
56!MMF! 63%!(AZA)!!!!!!!!!!!!!
21%!(MMF)!!!!!!!!!!!!!!!!0.001! 0.13!!!!!!!!!!!!!!!
P!=!0.001! !! ND!
3.1.3. Revue(des(réponses(humorales(à(d’autres(vaccins(protéiques(en(transplantation(rénale(
En$ce$qui$concerne$le$vaccin$contre$l’Anatoxine$tétanique$(AnT),$l’incidence$de$réponses$vaccinales$chez$
les$patients$hémodialysés$est$moindre$que$dans$la$population$générale,$de$l’ordre$de$50$à$60%$;$il$en$est$
de$même$chez$les$insuffisants$rénaux$chroniques$(1)$et$ces$réponses$se$voient$même$progressivement$
diminuées$au$prorata$de$l’IRC$(2).$$
De$ façon$ intéressante,$ Girndt$ en$ 1995$ a$ étudié$ les$ réponses$ vaccinales$ au$ vaccin$ contre$ l’AnT(
concomitamment$à$celui$de$l’hépatite$B$(HBV),$comparant$ces$réponses$entre$les$4$groupes$suivants$:$
contrôles$ sains,$ transplantés$ rénaux$ traités$ par$[AZA+CsA+Pds],$ hémodialysés,$ et$ insuffisants$ rénaux$
chroniques$(IRC):$les$incidences$de$séroconversion$au$vaccin$anti[AnT$étaient$de$100%,$85%,$69%$et$
55%,$ respectivement.$ Les$ recherches$ de$ corrélations$ chez$ les$ patients$ dialysés$ et$ ceux$ en$ IRC$ ont$
montré$que$ceux$qui$étaient$non[répondeurs$au$vaccin$de$l’HBV$ne$répondaient$pas$davantage$à$celui$
de$ l’AnT.$ Seuls$ les$ transplantés$ répondaient$ de$ façon$ statistiquement$ similaire$ au$ groupe$ contrôle,$
même$si$c’est$le$groupe$qui$a$produit$les$titres$d’Ac$les$plus$faibles.$Donc,$malgré$l’immunosuppression$
par$AZA$et$CsA,$les$réponses$au$vaccin$anti[AnT$sont$très$satisfaisantes$(85%)$(1).$
La$ littérature$ rapporte$ que$ les$ réponses$ au$vaccin( anti:HBV$ sont$ en$ général$ assez$ faibles$ chez$ les$
patients$ greffés$ rénaux,$ cette$ question$ ayant$ été$ essentiellement$ étudiée$ à$ l’époque$ des$ traitements$
associant$Azathioprine$et$CNI.$Depuis$1993,$aucune$autre$étude$n’a$concerné$les$transplantés$rénaux,$
telle$ que$ celle$ de$ Lefebure$ et$ al.$ Ce$ groupe$ a$ montré$ que$ les$ patients$ recevant$ le$ vaccin$ recombinant$
répondaient$dans$86%$des$cas$après$un$rappel$alors$qu’une$primo$vaccination$avait$été$réalisée$avant$la$
greffe,$ tandis$ qu’une$ primo$ vaccination$ après$ transplantation$ rénale$ ne$ permettait$ d’obtenir$ une$
réponse$que$dans$36%$des$cas$(3).$Depuis$lors$diverses$stratégies$ont$été$déployées$chez$les$insuffisants$
rénaux$telles$que$l’adjonction$d’un$adjuvant$comme$le$AS04$(Fendrix®)$et$le$AS02$(4),$mais$aussi$les$
TRL9$(5).$Ces$vaccins$adjuvantés$n’ont$pas$encore$été$étudiés$chez$les$transplantés$rénaux.$
En$ce$qui$concerne$le$vaccin$de$l’hépatite(A,$les$transplantés$rénaux$répondent$significativement$moins$
bien$ que$ les$ contrôles$ sains$ mais$ également$ moins$ bien$ que$ les$ greffés$ hépatiques,$ probablement$ en$
raison$ de$ l’immunosuppression$ plus$ intense$ administrée$ chez$ les$ greffés$ rénaux,$ l’efficacité$ étant$
moindre$ en$ cas$ de$ trithérapie$ versus$ bithérapie$ (6).$ $ Dans$ le$ cas$ de$ l’hépatite$ A,$ il$ s’agit$ de$ primo$
$
Huzly$ et$ al$ ont$ étudié$ les$ réponses$ au$ rappel$ de$ vaccination$ contre$l’AnT,$ la$toxine( diphtérique( et( la(
poliomyélite$ chez$ des$ patients$ transplantés,$ traités$ par$ une$ association$ d’immunosuppresseurs$
semblables$(90).$Les$meilleures$réponses$ont$été$observées$avec$le$vaccin$anti[poliomyélite,$comparables$à$
celles$ du$ groupe$ contrôle.$ Chez$ les$ transplantés,$ les$ titres$ pré[vaccinaux$ d’Ac$ anti[AnT$ et$ anti[diphtérie$
étaient$plus$faibles$que$chez$les$contrôles$sains.$La$réponse$au$rappel$anti[AnT$a$cependant$permis$à$100%$
des$patients$d’atteindre$un$titre$protecteur$à$1$mois,$ce$qui$est$resté$le$cas$à$1$an$mais$avec$des$titres$moins$
élevés.$$
Bien$que$la$grande$majorité$des$patients$aient$obtenu$une$séroconversion$d’Ac$antitoxine$diphtérique$à$1$
mois,$seuls$38%$ont$conservé$des$taux$protecteurs$à$1$an.$$
Dans$ l’ensemble,$ nous$ constatons$ des$ inégalités$ de$ réponses$ vaccinales$ parmi$ les$ différentes$ spécificités$
antigéniques$et$le$constat$est$superposable$chez$les$transplantés$d’autres$organes$(206).$La$seule$nature$
protéique$ de$ l’antigène$ n’est$ pas$ un$ critère$ suffisant$ pour$ prévoir$ l’immunogénicité$ vaccinale$ en$
transplantation.$Par$exemple,$chez$les$patients$transplantés$rénaux$les$études$de$vaccination$anti[AnT$ont$
montré$ de$ bonnes$ réponses$ précoces,$ contrairement$ aux$ dialysés,$ ce$ qui$ ne$ corrobore$ pas$ les$ résultats$
obtenus$par$la$vaccination$anti[influenza$(meilleures$réponses$chez$les$dialysés).((
De$plus,$la$majorité$de$ces$études$ont$été$réalisées$à$une$époque$antérieure$à$l’ère$du$MMF.$$
3.1.3.1 Réponses$humorales$aux$Ag$protéiques$et$polysaccharidiques$dans$l’ère$du$MMF$
1. Les( réponses( primaires( aux( molécules( protéiques$ sont$ habituellement$ étudiées$ avec$ une$
métalloprotéine$ d’un$ mollusque,$ le$ keyhole$ limpet$ hemocyanin$ (KLH),$ immunogénique$ et$ sans$
conséquence$pathogène,$utilisé$comme$protéine$de$conjugaison$pour$vaccin$peu$immunogénique.$$
a. En$ transplantation$ rénale,$ l’étude$ in$ vivo$ comparant$ des$ patients$ traités$ par$ différents$
immunosuppresseurs$dont$la$CsA,$l’everolimus$(EVRL)$ou$le$MMF,$utilisés$en$bithérapie$avec$un$
stéroïde,$seul$l’EVRL$permet$une$réponse$primaire$satisfaisante.$Le$MMF$l’inhibe$complètement,$
non$seulement$en$trithérapie$avec$la$CsA$et$la$cortisone$(141),$mais$aussi$en$bithérapie$avec$la$
prednisone$(141,184).$
b. Le$même$groupe$d’études$avait$précédemment$observé$que$la$CsA$permettait$également$d’obtenir$
une$réponse$primaire$au$KLH,$mais$dans$un$contexte$de$moindre$exposition$à$la$drogue,$ce$qui$
indique$un$effet$dose[dépendant$pour$la$CsA$(184).$
c. En$ce$qui$concerne$l’AZA,$seules$des$études$chez$l’animal$(en$l’absence$d’étude$chez$l’humain)$ont$
montré$qu’il$n’influence$pas$l’immunisation$au$KLH$(207).$$
2. Les(réponses(secondaires(aux(molécules(protéiques(sont$souvent$représentées$par$les$réponses$à$
l’Anatoxine$ tétanique.$ Même$ si$ les$ rappels$ sont$ administrés$ de$ longues$ années$ après$ la$ primo$
vaccination,$ la$ réponse$ est$ «$secondaire$»$ par$ défaut,$ en$ raison$ de$ la$ persistance$ des$ cellules$
mémoires.$Chez$le$transplanté$rénal,$les$réponses$à$l’AnT$étaient$satisfaisantes$en$cas$de$trithérapie$
[AZA+CsA+Pds]$ (96,90)$ et$ aussi,$ à$ fortiori,$ en$ cas$ de$ bithérapie$[CsA+Pds]$ ou$[EVRL+Pds]$ (184).$
Cependant,$ de$ même$ qu’avec$ le$ KLH,$ le$ MMF$ les$ a$ profondément$ inhibées,$ en$ trithérapie$
[MMF+CsA+Pds]$(141)$ou$en$bithérapie$[MMF+Pds]$(184).$
Rappelons$ la$ variabilité$ d’immunogénicité$ selon$ les$ différents$ peptides,$ comme$ en$ témoignent$ les$
faibles$réponses,$même$sous$trithérapie$[AZA+CsA+Pds]$aux$vaccins$de$l’influenza,$de$l’hépatite$A,$de$
l’hépatite$B$et$de$la$diphtérie$(208).$
3. Les(réponses(aux(polysaccharides$qui$sont$aussi$par$définition$des$réponses$secondaires,$sauf$lors$
de$pandémies,$et$sont$largement$représentées$dans$la$littérature$par$les$réponses$aux$polysaccharides$
du$ pneumocoque$ (PnPs).$ En$ bithérapie$ avec$ la$ Pds,$ les$ groupes$ traités$ par$ la$ CsA$ ou$ l’EVRL$
développent$ des$ réponses$ post[vaccinales$ au$ PPV23,$ alors$ que$ ces$ réponses$ sont$ absentes$ pour$ les$
patients$traités$par$MMF$(184).$$
Nous$ voyons$ ainsi$ que$ la$ CsA$ inhibe$ les$ réponses$ protéiques$ primaires$ de$ manière$ dose[dépendante,$
l’EVRL$permet$toutes$les$réponses,$et$le$MMF$inhibe$profondément$les$réponses$protéiques$primaires$et$
secondaires,$et$aussi$les$réponses$polysaccharidiques.$
3.1.3.2 Rôles$du$phénomène$de$cross[help$et$de$l’adjuvant$
Nos$ 1ère$ et$ 2ème$ études$ ont$ pu$ contribuer$ à$ caractériser$ un$ effet$ suppresseur$ exercé$ par$ la$ trithérapie$
[MMF+CNI+Pds],$axé$de$façon$prépondérante$sur$des$réponses$protéiques$primaires$(OKT3$et$influenza$
pandémique)$ plutôt$ que$ sur$ des$ réponses$ secondaires$ qui$ sont$ plus$ fréquemment$ étudiées$ parmi$ les$
transplantés.$ De$ plus,$ nous$ avons$ pu$ décrire$ dans$ une$ cohorte$ de$ plus$ de$ 100$ greffés$ rénaux,$ des$
réponses$ à$ un$ vaccin$ adjuvanté$ à$ l’AS03$ mesurées$ par$ la$ méthode$ de$ microneutralisation,$ plus$ proche$
des$ réponses$ physiologiques.$ Nous$ avons$ pu$ montrer$ que$ l’impact$ du$ MMF$ est$ modestement$ plus$
important$ que$ celui$ de$ l’AZA$ sur$ ces$ réponses$ dans$ les$ conditions$ citées.$ Si$ le$ MMF$ empêche$ peu$ les$
réponses$ T[dép$ vis[à$ vis$ de$ l’influenza,$ alors$ qu’il$ supprime$ les$ réponses$ primaires$ au$ KLH$ et$ aussi$ à$
l’OKT3$ (1ère$ étude),$ cela$ suggère$ que$ l’analyse$ par$ microneutralisation$ révèle$ peut[être$ une$ protection$
soutenue$ par$ le$ cross[help$ d’une$ immunité$ ancienne$ acquise$ vis$ à$ vis$ de$ constituants$ internes$ ou$
externes$(nucléoprotéines,$protéines$de$capsides,$neuraminidase)$peu$variables$de$l’influenza$dans$une$
certaine$proportion$de$patients.$En$effet,$Ramball$et$al.$ont$montré$que$le$vaccin$pandémique$induit$une$
réponse$cellulaire$sur$des$LT$amorcés$avec$un$vaccin$saisonnier$(209).$$
Notons$ que$ la$ même$ équipe$ a$ observé$ que$ le$ vaccin$ pandémique$ H1N1/2009$ induisait$ chez$ les$
transplantés$rénaux$traités$majoritairement$par$MMF,$des$réponses$cellulaires$similaires$par$rapport$à$
un$groupe$contrôle$sain,$et$cela$dès$la$1ère$dose$alors$qu’une$vaccination$en$deux$doses$était$nécessaire$
pour$obtenir$une$immunisation$humorale.$Cela$suggère$:$$
1. que$l’adjuvant$est$très$efficace$pour$favoriser$la$présentation$de$l’Ag$et$induire$une$réponse$cellulaire$
dans$le$contexte$de$l’immunosuppression,$même$au$MMF.$
2. que$les$réponses$cellulaires$sont$probablement$moins$réprimées$que$les$réponses$humorales$par$le$
MMF,$en$présence$de$l’adjuvant.$
3. que$les$fonctions$de$costimulation$entre$les$LT$et$les$LB$sont$inhibées$par$le$MMF.$$
En$ effet,$ il$ a$ notamment$ été$ montré$ que$ le$ MMF$ comparé$ à$ l’AZA$ en$ trithérapie$ avec$ CNI$ et$ Pds,$ est$
associé$à$des$taux$plus$bas$de$CD40$solubles$à$6$mois$de$greffe$cardiaque,$et$cette$différence$est$corrélée$
avec$ un$ moindre$ risque$ d’apparition$ d’Ac$ anti[HLA$ (147).$ D’autres$ molécules$ de$ costimulation$ sont$
également$moins$exprimées$sous$l’effet$du$MMF$(134).$
Après$ avoir$ exploré$ et$ montré$ la$ limitation$ des$ réponses$ humorales$ primaires$ chez$ les$ transplantés$
rénaux$ traités$ par$ l’association$[MMF+CNI+Pds],$ nous$ avons$ voulu$ connaître$ le$ degré$ de$ persistance$
après$la$greffe$d’anticorps$développés$préalablement$à$la$transplantation$rénale.$$
$
3.2 (De(l’immunité(humorale(et(la(MBP(au(cours(de(la(1ère(année(après(la(greffe(
rénale(
L’hypogammaglobulinémie$ (HGG)$ est$ une$ complication$ connue,$ mais$ cependant$ peu$ étudiée$ en$ greffe$
rénale;$ un$ seul$ travail$ avant$ le$ nôtre,$ avait$ rapporté$ l’évolution$ des$ immunoglobulines$ (Ig)$ chez$ des$
patients$traités$par$les$immunosuppresseurs$actuels$au$cours$des$6$premiers$mois$de$la$greffe$et,$de$plus,$
leurs$travaux$ont$été$comparés$parmi$deux$groupes$de$patients$traités$soit$par$MMF,$soit$par$AZA$(143).$
Ces$ premiers$ résultats,$ quoique$ concernant$ de$ faibles$ effectifs,$ confortaient$ les$ conclusions$ de$ notre$ 1er$ travail$(immunisation$à$l’OKT3)$:$ils$indiquaient$une$plus$grande$influence$du$MMF$comparé$à$l’AZA$sur$la$
baisse$de$production$d’immunoglobulines.$C’est$dans$ce$contexte$que$nous$avons$élaboré$notre$travail,$qui$
a$ précédé$ dans$ le$ temps$ celui$ de$ la$ vaccination$ des$ greffés$ rénaux$ contre$ la$ grippe$ H1N1/2009.$ Notre$
troisième$étude$a$recherché$l’impact$des$traitements$actuels,$dont$le$MMF,$sur$l’évolution$cinétique$des$
taux$ de$ composants$ de$ l’immunité$ humorale$ et$ innée$ et$ sur$ les$ infections$ au$ cours$ de$ la$ 1ère$ année$ de$
greffe.$ Notre$ étude$ est$ bi[centrique$ (Bruxelles[Erasme,$ n=94$ et$ Lille,$ n=58)$ et$ porte$ sur$ l’analyse$
prospective$ des$ taux$ totaux$ d’immunoglobulines$ IgG,$ IgA,$ et$ IgM$ et$ aussi$ de$ la$ MBP$ au$ jour$ de$ la$ greffe$
rénale,$ à$ 3$ mois$ et$ 12$ mois.$ Les$ 152$ patients$ étaient$ initialement$ tous$ traités$ par$ l’association$
[MMF+CNI+Pds]$(CsA$:$n=74,$TRL$:$n=78)$et,$pour$89%$d’entre$eux,$par$un$anticorps$anti[lymphocytaire.$A$
Lille,$les$patients$participaient$à$une$étude$randomisée$pour$arrêter$soit$la$CsA,$soit$le$MMF$à$3$mois.$Par$
ailleurs,$92/94$patients$à$Bruxelles$ont$été$évalués$pour$l’association$des$taux$d’Igs$et$de$la$MBP$avec$les$
infections$développées$au$cours$de$la$première$année.$$
Pour$ la$quatrième$ étude,$ la$ même$ cohorte$ de$ Bruxelles$ a$ été$ analysée$ au$ moyen$ de$ prélèvements$
concomitants$de$la$3è$étude,$pour$évaluer$l’évolution$des$taux$d’anticorps$anti[anatoxine$tétanique$et$anti[
polysaccharides$du$pneumocoque,$comparativement$à$un$groupe$contrôle$sain.$$
$
3.2.1 Immunoglobulines,(mannose(binding(protéine(et(complications(infectieuses(
3.2.1.1 Immunoglobulines$$
Après$ notre$ étude,$ plusieurs$ autres$ travaux$ ont$ été$ publiés$ sur$ la$ question$ de$ l’HGG$ post[greffe,$ mais$
quatre$seulement$chez$les$transplantés$rénaux,$dont$deux$rapportaient$des$résultats$sur$de$faibles$effectifs$
(<50$patients)$que$nous$ne$discuterons$pas$et$deux$comportaient,$pour$l’une$226$patients$(210)$et$l’autre,$
301$patients$(145).$Peu$après,$nos$résultats$ont$été$inclus$dans$une$méta[analyse$de$18$études$sur$1756$
patients$porteurs$de$greffe$d’organe$solide$:$rein,$foie,$cœur$et$poumons$(631$greffes$rénales,$y$compris$nos$
152$patients)$(142).$Au$cours$de$la$première$année$de$greffe,$sur$1482$patients,$l’incidence$d’HGG$sévère,$
çàd,$des$taux$d’IgG$<400$mg/dl$est$évaluée$à$15%$au$cours$de$la$première$année,$et$celle$d’HGG$modérée$
(IgG$<$700$mg/dl)$à$45%$(40%$pour$les$greffes$rénales).$Cette$analyse$correspond$à$nos$résultats.$
1. à$ 3$ mois$ de$ greffe.$ Une$ des$ principales$ observations$ de$ notre$ étude$ est$ la$ mise$ en$ évidence$ de$
l’incidence$élevée$d’$HGG:IgG,(chez$45%$des$patients.$Trois$études$corroborent$ces$résultats.$D’abord,$
celle$ de$ Keven$ et$ al,$ préalable$ à$ la$ nôtre$:$ dans$ leur$ série,$ outre$ l’ATG$ en$ induction$ pendant$ les$ 5$
premiers$ jours,$ une$ trithérapie$ associait$ un$ CNI,$ des$ stéroïdes$ et$ de$ façon$ randomisée$ chez$ 49$
patients,$soit$de$l’AZA$(n=17),$soit$du$MMF$(n=24).$Seuls$les$patients$traités$par$MMF$ont$connu$une$
diminution$significative$de$chaque$Ig$(G,$A$et$M)$et$46%$d’entre$eux$ont$développé$une$HGG$à$6$mois,$
contre$2/17$(12%)$dans$le$groupe$AZA$(P=0.03).$$
Après$la$publication$de$notre$travail,$les$deux$autres$études$s’accordent$pour$cette$proportion$de$près$
de$50%,$mais$elle$se$manifeste$dès$le$15è$jour$ou$à$1$mois$(145,210).$$
Par$ailleurs,$toujours$à$3$mois,$nous$décelons$une$HGG(combinée$(2$ou$3$isotypes$sur$3)$chez$11.3%$
des$patients,$ce$qui$n’a$pas$été$décrit$par$d’autres$auteurs.$
2. à$ 12$ mois,$ l’incidence$ d’HGG:IgG( persiste( encore( chez( 30%$ des$ transplantés$ de$ notre$ étude,$
similaire$chez$Legris$et$al,$tandis$que$chez$Fernandez$et$al,$cette$proportion$est$atteinte$dès$6$mois.$$
Quant$ aux$ taux$ sanguins,$ pour$ l’ensemble$ de$ notre$ cohorte$ et$ les$ 3$ isotypes$ considérés$ (IgG,$ [A,$ [ M),$les$moyennes$diminuent$toutes$à$3$mois$pour$remonter$un$peu$à$12$mois$(P<0.001).$$
Si$l’on$considère$les$58$patients$randomisés$à$3$mois$pour$l’arrêt$d’un$médicament$(soit$CsA,$soit$MMF,$
et$ poursuite$ en$ bithérapie)$ dans$ la$ cohorte$ de$ Lille,$ nous$ avons$ trouvé$ des$ différences$ à$ 1$ an$:$ une$
moindre$production$d’Igs$est$observée$chez$les$patients$du$groupe$[MMF+Pds]$par$rapport$au$groupe$
[CsA+Pds]$:$
a. En$ ce$ qui$ concerne$ les$ taux$ sanguins,$ nous$ avons$ trouvé$ une$ différence$ qui$ atteignait$ la$
signification$ pour$ les$ taux$ moyens$ d’IgM,$ce$que$le$ groupe$ de$ Legris$ a$ également$observé,$ mais$
comparant$ de$ façon$ randomisée$ au$ jour$ de$ la$ greffe,$ les$ associations$[MMF+TRL]$ et$[AZA+CsA]$
(tous$ les$ patients$ ont$ reçu$ par$ ailleurs$ de$ l’ATG$ et$ des$ stéroïdes).$ A$ 12$ mois,$ leur$ 1er$ groupe$
présentait$de$plus$faibles$valeurs$moyennes$d’IgG,$IgA,$et$IgM$que$leur$2è$groupe$(–5.9%,$–14.6%,$
and$–34%,$respectivement),$mais$seuls$les$taux$d’IgM$étaient$significativement$plus$bas$que$dans$
le$groupe$[AZA+CsA]$(145).$$
b. Pour$ l’incidence$ d’HGG,$ dans$ notre$ cohorte,$les$ déficients$ en$ IgA$ étaient$ plus$nombreux$ dans$ le$
groupe$[MMF+Pds]$que$le$groupe$[CsA+Pds]$(33%$des$patients$vs$7%,$P=$0.034).$$
c. Nous$n’avons$pas$trouvé$de$différences$en$ce$qui$concerne$les$IgG.$Seul$le$groupe$de$Keven$et$al$a$
démontré$l’impact$important$du$MMF$sur$la$production$d’IgG.$
3. au$ J0$ de$ la$ greffe,$ bien$ qu’il$ n’y$ ait$ pas$ de$ lien$ avec$ l’immunosuppression$ médicamenteuse,$ nous$
n’avons$relevé$qu’une$faible$proportion$de$patients$(6%)$qui$présentaient$une$HGG.$La$production$non$
spécifique$ d’anticorps$ n’est$ en$ effet$ habituellement$ pas$ diminuée$ en$ dialyse,$ quel$ que$ soit$ l’isotype$
(211).$Les$résultats$sont$similaires$aux$nôtres$dans$d’autres$études$(210,145).$Par$contre$l’incidence$
d’hypo[IgM$dans$notre$travail$n’est$que$de$1%,$contre$24%$dans$celui$de$Legris$:$il$est$possible$que$
cette$différence$soit$liée$à$une$proportion$plus$forte$de$2ème$et$3ème$greffes$(13.7%$vs$7.8%)$dans$leur$
étude$par$rapport$à$la$nôtre.$$
3.2.1.2 $La$Mannose[Binding[Protéine$(ou$lectine)$
La$moyenne$des$taux$sanguins$de$MBP$a$diminué$significativement$et$progressivement$dans$notre$cohorte,$
du$J0,$à$3$mois$puis$à$12$mois,$et$l’incidence$d’hypo[MBP$a$augmenté$du$J0$(5%,$comme$dans$la$population$
générale)$à$3$mois$(11%)$pour$rester$stable$ensuite$(12%,$P=0.035$vs$J0).$Il$n’y$a$pas$eu$de$différence$entre$
les$patients$du$groupe$randomisé$[MMF+Pds]$vs$[CsA+Pds].$$
Un$seul$groupe$après$le$nôtre,$en$Iran,$a$investigué$les$taux$de$MBP,$dès$avant$la$greffe$rénale.$Vingt$et$un$
pourcent$ des$ patients$ étaient$ déficients$ (taux$ <$ 0.5$ μg/mL).$ Ils$ ont$ contrôlé$ les$ taux$ après$ 15$ jours$ de$
greffe$ et$ observé$une$ diminution$ des$ taux$ moyens,$ mais$ de$ façon$ non$ significative.$ Mis$ à$ part$ ce$ travail,$
nous$n’avons$pas$trouvé$d’autres$données$dans$la$littérature.$
3.2.1.3 Complications$infectieuses$
3.2.1.3.1 Impact$de$l’hypogammaglobulinémie$
Nous$avons$montré$dans$cette$étude$qu’une$HGG[IgG$isolée$décelée$au$J0$de$la$greffe$était$associée$avec$
des$ évènements$ infectieux$ d’origine$ urinaire$ ou$ respiratoire$ essentiellement,$ au$ cours$ du$ premier$
trimestre$ chez$ cinq$ patients$ sur$ six.$ Il$ est$ possible$ que$ ces$ patients$ souffrent$ de$ ce$ déficit$ de$ façon$
chronique.$
Aucune$autre$étude$n’a$établi$de$rapport$entre$l’HGG$au$J0$et$le$risque$infectieux.$
Par$ailleurs,$le$risque$de$présenter$une$infection$avant$3$mois$était$deux$fois$supérieur$chez$les$patients$
présentant$ une$ HGG[IgG$ combinée$ (à$ une$ HGG[IgA$ et/ou$ HGG[IgM)$ à$ 3$ mois$ de$ greffe.$ Le$ risque$ le$ plus$
important$étant,$comme$rapporté$dans$l’étude$RESITRA,$celui$de$l’infection$pulmonaire$en$phase$précoce$
de$ transplantation$ (158).$ Dans$ le$ déficit$ commun$ variable$ (en$ anglais$ CVID,$Common% variable% immune%
deficiency),$on$rapporte$que$15%$des$patients$présentent$des$déficits$génétiques$pour$le$TACI,$le$BAFF[R$
ou$ l’ICOS$ (212).$ Ceux[ci$ induisent$ une$ atteinte$ de$ maturation$ des$ LB$ pour$ la$ production$ d’Ac,$ avec$ des$
manifestations$ plutôt$ bactériennes,$ l’immunité$ T$ étant$ préservée.$ Le$ diagnostic$ de$ cette$ entité$ repose$
notamment$sur$une$HGG[IgG$sévère,$le$plus$souvent$combinée$à$une$HGG[IgA$ou$une$HGG[IgM.$Il$apparaît$
une$similitude$de$risque$infectieux$entre$le$CVID$et$le$transplanté$avant$le$3è$mois$compte$tenu$du$profil$
des$Igs$et$des$complications$infectieuses,$surtout$respiratoires,$observées$dans$notre$étude.$
Jusqu’ici,$il$n’y$a$pas$d’autre$étude$qui$ait$recherché$cet$impact.$$
Par$ailleurs,$nous$n’avons$pas$observé$de$corrélation$entre$une$HGG$isolée$(1$seul$isotype)$à$3$mois$avec$
les$évènements$infectieux$jusqu’à$1$an$de$greffe.$$
La$littérature$montre$des$résultats$contradictoires$concernant$l’association$de$l’HGG$et$des$infections$en$
transplantation.$ Bien$ que$ certaines$ études$ confirment$ notre$ dernière$ observation$ (145,142),$ une$ autre$
montre$ qu’une$ HGG$ quelle$ qu’elle$ soit,$ décelée$ à$ partir$ de$ 1$ mois$ après$ la$ greffe$ (IgG,$ A,$ ou$ M)$ est$ un$
facteur$ indépendant$ (en$ analyse$ multivariée)$ pour$ un$ risque$ au$ moins$ deux$ fois$ plus$ élevé$ d’infections$
(générales$ et$ surtout$ bactériennes)$ au$ cours$ des$ périodes$ subséquentes,$ particulièrement$ pour$ les$
bactériémies$(et$les$pyélonéphrites$s’il$s’agit$d’HGG[IgG$à$1$mois)$(210).$$
Enfin,$ la$ méta[analyse$ de$ Florescu$ et$ al.$ (142)$ indique$ que$ le$ risque$ d’infection$ est$ 2.46$ fois$ plus$ élevé$
(95%$CI:$1.22–4.93,$P=0.01)$en$cas$d’HGG[IgG$sévère$(<400$mg/dL)$par$rapport$à$une$HGG[IgG$modérée$et$
3.73$ fois$ plus$ élevée$ (95%$ CI:$ 1.11–12.49$;$ P=0.03)$ par$ rapport$ aux$ valeurs$ normales$ (>700$ mg/dL).$ Le$
risque$ d’infection$ qu’entrainent$ les$ taux$ d’IgG$ <400$ mg/dL$ concerne$ de$ façon$ significative$ les$ infections$
respiratoires,$ les$ infections$ à$ CMV,$ à$ aspergillus$ et$ fungiques$ en$ général.$ Cependant,$ dans$ l’HGG[IgG$
modérée,$ cette$ association$ n’est$ pas$ clairement$ démontrée$ en$ raison$ de$ données$ plus$ hétérogènes$ des$
études$ pour$ cette$ catégorie$ de$ valeurs$ d’IgG$ (entre$ 400$ et$ 700$ mg/dL).$ Ces$ données$ concernent$ des$
caractéristiques$ démographiques$ des$ patients,$ de$ régime$ immunosuppresseur,$ ou$ encore$ d’utilisation$
systématique$ou$non$d’Ac$anti[lymphocytaires,$bien$que$pour$ce$dernier$facteur$nous$n’ayons$pas$trouvé$
de$différence$dans$notre$propre$cohorte.$
De$plus,$dans$la$méta[analyse,$le$risque$de$décès$est$près$de$22$fois$plus$élevé$à$1$an$en$cas$d’HGG$sévère$
(<400$mg/dL)$que$de$taux$>400$mg/dL$(P=0.005)$et$2.7$fois$plus$important$en$cas$d’HGG$modérée$que$de$
valeurs$normales$(>700$mg/dL).$
Les$ seules$ études$ qui$ ont$ cherché$ à$ démontrer$ un$ bénéfice$ à$ supplémenter$ les$ transplantés$ rénaux$ qui$
présentent$une$HGG$en$greffe$rénale$ont$montré$des$résultats$discordants$:$
• Une$ étude$ rétrospective$ chez$ 123$ transplantés$ cardiaques,$ traités$ par$ immunoglobulines$
intraveineuses$(IvIg)$pour$une$indication$d’$HGG[IgG,$accompagnée$ou$non$d’infection,$a$montré$que$
les$ patients$ traités$ bénéficiaient$ d’une$ diminution$ du$ risque$ de$ décès$ par$ rapport$ aux$ patients$ non$
traités$(OR$:$0.2,$CI$:$0.04[0.92;$P=0.03)$(213).$
• Une$ autre$ étude$ rétrospective$ en$ greffe$ d’organes$ solides,$ n’a$ pas$ montré$ de$ bénéfice$ de$ la$
supplémentation$avec$des$IvIg,$mais$la$série$ne$comportait$que$37$patients$(214).$$
Par$contre,$dans$le$CVID,$où$l’HGG$a$été$étudiée$à$plus$grande$échelle$(212),$la$substitution$en$IvIg$a$permis$
clairement$d’obtenir$des$résultats$importants$pour$la$prévention$d’infections$bactériennes.$Chez$les$greffés$
qui$ présentent$ des$ caractéristiques$ cliniques$ du$ CVID,$ les$ investigations$ qui$ sont$ concernées$ par$ le$
diagnostic$de$cette$entité$pourraient$être$utilement$testées,$à$savoir$:$détermination$des$taux$d’IgG,$A,$M,$et$
sous[classe$ d’IgG$ ainsi$ que$ réponses$ vaccinales$ anti[AnT$ et$ PnPs.$ Il$ est$ probable$ que$ plus$ de$ 10%$ de$
patients$puissent$en$tirer$avantage,$cf.$la$proportion$de$patients$présentant$une$HGG$combinée$dans$notre$
série.$
$
$
3.2.1.3.2 Impact$des$différents$immunosuppresseurs$dans$les$corrélations$HGG[infections$
Nous$n’avons$pas$étudié$cet$aspect$dans$la$cohorte$de$Lille$[MMF+Pds]$vs$[CsA+Pds]$à$3$mois,$ne$disposant$
pas$ des$ informations$ cliniques$ des$ patients.$ Les$ infections$ décrites$ dans$ notre$ étude$ se$ rapportent$ au$
groupe$homogène$de$patients$en$trithérapie$[MMF+CNI+Pds].$
• Keven$et$al.$ont$observé$une$plus$grande$incidence$d’infections$urinaires$à$6$mois$dans$le$groupe$traité$
par$MMF$(37.5%)$que$dans$celui$traité$par$AZA$(17.5%),$P<0.05.$Parmi$les$patients$traités$par$MMF,$
seuls$ceux$qui$ont$développé$une$HGG[IgG$(63%$d’entre$eux)$ont$présenté$des$infections$urinaires$à$
répétition$;$la$conversion$du$MMF$vers$l’AZA$a$permis$non$seulement$une$correction$de$l’HGG$chez$6$
patients$sur$7,$mais$aussi$l’absence$de$récidive$d’infection$urinaire$(143).$De$plus,$dans$cette$étude,$
seuls$les$patients$traités$par$MMF$ont$développé$une$infection$respiratoire.$
• Les$ autres$ études$ citées$ plus$ haut$ n’ont$ pas$ établi$ de$ lien$ entre$ les$ différents$ types$
d’immunosuppresseurs,$l’HGG$et$les$infections.$
• Par$ contre,$ une$ étude$ chez$ des$ patients$ atteints$ de$ lupus$ érythémateux$ a$ rapporté$ des$ taux$
significativement$ plus$ bas$ d’IgG$ parmi$ les$ patients$ traités$ en$ bithérapie$[MMF+Pds]$ par$ rapport$ à$
l’association$[AZA+Pds]$(215).$
3.2.1.3.3 Impact$de$l’hypo[MBP$
Enfin,$bien$que$cela$ne$concerne$qu’un$petit$nombre$de$patients,$chez$les$patients$qui$présentaient$un$taux$
bas$de$MBP$par$rapport$à$ceux$dont$les$taux$étaient$normaux,$
1. Le$nombre$d’épisodes$de$septicémie$était$plus$important$(P<$0.02),$
2. La$proportion$de$patients$qui$ont$développé$une$infection$virale$était$plus$importante$(P=0.022).$
En$greffe$rénale,$deux$équipes$ont$étudié$la$relation$entre$des$taux$bas$de$MBP$et$l’incidence$d’infections.$
L’une$a$découvert$une$relation$avec$une$incidence$accrue$d’infections$bactériennes$et$fungiques$(216),$et$
l’autre,$une$recrudescence$d’infections$à$CMV$(217).$
Par$ailleurs,$pour$des$transplantations$d’organes$autres$que$le$rein,$des$taux$bas$de$MBP$ont$été$associés$à$
un$risque$plus$important$d’infections$sévères$(uro[sepsis$chez$les$transplantés$de$rein$et$pancréas)$(175).$$
Dans$ le$ domaine$ de$ la$ transplantation,$ les$ questions$ relatives$ au$ risque$ de$ rejet$ ont$ été$ davantage$
investiguées$ que$ celles$ en$ rapport$ avec$ les$ infections.$ Les$ conclusions$ de$ ces$ études$ ne$ sont$ pas$
reproductibles.$ Cela$ suggère$ que$ la$ MBP$ joue$ le$ plus$ probablement$ un$ rôle$ dans$ la$ modulation$ de$ la$
réponse$immune$et$les$phénomènes$inflammatoires$(175).$$
Par$ailleurs,$aucune$étude$à$notre$connaissance,$n’a$pu$établir$de$lien$entre$HGG$et$rejet$de$greffe.$
3.2.2 Ac(vaccinaux((ou(naturels)(acquis(préalablement(à(la(greffe(
3.2.2.1 $Anticorps$anti[anatoxine$tétanique$$
Nous$avons$montré$que$par$rapport$aux$contrôles$sains,$la$moyenne$géométrique$des$titres$(GMT)$en$Ac$
anti[anatoxine$ tétanique$ (AcAnT),$ est$ plus$ basse$ chez$ les$ patients$ dialysés$ (çàd$ chez$ les$ transplantés$ au$
jour$0$de$la$greffe),$et$aussi$qu’une$proportion$plus$faible$d’entre$eux$présente$des$titres$protecteurs$(71%$
vs$ 98%$ chez$ les$ contrôles,$ P<$ 0.001).$ Parmi$ ceux[ci,$ 23%$ perdent$ leur$ taux$ protecteur$ à$ la$ fin$ de$ la$ 1ère$ année$de$greffe$rénale,$où$la$GMT$diminue$plus$de$4$fois$par$rapport$au$J0,$ce$qui$permet$d’estimer$la$½$vie$
de$ces$Ac$à$7.7$mois.$Cela$semble$éphémère$si$l‘on$sait$que$dans$la$population$générale,$cette$½$vie$est$de$
plus$$de$10$ans$(218).$
Les$titres$bas$d’Ac$au$jour$de$la$greffe$relève$du$déficit$connu$de$synthèse$en$anticorps$chez$les$dialysés$
(79),$ mais$ ils$ dépendent$ aussi$ du$ statut$ vaccinal$ du$ patient,$ donnée$ que$ nous$ n’avons$ pas$ pu$ présenter.$
Girndt$ (96),$ comme$ d’autres$ auteurs,$ avait$ montré$ déjà$ en$ 1995$ une$ très$ faible$ couverture$ en$ anticorps$
chez$ les$ dialysés$ (voir$ chapitre$ 1.5.3.2.1).$ A$ l’époque$ de$ notre$ investigation,$ il$ faut$ reconnaître$ que$ la$
vaccination$ n’était$ pas$ systématiquement$ pratiquée$ chez$ nos$ patients$ et$ que$ nous$ avons$ surtout$ débuté$
notre$ activité$ depuis$ notre$ 3è$ étude$ (1999).$ Les$ titres$ plus$ élevés$ rencontrés$ chez$ les$ contrôles$ sains$
(employés$ de$ l’hôpital)$ peuvent$ être$ expliqués$ par$ le$ fait$ que$ ceux[ci$ sont$ encouragés$ à$ une$ vaccination$
régulière$contre$l’AnT.$
Dans$la$littérature,$nous$n’avons$retrouvé$aucune$une$autre$étude$qui$se$rapporte$à$l’évolution$des$titres$
dès$la$période$initiale$de$la$première$année$de$greffe.$
3.2.2.1.1 Évolution$des$titres$d’Ac$anti[AnT$post$vaccinaux$dans$la$littérature$
En$ ce$ qui$ concerne$ le$ maintien$ des$ anticorps$ anti[AnT$ en$ transplantation,$ nous$ avons$ vu$ dans$ le$ même$
chapitre$1.5.3.2.1.$que$les$patients$traités$en$trithérapie$[AZA+CsA+Pds]$conservaient$leurs$anticorps$$post[
vaccinaux$de$façon$satisfaisante$(90).$Initialement,$parmi$les$164$patients$dans$l’étude$de$Huzly$et$al,$tous$
avaient$obtenu$une$séroprotection$après$un$rappel$de$vaccination.$Douze$mois$plus$tard,$leurs$titres$ont$
diminué$ parmi$ 55$ patients$ évaluables,$ mais$ tous$ ont$ maintenu$ des$ titres$ protecteurs.$ Ces$ observations$
contrastent$ avec$ nos$ résultats,$ et$ le$ MMF$ apparaît,$ $ dans$ ce$ contexte,$ le$ facteur$ inhibiteur$ principal$ de$
même$ qu’il$ inhibe$ les$ réponses$ humorales$ primaires$ et$ secondaires$ contre$ les$ molécules$ protéiques$
(chapitre$3.1.4.1).$$
En$urémie,$la$costimulation$des$APC[LTh$fait$défaut;$par$exemple,$une$diminution$d’expression$du$CD86$
(ou$B7[2)$et$de$production$de$cytokines$(IL[1$β,$IL[6,$TNFα)$(96,219),$ce$qui$se$traduit$par$une$mauvaise$
réponse$ humorale$ aux$ Ag$ T[dép$ au$ vu$ des$ faibles$ proportions$ de$ patients$ obtenant$ une$ séroprotection$
après$ vaccination$ à$ l’AnT$ chez$ les$ urémiques$ et$ les$ dialysés$ (96),$ mais$ il$ apparaît$ que$ cet$ effet$ soit$
réversible$ après$ transplantation,$ sous$ trithérapie$[AZA+CsA+Pds]$ (90).$ Donc,$ il$ est$ probable$ que$ la$
transplantation$rénale,$délivre$la$réponse$T[dép$d’une$freination$induite$par$les$toxines$urémiques.$Cette$
restauration$de$fonction$de$l’immunité$humorale$T[dép$est$non$(ou$peu)$entravée$par$l’AZA$et$la$CsA,$mais$
fortement$inhibée$par$le$MMF.$En$effet,$le$MMF$inhibe$fortement$l’expression$de$la$costimulation$DC[LT,$
notamment$ aussi$ par$ la$ présentation$ du$ CD86$ (comme$ en$ urémie),$ mais$ son$ activité$ inhibitrice$ de$
production$ de$ cytokines$ se$ remarque$ plus$ particulièrement$ (in$ vitro$ chez$ l’homme)$ sur$ celles$ sécrétées$
par$ les$ Th2$:$ IL[10,$ IFNγ,$ IL[21,$ IL[4,$ IL[5,$ et$ de$ façon$ moindre$ IL[17,$ bloquant$ profondément$ la$
costimulation$ LT[LB$ des$ centres$ germinatifs$ mais$ épargnant$ peut[être$ la$ stimulation$ médiée$ par$ les$
neutrophiles$(134).$
3.2.2.2 Anticorps$anti[Polysaccharides$du$Pneumococcus$Pneumoniae$$
Nous$ avons$ relevé$ une$ prévalence$ d’immunisation$ aux$ différents$ sérotypes$ de$ polysaccharides$
pneumococciques$ (AcPnPs)$ d’environ$ 50%,$ au$ jour$ 0$ de$ la$ transplantation$ chez$ 94$ patients,$ similaire$ à$
celle$ retrouvée$ dans$ le$ groupe$ contrôle.$ Seuls$ les$ AcPnPs$ du$ S19$ étaient$ moins$ prévalents$ parmi$ les$ 3$
sérotypes.$ Si$ l’on$ considère$ la$ prévalence$ d’immunisation$ contre$ au$ moins$ 1$ sérotype$ sur$ 3,$ cette$
prévalence$était$aussi$comparable$:$79%$vs$90%$(P=0.11).$Cette$équivalence$d’immunisation$proche$de$la$
normale$en$dialyse$avait$déjà$été$rapportée$(cf.$chapitre$1.5.3.2.2.).$$
Notre$ observation$ principale$ par$ rapport$ aux$ sérologies$ anti[PnPs$ est$ une$ diminution$ significative$ et$
importante$de$la$moyenne$des$titres$géométriques$(GMT)$en$AcPnPs,$du$jour$de$la$greffe$(T0)$à$1$an$(T12)$
chez$les$transplantés$rénaux,$n’atteignant$plus$alors$que$la$moitié$des$valeurs$initiales,$et$pour$chacun$des$
3$sérotypes.$A$tel$point$que$la$½$vie$est$inférieure$à$1$an$pour$ces$Ac.$Aussi,$entre$16$à$19%$des$patients$
qui$étaient$immunisés$au$T0,$selon$le$sérotype,$seront$sous$le$seuil$d’immunisation$à$T12.$$
Comme$ pour$ les$ AcAnT,$ pour$ les$ Ac$ anti[PnPs$ non$ plus$ la$ littérature$ ne$ rapporte$ pas,$ en$ post[greffe,$
l’évolution$des$titres$d’Ac$acquis$avant$la$greffe.$$
3.2.2.2.1 Évolution$des$titres$d’Ac$anti[PnPs$post$vaccinaux$dans$la$littérature$
• Linnemann( et$ al$ en$ 1986,$ après$ une$ vaccination$ au$ PPV23$ chez$ leurs$ patients$ greffés$ rénaux,$
observent$une$diminution$des$GMT$d’AcPnPs$deux$ans$plus$tard,$n’atteignant$plus$qu’$1/3$des$titres$
post[vaccinaux$;$ cette$ perte$ était$ cependant$ encore$ plus$ importante$ chez$ les$ dialysés$ (1/4$ des$ GMT$
persistent$ après$ 2$ ans).$ Il$ est$ intéressant$ de$ noter$ qu’après$ revaccination,$ les$ GMT$ réaugmentaient$
deux$fois,$sans$atteindre$les$niveaux$de$la$1ère$vaccination$(220).$$
• Lindemann$et$al.$plus$récemment$en$2012,$montrent$que$les$GMT$d’AcPnPs$déclinent$de$23%$environ$
15$mois$après$la$vaccination$au$PPV23$chez$49$greffés$rénaux$(218).$
• En$ce$qui$concerne$la$comparaison$des$réponses$vaccinales$sous$immunosuppression$au$MMF$versus$
AZA,$l’étude$de$Kumar$qui$avait$randomisé$les$greffés$rénaux$pour$une$vaccination$par$le$PPV23$vs$le$
PCV7,$avait$pu$montrer$une$moins$bonne$performance$vaccinale$sous$MMF$que$sous$AZA$(165).$Les$
auteurs$ont$poursuivi$leur$investigation$à$3$ans$chez$47$patients.$Parmi$ceux$qui$avaient$obtenu$une$
séroconversion$ initiale,$ 42%$ à$ 85%,$ selon$ le$ sérotype$ de$ PnPs$ ont$ maintenu$ une$ immunisation.$ La$
persistance$des$titres$d’Ac$n’a$pas$été$maintenue$de$façon$supérieure$dans$le$groupe$PCV7$par$rapport$
au$ PPV23.$ Seule$ une$ forte$ réponse$ initiale$ permettait$ d’obtenir$ le$ maintien$ de$ titres$ significatifs$ au$
long$cours$(221),$et$le$MMF$n’a$pas$induit$de$plus$forte$diminution$que$l’AZA,$mais$il$s’agissait$d’un$
petit$nombre$de$patients,$comme$dans$la$plupart$de$ces$études.$$
3.2.2.3 Impact$des$immunosuppresseurs$dans$la$perte$des$anticorps$durant$la$première$année$
Dans$notre$4ème$étude,$ni$la$nature$(CsA$ou$TRL)$du$CNI,$ni$son$taux$sanguin,$ni$la$nature$du$traitement$
inducteur$n’étaient$différents$entre$les$greffés$qui$ont$perdu$une$immunisation$et$ceux$qui$l’ont$conservée.$
Tous$nos$patients$étaient$traités$par$MMF.$$
Par$ contre,$ nous$ avons$ pu$ montrer$ que$ le$ maintien$ de$ l’immunisation$ vis[à[vis$ de$ déterminants$
antigéniques$ de$ nature$ polysaccharidiques$ peu$ immunogènes$ serait$ compromise$ par$ les$ doses$
importantes$de$stéroïdes,$comme$en$témoigne$la$perte$de$taux$détectables$d’Ac$contre$le$S23F$du$PnPs$(le$
moins$immunogène$des$3$sérotypes)$chez$5$des$6$patients$traités$par$bolus$de$stéroïdes$lors$un$rejet$aigu,$
contre$une$proportion$négligeable$chez$les$patients$non$traités$pour$rejet.$$
La$perte$d’immunisation$s’observe$également$en$cas$de$rejet$aigu$pour$les$autres$sérotypes$étudiés$chez$les$
transplantés,$ mais$ de$ façon$ non$ significative.$ En$ revanche,$ les$ bolus$ de$ stéroïdes$ n’ont$ pas$ eu$ d’impact$
significatif$sur$la$perte$d’AcAnT.$$$
Nous$ avons$ pu$ montrer$ dans$ ces$ deux$ études$ que$ le$ maintien$ des$ anticorps$ préformés$ à$ la$ greffe$ est$
compromis$par$les$immunosuppresseurs$actuellement$utilisés$en$transplantation$rénale,$qu’il$s’agisse$d’Ac$
spécifiques$d’origine$T[dép.$ou$T[indép.$ou$non[spécifiques$(Igs).$Nous$ne$connaissons$pas$d’autre$étude$
comparable$à$notre$modèle$d’évolution$des$Ac$spécifiques$au$cours$de$la$1ère$année.$Cependant,$certains$
auteurs$ rapportent$ une$ décroissance$ qui$ se$ manifeste$ peu$ de$ temps$ après$ vaccination,$ çàd,$ dès$ le$ 6ème$ mois.$$
Nos$observations$au$sujet$de$la$perte$d’Ac$spécifiques$à$1$an,$en$terme$de$GMT,$tant$pour$les$AcAnT$(perte$
de$¾$des$GMT$initiaux)$que$les$AcPnPs$(perte$de$la$½$des$GMT)$confirment$et$appuient$celles$de$notre$3è$
étude$qui$montre$de$façon$parallèle$une$diminution$des$taux$d’Igs$de$0$à$12$mois$de$greffe$(diminution$de$
25%$des$taux$moyens$d’IgG,$et$d’IgA,$et$de$15%$d’IgM).$Il$semblerait$que$les$immunosuppresseurs$actuels$
diminuent$ les$ titres$ en$ gammaglobulines$ avec$ un$ impact$ qui$ apparaît$ plus$ intense$ sur$ les$ Ac$ anti[
protéiques$ que$ sur$ les$ anti[polysaccharides$ et$ les$ IgM.$ Notons$ cependant$ que$ l’évolution$ des$ titres$ en$
AcPnPs$est$soumise$à$la$réexposition$des$patients$aux$pneumocoques,$par$le$portage$asymptomatique$au$
niveau$des$voies$aériennes$supérieures$ou$par$infection$intercurrente,$ce$qui$ne$se$produit$probablement$
pas$avec$l’AnT.$
