LE PROFIL DES ANTICORPS ANTINUCLEAIRES DANS LES MALADIES AUTO-IMMUNES SYSTEMIQUE.

UNIVERSITE MOHAMMED V-RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE

PHARMACIE RABAT

ANNEE : 2019

THESE N°: 100/19

LE PROFIL DES ANTICORPS ANTINUCLEAIRES

DANS LES MALADIES AUTO-IMMUNES

SYSTEMIQUES

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ………/……/2019

Mr. CHAKAR Charki

Pour l’Obtention du diplôme

de Docteur en Pharmacie

Mots clés : Anticorps antinucléaires, Maladies auto-immunes, Le soi.

Membres du jury

Mr A. BOUKLOUSE

PRESIDENT

Professeur d’Application Pharmaceutiques

Mr S. DERRAJI

RAPPORTEUR

Professeur de Pharmacie Clinique

Mme S. TALLAL

Professeur de Biochimie

Mr K. ENNIBI

Professeur en Médecine Interne

Mr A. BELMEKKI

Professeur d’Hématologie

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir

duCEDOC+Directeur du Médicament Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI LallaOuafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie -Directeur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN DakhamaBadr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. ChekikhZaied Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ezzohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgieDirecteur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Decembre 2010

Pr.ZNATIKaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie *Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE AbdedaimHatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI LallaChadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots

qu’il faut…

Tous les mots ne sauraient exprimer la

gratitude, l’amour, le respect …

Aussi, c’est tout simplement que je dédie ce

modeste travail :

À

ALLAH

Le Puissant, le Tout-Affectueux

Merci pour la vie, la famille, la santé et pour

tout ce que tu fais pour moi.

À

MA TRES CHERE MERE

BELLAOUINA Khadija

A la plus douce et généreuse des mamans, vos conseils, votre

oreille attentive, vos prières m’ont toujours guidé et orienté

tout au long de mon cursus scolaire et universitaire.

Je ferai toujours de mon mieux pour rester votre fierté et ne

jamais vous décevoir.

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon profond

amour que je n’ai su exprimer avec les mots. Que Dieu tout

puissant vous garde et vous procure santé, bonheur et longue

vie.

À

MON TRES CHER PERE

CHAKAR Azeddine

Tous les mots du monde ne sauraient exprimer l’immense

amour que je vous porte, ni la profonde gratitude que je

vous témoigne pour tous les efforts et les sacrifices que vous

n'avez jamais cessé de consentir pour mon instruction et

mon bien-être.

Je vous rends hommage par ce modeste travail en guise de

ma reconnaissance éternelle et de mon infini amour.

J'espère réaliser en ce jour un de vos rêves, et être digne,

toute ma vie personnelle et professionnelle, de votre

éducation et de votre confiance.

Je vous souhaite un bon rétablissement et qu’Allah le tout

puissant vous protège, vous accorde la santé et une longue

CHERS PARENTS

Je vous remercie pour tout le soutien et l’amour que vous me

portez depuis mon enfance ainsi que pour les sacrifices que

vous avez consenti pour mon instruction et mon bien être et

j’espère que votre bénédiction m’accompagne toujours.

Que ce modeste travail soit l’exaucement de vos vœux tant

formulés, le fruit de vos innombrables sacrifices, bien que je

ne vous en acquitterai jamais assez. Puisse Dieu, le Très

Haut, vous accordez santé, bonheur et longue vie.

À

BENMASSAOUD Imane

Ton soutien, ton amour et tes encouragements ont été pour

moi d’un grand réconfort.

Tu trouves dans ce travail, l’expression de mon amour et

mon affection indéfectible.

À

MON FRERE CHAKAR Oussama

ET MA SŒUR CHAKAR Fatimazahra

Je vous exprime ma gratitude et ma reconnaissance pour

votre soutien inébranlable.

À TOUTS MES AMIS

ALI – ILYAS – SALAH – HAKIM – ISAM

Merci pour votre soutien, vos encouragements, et votre aide.

Merci pour toutes ces années d’amitié sincère et pour tous

les moments passés à vos côtés.

Merci pour tous les souvenirs que je partage avec vous, et

pour le meilleur qui reste à venir.

Avec toute mon affection et estime, je vous souhaite

beaucoup de réussite et de bonheur, autant dans votre vie

À

Tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la

réalisation de ce travail.

Tous ceux qui m’ont transmis leur savoir depuis la

maternelle jusqu’à ce jour.

Tous ceux connus ou inconnus qui vont feuilleter un jour

ce travail

.

Trouvez ici mes sincères remerciements.

À

Notre maître et président de thèse

Monsieur le professeur BOUKLOUSE

Abdelaziz

Professeur d’’Application Pharmaceutiques

J’ai été très sensible à l’accueil que vous m’avez réservé et à

l’intérêt que vous avez porté à ce travail. L’ampleur de vos

connaissances et la rigueur de votre enseignement ont

toujours suscité mon admiration.

C’est un grand honneur que vous nous faites en acceptant

de diriger et présider cette thèse.

Veuillez trouver ici, l’expression de mon estime et de mon

grand respect.

À

Notre maître et rapporteur de thèse

Monsieur le professeur DRRAJI Soufiane

Professeur de Pharmacie Clinique

Je vous suis infiniment reconnaissant pour la confiance

que vous m’avez accordée en me permettant de traiter ce

sujet de thèse.

Votre gentillesse extrême, vos qualités humaines et

professionnelles m’inspirent une grande admiration et un

profond respect.

J’espère à travers ce travail être à la hauteur de votre

confiance et de vos attentes.

Veuillez recevoir, cher maître, l’expression de ma plus

sincère reconnaissance.

À

Notre Maître et Juge de thèse

Mme Le Professeur TALLAL Saida

Professeur de Biochimie

J’ai été touchée par la bienveillance et la cordialité de votre

accueil.

C’est un grand honneur de vous compter parmi les membres

du jury de ma thèse.

Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond

respect.

À

Notre Maître et Juge de thèse

Monsieur le Professeur ENNIBI Khalid

Professeur en Médecine Interne

Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande

amabilité de siéger parmi notre jury de thèse.

Veuillez accepter ce travail maître, en gage de notre grand

respect et notre profonde reconnaissance.

À

Notre Maître et Juge de thèse

Monsieur le Professeur Abdelkader

BELMEKKI

Professeur d’’Hématologie

Vous m’avez honoré d’accepter avec grande amabilité de

siéger parmi mon jury de thèse.

Je tiens à vous remercier pour l’immense honneur que vous

m’avez fait en acceptant de juger mon travail.

Veuillez trouver dans ce travail cher Maître, le témoignage

de mon grand respect, ma profonde reconnaissance et mes

Je remercie également docteur BOUAYAD

Abdellatif pour l’aide et les conseils concernant les

missions évoquées dans cette thèse, qu’elle m’a apporté

LISTE DES

Liste des abréviations

AAN

:

Anticorps Antinucléaire

Ac

:

Anticorps

ADN

:

Acide Désoxyribonucléique

ADN-n

:

Acide Désoxyribonucléique natif

Ag

:

Antigène

AICD

:

Activation-Induced Cell Death

AIRE

:

Auto-Immune Regulator

ANCA

:

Anti-Cytoplasme des Polynucléaires Neutrophiles

ARN

:

Acide Ribonucléique

BAFF

:

B-cell Activating Factor

BCR

:

Récepteur des Cellules B

CD

:

Cluster de Différenciation

CMH

:

Complexe Majeur d'Histocompatibilité

CPA

:

Cellule Présentatrice d'Antigène

CRP

:

Protéine c Réactive

CTLA

:

Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein

DAG

:

Diacyl glycérol

ECT

:

Extrait de Cellules Thymiques de Lapin

ELISA

:

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

Fas-L

:

Ligand du protéine Fas

FADD

:

Fas-Associated protein with Death Domain)

Fc

:

Fragment cristallisable

FITC

:

Isothiocyanate de Fluorescéine

FTY 720 :

Fingolimod

GAD

:

Glutamic Acid Decarboxylase

GITR

:

Glucocorticoid-Induced TNFR-Related

GVH

:

Greffon Contre l'Hôte

HAI

:

Hépatites Auto-Immunes

HEp-2

:

Human Epithelial cell line type 2

HLA

:

Antigènes des Leucocytes Humain

IFN

:

Interféron

IgG

:

Immunoglobuline G

IgM

:

Immunoglobuline L

IL

:

Interleukine

kD

:

Kilo dalton

LB

:

Lymphocyte B

LED

:

Lupus Erythémateux Disséminé

LES

:

Lupus Erythémateux Systémique

LT

:

Lymphocyte T

LTh

:

Lymphocyte T Helper

LTr

:

Lymphocyte T Régulateur

MAI

:

Maladie Auto Immune

m-TOR

:

Mammalian Target Of Rapamycin

NF-kB

:

Nuclear Factor-Kappa B

NFAT

:

Facteur Nucléaire des lymphocytes T Activés

NFS

:

Numération de la Formule Sanguine

PBS

:

Tampon Phosphate Salin

PCNA

:

Proliferating Cell Nuclear Antigen

PH

:

Potentiel hydrogène

PR

:

Polyarthrite Rhumatoïde

RAG

:

Recombination-Activating Genes

RNP

:

Ribonucléoprotéine

SS

:

Sclérodermie Systémique

SGS

:

Syndrome de Gougerot-Sjögren

TCR

:

Récepteur des Cellules T

TGF

:

Transforming Growth Factor

TLR

:

Récepteurs de Type Toll

TNF

:

Facteur de Nécrose Tumorale

TSH

:

Thyroid Stimulating Hormon

SnRNP

:

Small nuclear Ribonucleoprotein

UV

:

Ultraviolet

VIH

:

Virus de l'Immunodéficience Humaine

LISTE DES

Liste des Figures

Figure 1

:

Tolérance centrale.

Figure 2

:

Le macro-chimérisme

Figure 3

:

L’ignorance : absence de rencontre entre cellules présentatrices

professionnelles

Figure 4

:

Réponse immune agressive

Figure 5

:

Anergie

Figure 6

:

Délétion clonale

Figure 7

:

Apoptose active : AICD

Figure 8

:

Cibles des sous-populations de lymphocytes T régulateurs (I)

Figure 9

:

Cibles des sous-populations de lymphocytes T régulateurs (II)

Figure10 :

Cibles des sous-populations de lymphocytes T régulateurs (III)

Figure 11 :

Auto-antigènes séquestrés mais libérés suite à un traumatisme

Figure 12 :

Lupus érythémateux systémique

Figure 13 :

La dermatomyosite

Figure 14 :

La polymyosite

Figure 15 :

Phénomène de Raynaud avec sclérodactylie : sclérodermie

systémique

Figure 16 :

Sclérodermie systémique : Fibrose cutanée

Figure 17 :

Conduite à tenir en présence d’anticorps antinucléaires sériques

Figure 18 :

Fluorescence d’aspect homogène des AAN sur cellules Hep-2

Figure 19 :

Fluorescence d’aspect nucléolaires des AAN sur cellules Hep-2

Figure 20 :

Fluorescence mixte nucléaire homogène et nucléolaire

Figure 21 :

Fluorescence nucléaire mixte mouchetée et nucléolaire

Figure 22 :

Fluorescence d’aspect mouchetée à gros grains

Figure 23 :

Fluorescence d’aspect mouchetée à grains fins sur cellules Hep-2

Figure 24 :

Les différents types d'ELISA

Figure 26 :

Microscopie à fluorescence utilisé pour la révélation des AAN

Figure 27 :

Lames de substrats sensibilisées par Hep-274

Figure 28 :

KIT (BIO RAD, REF 31008, Anti-dsDNA)

Figure 29 :

Exemple de résultats obtenus et de la courbe d’étalonnage

Figure30 :

Identification des anticorps antinucléaires solubles (Anti-ECT)

Figure 31 :

KIT (EUROIMMUN, Anti-ECT).

Figure 32 :

Bandelettes sensibilisées contre les anti-ECT

Figure 33 :

Répartition de la totalité des patients

Figure 34 :

Répartition des patients selon le sexe

Figure 35 :

Répartition des patients selon l’âge

Figure 36 :

Répartition des patients selon l'aspect de la fluorescence

Figure 37 :

Répartition en fonction de la nature de l’anticorps

Figure 38 :

Répartition des maladies

Figure 39 :

Répartition selon la positivité de l'IFI et ELISA

Liste des tableaux

Tableau 1 :

Exemple de taux de prévalence des maladies auto-immunes

Tableau 2 :

Principaux médicaments responsables de lupus induit

Tableau 3 :

Les principales maladies auto-immunes Spécifiques d’organe

Tableau 4 :

Quelques exemples de mimétisme moléculaire

Tableau 5 :

Le bilan inflammatoire dans les maladies auto-immunes

systémiques.

Tableau 6 :

Le bilan hématologique dans les maladies auto-immunes

systémiques

Tableau 7 :

L’aspect de la fluorescence en fonction des antigènes cibles et les

pathologies associées

Tableau 8 :

Corrélation Spécificité et sensibilité des AAN

Tableau 9 :

Présence des anticorps anti-ADN chez quelques patients même si

le dépistage par immunofluorescence indirect est négatif

PARTIE THEORIQUE

INTRODUCTION ... 2 I. GENERALITES : MALADIES AUTO-IMMUNES ... 4 1. Définition ... 4 2. Epidémiologie ... 4 3. Etiologie ... 5 3.1. Facteurs génétiques ... 5 3.2. Autres facteurs ... 6 II. CLASSIFICATION ... 7 1. Critères et classification des maladies auto-immunes ... 7 2. Maladies auto-immunes spécifiques d’organes ... 8 3. Maladies auto-immunes non spécifiques d’organes ou systémiques ... 9 III. LA TOLERANCE DU SOI ... 9 1. Evolution du concept de la tolérance immunitaire ... 10 2. Les mécanismes de la tolérance immunitaire ... 11 2.1. La tolérance des lymphocytes T ... 11 2.1.1. Tolérance centrale ... 11 2.1.2. Tolérance périphérique ... 14 2.2. La tolérance des lymphocytes B ... 23 2.2.1. Tolérance centrale ... 23 2.2.2. Tolérance périphérique ... 24 IV. PHYSIOPATHOLOGIE : RUPTURE DE LA TOLERANCE ... 25 1. Les causes possibles de l’inflammation ... 25 2. Notion de « mimétisme moléculaire » ou réaction croisée ... 26 3. Activation des cellules auto-réactives ignorantes : cas d’auto-antigène séquestrés mais libérés suite à un traumatisme ... 27 4. Rupture de tolérance induite par absence de cellules régulatrices ... 28 V. LES ANTICORPS ANTINUCLEAIRES ... 29

1. Définition ... 29 2. Principales spécificités antinucléaires ... 29 2.1. Lupus érythémateux systémique ... 29 2.1.1. AAN au cours du lupus érythémateux systémique ... 29 2.2. Myosites ... 32 2.2.1. AAN au cours des myosites ... 32 2.3. Sclérodermie systémique ... 34 2.3.1. AAN au cours de la sclérodermie systémique ... 34 2.4. Syndrome de Gougerot-Sjögren ... 35 2.4.1. AAN au cours de Gougerot-Sjögren ... 35 VI. DIAGNOSTIC ... 36 1. Clinique ... 36 1.1. Lupus érythémateux systémique ... 36 1.2. Myosites ... 38 1.2.1. Dermatomyosite ... 38 1.2.2. Polymyosite ... 38 1.3. Sclérodermie systémique ... 39 1.1. Syndrome de Gougerot-Sjögren ... 40 1.1.1. SGS primitif ... 40 1.1.2. SGS Secondaire ... 40 2. Biologique ... 41 2.1. Bilan inflammatoire ... 41 2.2. Bilan hématologique ... 41 2.3. Tests immunologiques ... 42 2.3.1. Dépistage par Immunofluorescence indirect (IFI) ... 42 2.3.1.1. Principe ... 42 2.3.1.2. Démarche de diagnostique ... 43 2.3.2. Identification des anticorps antinucléaires ... 46

2.3.2.1. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) ... 46 2.3.2.2. Immuno-dot ... 47 2.4. Spécificité et la sensibilité des anticorps antinucléaires ... 48 VII. PRISE EN CHARGE THERAPEUYIQUE ... 48

PARTIE PRATIQUE

I. INTRODUCTION ... 53 II. Objectif du travail ... 54 III. MATERIEL ET METHODES ... 55 1. Dépistage des anticorps antinucléaires par IFI... 55 2. Dosage de l’anti-ADN natif par ELISA ... 58 3. Identification des anticorps antinucléaires solubles (Anti-ECT) par l’immuno-dot ... 61 IV. RESULTATS ... 65 1. Répartition de la totalité des patients ... 65 2. Répartition selon le sexe ... 65 3. Répartition selon l’âge... 66 4. Répartition des patients selon l’aspect de la fluorescence ... 67 5. Répartition selon le type de l’anticorps ... 68 6. Répartition des maladies ... 69 7. Analyse par immunofluorescence indirecte et ELISA (cas particuliers) ... 70 8. Comparaison les titres des anticorps anti-ADN (réalisée par ELISA) ... 71 9. Répartition géographique des maladies auto-immunes ... 71 V. DISCUSSION ... 72 CONCLUSION ... 76

1

2

INTRODUCTION

L’auto-immunité est la rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à l’action pathogène du système immunitaire vis-à-vis de constituants naturels de l’organisme et à l’apparition d’une maladie dite auto-immune.

Les maladies auto-immunes sont des maladies dans lesquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeu d'une réaction immunitaire vis-à-vis des constituants du soi. Il faut cependant savoir que la présence d'auto-anticorps, généralement à taux faible et non pathogènes, est un phénomène normal chez un sujet sain. Les Maladies Auto-Immunes (MAI) ne peuvent donc être définies que sur un ensemble de critères cliniques et biologiques déterminés, parmi lesquels le titre des auto-anticorps est fondamental.

Ces maladies peuvent être schématiquement divisées en maladies auto-immunes spécifiques d'organes ou de tissus (comme les thyroïdites auto-immunes, la myasthénie et le pemphigus) et maladies auto-immunes non spécifiques d'organes encore appelées maladies systémiques (autrefois nommées collagénoses, terme limitatif et incorrect qu'il ne faudrait plus utiliser).

Les maladies auto-immunes représentent la 3ème cause de morbidité après les affections cardio-vasculaires et oncologiques ; elles sont caractérisées par une association à des degrés divers de signes ou de symptômes systémiques. La présence ou non d’anticorps antinucléaires a une grande importance, de même que leurs caractéristiques.

Les auto-anticorps antinucléaires sont dirigés contre une large variété d’auto-antigènes appartenant exclusivement ou non au noyau cellulaire, comme des protéines ou des acides nucléiques. Seule une partie de ces anticorps à une valeur diagnostique et/ou pronostique. Leur détection fait appel à des techniques variées.

L'interprétation des résultats doit être prudente et tenir compte du contexte clinico-biologique. Les anticorps antinucléaires sont rencontrés dans différentes maladies systémiques, auto-immunes, infectieuses, dans les syndromes lymphoprolifératifs et dans les déficits immunitaires. Ils peuvent aussi être induits par des certains médicaments et peuvent s'observer chez le sujet sain. La signification clinique de ces auto-anticorps est abordée dans cette revue.

3

PARTIE

4

I. GENERALITES :

MALADIES

AUTO-IMMUNES

1. Définition

Les MAI correspondent à un ensemble de manifestations inflammatoires cliniques diverses. Elles sont secondaires à une réaction immunitaire contre les antigènes marqueurs de notre organisme. Cette réaction résulte de la perte de la tolérance du soi. [1]

Les MAI sont un groupe de maladies hétérogènes, rares et polymorphes. Néanmoins, certaines peuvent être graves car invalidantes et/ou mortelles. [2]

La morbidité de ce groupe de maladies, est tout d’abord liée à la pathologie elle-même par :

 L’atteinte des organes nobles ;

 L’augmentation du risque cardio-vasculaire ;  Les complications néoplasiques.

De plus elle est également en rapport avec les effets secondaires des traitements spécifiques (complications infectieuses, métaboliques, osseuses et néoplasiques). [1, 3, 4]

Les maladies auto-immunes sont en général d'étiologies précises inconnues, de déterminisme multifactoriel avec notamment une part environnementale et des gènes de susceptibilité. [5, 6]

Elles sont caractérisées par la présence d'auto anticorps, de lymphocytes T (LT) auto-réactifs.

2. Epidémiologie

Il s'agit de maladies rares, touchant 5 à 10% de la population mondiale (les maladies rares étant définies par une fréquence de survenue inférieure à 1/2000). Dans 80% des cas, ce sont des pathologies à prédominance féminine.

Elles représentent la troisième cause de morbidité dans les pays développés, après les maladies cardiovasculaires et cancéreuses. On dénombre à ce jour environ 80 maladies auto-immunes.

5

Les valeurs épidémiologiques que l'on peut trouver dans la littérature sont extrêmement variables, ce qui souligne les caractères importants génétiques et environnementaux. [2, 5, 6]

Tableau 1: Exemple de taux de prévalence des maladies auto-immunes [1]

MALADIES AUTO-IMMUNES PREVALENCE

Thyroïdite auto-immune 1% de la population féminine Polyarthrite rhumatoïde 0,5% de la population féminine Syndrome Gougerot-Sjögren 1 à 5/1000

Diabète de type I 2 à 3/1000

Maladie Cœliaque 1/300 à 1/1000 Lupus et Sclérose en plaque (SEP) 1/2000

Maladie de Crohn 1/10000

Myasthénie 14/100000

Sclérodermie (cutanée diffuse) 5/100000

3. Etiologie

3.1. Facteurs génétiques

Le terrain immunogénétique est fondamental comme le suggère le caractère familial fréquent des maladies auto-immunes. De plus, la concordance de la maladie chez les jumeaux monozygotes, est en faveur de l’influence des facteurs génétiques. [5] Il ne s’agit pas d’affections monogéniques. En effet, différents gènes sont candidats : gènes du système HLA, gènes de la fraction du complément, gènes de cytokines. Par exemple, le système HLA B27 est un marqueur de susceptibilité de Spondylarthropathie, de la même façon, le système HLA DR4 pour la Polyarthrite Rhumatoïde. L’étude de l’expression différentielle de certains gènes au cours des maladies auto-immunes peut orienter la recherche sur ces gènes candidats.

6

L’ethnie influence la survenue de certaines MAI. Par exemple, le Diabète de type 1 est plus fréquent chez les personnes de type caucasiennes, tandis que le Lupus est plus grave pour les personnes afro-américaines et hispaniques.

3.2. Autres facteurs

Voici une liste non exhaustive des facteurs environnement-dépendants. [1]  Alimentation : le gluten dans la maladie cœliaque par exemple ;  Tumeurs : le Vitiligo secondaire à un mélanome par exemple ;

 Infections : l'hépatite B corrélée à la Périarthrite noueuse, l'hépatite C à la cryoglobulinémie ; [7]

 Facteur hormonal : la grossesse favorise le Lupus par exemple ;

 Iatrogénie : beaucoup de médicaments ont été déterminés inducteurs de maladies auto-immunes, notamment dans le Lupus :

Tableau 2: Principaux médicaments responsables de lupus induit [8, 9] Antiarythmiques Quinine - Quinidine - Disopyramide

Antihypertenseurs

Méthyldopa - Bêtabloquants (surtout acébutolol) - Enalapril - Clonidine - Minoxidil - Prazosine

Psychotropes Chlorpromazine - Clobazam - Lithium Anticonvulsivants Phénytoïne - Carbamazépine - Primidone - _Ethosuximide Antithyroïdiens Propylthiouracile

Anti-infectieux

Acide nalidixique - Isoniazide -

Nitrofurantoïne - Minocycline - Griséofulvine - Rifampicine - Rifabutine

Anti-inflammatoires et immuno- modulateurs

Pénicillamine - Sulfasalazine - Mésalazine - Olsalazine - Anti-TNFα - Interleukine 2 - Interféron - Interféron-α

7

Diurétiques Hydrochlorothiazide

Divers

Simvastatine L-Dopa

Déferiprone – Dextran ferreux

 Terrain psychologique : lorsqu'il est fragilisé avec un syndrome dépressif, du stress ou encore un traumatisme, il peut favoriser la perte de la tolérance du soi. [5, 10].

II. CLASSIFICATION

1. Critères et classification des maladies auto-immunes

Quatre critères majeurs permettent d’affirmer l’origine auto-immune d’une maladie :  La mise en évidence d’une réaction auto-immune (humorale ou cellulaire) dirigée

contre l’organe à l’origine des manifestations cliniques ;

 La démonstration du pouvoir pathogène des effecteurs auto-immuns in vitro par des tests fonctionnels ou in vivo par des expériences de transfert ;

 L’induction d’une maladie expérimentale par immunisation avec l’autoAg cible ;  La prévention ou la suppression de la maladie par l’administration d’un traitement

immunosuppresseur.

La classification des maladies auto-immunes (MAI) distingue les maladies spécifiques d’organes (comme le diabète de type I, la thyroïdite auto-immune, les hépatites auto-immunes (HAI), et les maladies auto-immunes non spécifiques d’organes dites systémiques, parmi lesquelles les connectivites (comme le lupus érythémateux systémique (LES), le syndrome de Gougerot-Sjögren (SS), la sclérodermie, la dermatomyosite, la polymyosite ou la polyarthrite rhumatoïde (PR), …) et les vascularites à ANCA. [11]

8

2. Maladies auto-immunes spécifiques d’organes

Tableau 3: Les principales maladies auto-immunes Spécifiques d’organe Spécifiques d’organe GLANDES ENDOCRINES Thyroïdites Maladie de Basedow Hypoparathyroïdie Maladie d’Addison Diabète de type 1 Certains hypogonadismes TRACTUS GASTRO-INTESTINAL Anémie de Biermer

Maladie de Crohn

MUSCLE

Myasthénie

Rhumatisme articulaire aigu Syndrome de Lambert-Eaton SYSTEME NERVEAUX Sclérose en plaques

Syndrome de Guillain-Barre

REIN Syndrome de Goodspature

PEAU

Pemphigus

Maladies bulleuses auto-immunes Sous-épidermiques Vitiligo Pelade Psoriasis FOIE Hépatites aigues

Hépatites chroniques actives Cirrhose biliaire primitive

9

Uvéites

SPERMATOZOIDES Certaines stérilités

3. Maladies auto-immunes non spécifiques d’organes ou systémiques

 Lupus érythémateux dissémine ;  Polyarthrite rhumatoïde ;

 Syndrome de Gougerot-Sjögren ;

 Anémies hémolytiques, leucopénies et thrombopénies auto-immunes ;  Sclérodermie ;

 Dermatomyosite, polymyosite.

III. LA

TOLERANCE

DU

SOI

La tolérance peut se définir comme l’ensemble des mécanismes qui permettent d’inhiber spécifiquement et de façon prolongée une réponse immune agressive vis-à-vis d’un antigène. En transplantation, un état de tolérance permettrait théoriquement d’une part une survie indéfinie du greffon en l’absence de traitement immunosuppresseur prolongé, d’autre part une absence de lésions de rejet chronique. C’est pourquoi les progrès récents dans la connaissance des mécanismes théoriques permettant au système immunitaire de reconnaître et d’éliminer les antigènes étrangers, mais non les antigènes du soi, et d’éliminer ou de neutraliser les cellules auto-réactives. Ces progrès devraient conduire à utiliser ces mécanismes physiologiques afin d’induire la tolérance des organes transplantés. Les lymphocytes T deviennent tolérants soit dans le thymus par suicide ou avortement clonal (tolérance centrale), soit en périphérie dans les organes lymphoïdes secondaires et/ou dans les tissus par anergie, apoptose ou par immuno-déviation (tolérance périphérique).

10

1. Evolution du concept de la tolérance immunitaire

Au début du siècle dernier, Paul Ehrlich a observé le phénomène d’allo-immunisation dû à la présence d’isolysines (isoanticorps) par injection à des chèvres de globules rouges homologues, tandis que toutes les tentatives d’immunisation afin de produire des auto-lysines (auto-anticorps) ont échoué. Ces observations montrant l’absence de réaction du système immunitaire vis à vis des propres constituants de l’organisme ont conduit Ehrlich à la notion d’horror auto-toxicus pour désigner l’incapacité de celui-ci à se mettre en danger par la production d’auto-anticorps (auto-Ac) toxiques. Ce postulat a été confirmé par la découverte des règles de compatibilité transfusionnelle par Karl Landsteiner qui lui ont permis de définir le système ABO en démontrant l’existence d’iso-agglutinines naturelles dirigées contre l’Ag non exprimé et l’absence d’auto-Ac contre l’Ag exprimé. Les expériences conduites par Owen en 1945 suivies par celles de Medawar ont eu une influence considérable dans l’élaboration de la théorie de la délétion clonale par le groupe de McFarlane Burnet. L’interprétation de Burnet et Medawar, a été que l’organisme doit acquérir la capacité de discriminer le soi du non soi pendant la vie embryonnaire et que les clones auto-réactifs sont éliminés pendant la vie fœtale. Cette interprétation a permis de forger le concept de tolérance immunitaire.

La théorie de la distinction entre soi et non soi s’est ultérieurement modifiée pour s’accommoder des nouvelles découvertes, incompatibles avec ce modèle soi/non soi, telles que : la génération à partir de lymphocytes B activés de potentielles cellules auto-réactives via le phénomène d’hypermutation ; la nécessité pour le lymphocyte T de recevoir en plus du signal procuré par l’interaction TCR / peptide / CMH, un second signal apporté par des cellules présentatrices d’Ag (CPA) exprimant les molécules dites de costimulation ; ou encore la théorie du Danger défendue par Polly Matzinger qui stipule que la CPA pour fournir ce second signal doit elle-même recevoir un signal endogène « d’alarme » ou « de danger » provenant d’une cellule lésée ou soumise à un stress. Il paraît clair aujourd’hui, que la tolérance immunitaire correspond d’avantage à un état physiologique acquis où le système immunitaire ne réagit pas de façon agressive contre les composants de l’organisme dans lequel il s’est développé, plutôt qu’à un état de non réponse contre les constituants du soi. La tolérance désigne donc l’ensemble des mécanismes inhibant ou contrôlant une réponse dirigée contre un Ag du soi ou auto-Ag. [12]

11

2. Les mécanismes de la tolérance immunitaire

2.1. La tolérance des lymphocytes T

2.1.1. Tolérance centrale

Le mécanisme physiologique de la tolérance T est la mort dans le thymus des lymphocytes T auto-réactifs, c'est-à-dire dont les récepteurs reconnaissent les antigènes du soi. En effet, la majeure partie des lymphocytes T immatures générés dans la moelle osseuse meurt dans le thymus, sous l’influence d’une double sélection, positive et négative. Les réarrangements des gènes du récepteur T génèrent environ 109 récepteurs différents, permettant de reconnaître la totalité des structures antigéniques, y compris des auto-antigènes. Dans le thymus ces lymphocytes T ou thymocytes, vont être en contact avec les peptides du soi présentés par les cellules dendritiques thymiques. Schématiquement trois cas de figure peuvent être distingués (fig. 1) :

 Ceux dont le récepteur T a une faible affinité pour les peptides du soi ne vont pas générer de signaux anti-apoptotiques de survie et de différenciation et vont mourir (absence de sélection positive) ;

 Ceux qui, au contraire, ont un récepteur de forte affinité pour les peptides du soi (auto-antigènes), vont s’activer, générer des signaux apoptotiques et mourir (sélection négative) ;

 Seuls ceux qui ont un récepteur d’affinité intermédiaire (moins de 5 p. 100) vont recevoir des signaux anti-apoptotiques de survie (sélection positive), maturer et migrer à la périphérie. [13]

12

Figure 1: Tolérance centrale

Les mécanismes précis de la sélection négative par mort cellulaire induite par l’activation ou activation-induced cell death (AICD) font l’objet de nombreux travaux et restent l’objet de controverse mais impliquent des récepteurs de la superfamille des récepteurs du TNF, en particulier TRAIL, plutôt que Fas. [1] La trimérisation de ces récepteurs thymocytaires par leurs ligands peut induire un signal de mort en recrutant une molécule adaptatrice, FADD, permettant l’activation de caspases 8. Néanmoins, l’activation de caspases par TRAIL ne semble pas le mécanisme principal de la sélection thymique. La phosphorylation et l’inactivation du facteur de survie Bcl-2 par des Jun kinases semblent plutôt être en cause. [14]

D’autres voies intracellulaires, indépendantes de TRAIL semblent aussi être impliquées, comme celles induisant l’activation de Bim, protéine de la famille Bcl-2, capable à son tour d’activer d’autres protéines de la même famille, comme Bax et Bak. Bax et Bak perméabilisent

13

la membrane externe des mitochondries et entraînent la libération de molécules pro-apoptotiques comme le cytochrome c. [15] La sélection thymique négative peut être utilisée pour induire une tolérance centrale de greffe par introduction d’allo-antigènes au niveau du thymus (fig. 2). Le concept, qui repose sur les expériences anciennes d’Owen [16] et de Billingham Brent et Medawar, [17] chez le fœtus et le nouveau-né, a été étendu à l’adulte depuis une vingtaine d’années. [18] Un macro-chimérisme est observé lors de la reconstitution de souris irradiées par un mélange de cellules souches hématopoïétiques du donneur et du receveur déplétées en lymphocytes T. Les cellules souches gagnent le thymus où elles présentent les antigènes d’histocompatibilité du donneur et du receveur aux thymocytes et entraînent une sélection négative vis-à-vis des allo-antigènes et des antigènes du soi. Il est possible qu’une partie de la tolérance observée lors d’infusion périphérique de cellules dendritiques ou de cellules souches hématopoïétiques chez des receveurs non irradiés létalement (greffes non myéloablatives) soit liée à un processus de sélection thymique dû à la migration dans le thymus de cellules présentatrices injectées. [19, 20] De même une tolérance peut être induite chez le rongeur par l’injection d’allo-antigènes au niveau du thymus associée à une déplétion des lymphocytes T matures périphériques. [21, 22]

14

2.1.2. Tolérance périphérique

Néanmoins, tous les antigènes du soi ne sont pas représentés au niveau du thymus. D’autre part, un certain nombre de lymphocytes T échappent à la sélection thymique négative et pourraient induire des réactions auto-immunes en l’absence de mécanismes de tolérance périphérique. Ces mécanismes sont schématiquement au nombre de quatre : l’ignorance immunologique, l’anergie ou paralysie lymphocytaire, l’apoptose ou sélection clonale, la suppression par régulation négative.

Ignorance immune

Elle est liée à la compartimentalisation des cellules immunitaires, cellules dendritiques dans les tissus où elles captent un signal danger avant de migrer dans les organes lymphoïdes secondaires en maturant et en s’activant, cellules lymphocytaires naïves uniquement dans les organes lymphoïdes secondaires (fig.3). [23]

Aussi les lymphocytes T naïfs potentiellement auto-réactifs ignorent leurs antigènes lorsqu’ils ne sont pas présentés par des cellules dendritiques matures parce que ces antigènes sont séquestrés ou physiquement séparés. Ce phénomène n’est probablement pas très important en transplantation. Néanmoins on pourrait imaginer que le blocage de la migration des cellules dendritiques allogéniques ou surtout de la sortie des organes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T activés comme celui causé par le FTY 720 [24] ou le blocage de l’infiltration du greffon pourraient constituer une certaine forme d’ignorance. Par ailleurs, la destruction des lymphocytes T allo-réactifs pourrait entraîner une tolérance par ignorance, probablement transitoire en l’absence de phénomènes de régulation.

15

Figure 3: L’ignorance : absence de rencontre entre cellules présentatrices professionnelles

Anergie

L’anergie, ou paralysie lymphocytaire, est l’incapacité fonctionnelle de lymphocytes T naïfs activés par un antigène à proliférer lorsqu’ils sont restimulés par cet antigène. [25]

L’anergie est un processus en deux étapes :

Un processus d’activation « incomplète » généralement lié à l’engagement du récepteur T (signal 1) sans signaux de costimulation (signal 2), mais aussi dans certains modèles à l’altération du premier signal par liaison du récepteur avec un ligand peptidique modifié, de faible affinité pour le récepteur, [26] ou par modification de la présentation peptidique par l’IL-10.

Sur le plan moléculaire l’anergie nécessite l’engagement du récepteur T et la translocation nucléaire du facteur de transcription NFAT car les cellules T sans NFAT-1 sont résistantes à l’anergie. [26]

L’association des facteurs de transcription NFAT et AP-1 au niveau des séquences de promoteurs de gènes de cytokines est nécessaire à une réponse immunitaire agressive. AP-1, formé de c-jun et c-fos, résulte généralement des signaux induits par les molécules de costimulation (signal 2) (fig. 4).

16

La fixation nucléaire de NFAT seul (en l’absence d’AP-1) induit l’activation d’un nombre limité de gènes [27] qui caractérisent l’état d’anergie et inhibent l’activation ultérieure du premier signal induit par l’engagement du récepteur T (fig. 5).

Les gènes induits dans l’anergie sont mal caractérisés : Ikaros, Grg 4, Jumanji

Les mécanismes d’inhibition ultérieure du premier signal le sont aussi : induction de protéines interférant avec la signalisation intracellulaire comme des tyrosines phosphatases, la DAG kinase α ou CD98 ou d’une protéolyse par des procaspases 3. [27]

En transplantation le blocage de la costimulation induit une tolérance dans de très nombreux modèles animaux [28 29], qu’il s’agisse du blocage de la liaison CD80 – CD86/CD28 [30] ou de la liaison CD 154/CD 40. [31] Cette tolérance est généralement inhibée par la ciclosporine, ce qui souligne l’implication de la fixation nucléaire de NFAT dans ce processus de tolérance.

17

Figure 5: Anergie

Néanmoins, l’induction de tolérance observée par l’association de ciclosporine et du blocage de la liaison de la molécule de costimulation ICos à son ligand, [32] montre que les mécanismes de tolérance périphérique induits par le blocage de la costimulation ne se limitent pas uniquement à l’anergie.

Apoptose

La délétion clonale par apoptose est un processus physiologique nécessaire pour éliminer la majorité des lymphocytes T activés, après la destruction du stimulus immunitaire qui a généré leur prolifération clonale (fig. 6). Deux mécanismes d’apoptose sont impliqués dans la délétion clonale des lymphocytes T : d’une part l’apoptose passive lorsque les cellules T sont privées de facteurs de croissance (IL-2, IL-4, IL-9, IL-15, IL-21) permettant l’activation de facteurs anti-apoptiques tels que Bcl-2 et Bcl-xl, d’autre part l’apoptose active induite par la fixation de l’IL-2 sur son récepteur (activation-induced cell death ou AICD). [33]

L’interleukine 2 est en effet indispensable et les inhibiteurs de la calcineurine bloquent l’AICD et l’induction de tolérance dans certains modèles expérimentaux. [34]

D’autre part, l’induction de tolérance est extrêmement difficile chez les souris dont les gènes de l’IL-2 ont été inactivés (souris IL-2–/–). [35, 36]

18

L’induction d’apoptose par activation semble spécifique de l’IL-2 car elle n’est pas générée par d’autres interleukines, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 qui pourtant ont la même chaîne γ (chaîne commune γc) au niveau de leur récepteur.

L’interleukine 15 et l’interleukine 2 apparaissent donc jouer des rôles différents, voire antagonistes in vivo, bien qu’elles aient en plus en commun la même chaîne β au niveau de leurs récepteurs. L’interleukine 2 ne semble pas nécessaire à l’expansion et la maturation des lymphocytes T in vivo.

L’IL-15 pourrait induire la division et la prolifération T et inhiber l’AICD induite par l’IL-2 tandis que l’IL-2 pourrait limiter la prolifération des lymphocytes T en diminuant l’expression de la chaîne γc. [37]

Les signaux intracellulaires induits par l’IL-2 sont donc en partie différents de ceux induits par l’IL-15 et les signaux d’apoptose induits par l’IL-2 sont indépendants de m-TOR. [38, 39]

Ainsi l’inhibition de m-TOR pourrait favoriser l’apoptose active tout en évitant la prolifération cellulaire (fig. 7). [40]

Le principal mécanisme de l’apoptose active repose sur l’induction de Fas L (CD 178) par l’IL-2 à la surface des lymphocytes T activés. [41]

Fas-L, en se liant à Fas exprimé aussi à la surface des lymphocytes, induit un signal suicidaire de mort et l’activation de caspases. Néanmoins, il existe d’autres mécanismes d’apoptose impliquant l’activation de NF-kB, [42] car une tolérance de greffe peut être induite chez des souris ayant une mutation des gènes de Fas. [43]

19

Figure 6: Délétion clonale

De plus l’apoptose induite par l’IL-2 pourrait favoriser l’apparition de lymphocytes T régulateurs. En effet, les cellules apoptotiques externalisent des résidus phosphatidylsérine qui favorisent leur élimination par des phagocytes possédant des récepteurs de phosphatidylsérine. La phagocytose de ces cellules apoptotiques pourrait induire la synthèse de cytokines immuno-régulatrices, telles que l’IL-10 et le TGF-β, qui suppriment la réponse inflammatoire et régulent la réponse immunitaire en favorisant l’émergence de lymphocytes T régulateurs. [43, 44]