Traitements néoadjuvants préopératoires : mise au point dans le cancer de la prostate

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Progrèsenurologie(2014)24,595—607

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ARTICLE DE REVUE

Traitements néoadjuvants préopératoires : mise au point dans le cancer de la prostate

Neoadjuvant before surgery treatments: State of the art in prostate cancer

V. Richard

^a

, M.-J. Paillard

^b

, G. Mouillet

^b

, N. Lescut

^c^,^e

, T. Maurina

^b

, G. Guichard

^a

,

P. Montcuquet

^b

, L. Martin

^a

, F. Kleinclauss

^a^,^d^,^e

, A. Thiery-Vuillemin

^b^,∗,^d^,^e

aServiced’urologie,CHUdeBesanc¸on,25030Besanc¸oncedex,France

bServiced’oncologiemédicale,CHUdeBesanc¸on,boulevardFlemming,25030Besanc¸on cedex,France

cServicederadiothérapie,CHUdeBesanc¸on,25030Besanc¸oncedex,France

dInserm,UMR1098,25020Besanc¸oncedex,France

eUMR1098,SFRIBCT,universitédeFranche-Comté,25020Besanc¸on,France

Rec¸ule19novembre2013;acceptéle18f´evrier2014 DisponiblesurInternetle26mars2014

MOTSCLÉS Cancerdela prostate; Néoadjuvant; Hormonothérapie; Chimiothérapie; Prostatectomie radicale; Thérapiesciblées

Résumé

But.—Évaluerl’apportd’untraitementsystémiqueensituationnéoadjuvantedanslecancer delaprostateavantprostatectomie

Matériels.—RevuedelalittératureavecanalysedesdonnéestiréesderecherchesurPubmedà l’aidedesmotsclésneoadjuvant,chemotherapy,hormonaltherapy,prostatesurgery,radical prostatectomy,maisaussiderapportdecongrèscommel’ASCOetESMO.Lesarticlesconcernant surlestraitementsnéoadjuvantsavantradiothérapieétaientexclus.

Résultats.—Lespremièresétudessontanciennesavecuneméthodologieleplussouventcri- tiquable:manque depuissancepouravoir uneidéeprécisedel’impactsurdes critèresde survieàpluslongtermedetypesurvieglobaleousurviesansrechute.Néanmoins,l’impact del’hormonothérapienéoadjuvantesurlesfacteursderisquesderechutesclassiques(marges opératoire,maladieintraprostatique,atteinteganglionnaire)aétédémontréparcesétudeset uneméta-analysedelaCochrane.L’associationavecunehormonothérapiesemblenécessaire parrapportàuntraitementreposantuniquementsurchimiothérapieet/ou thérapieciblée.

∗Auteurcorrespondant.Serviced’oncologiemédicale,CHUdeBesanc¸on,boulevardFlemming,25000Besanc¸oncedex,France.

Adressee-mail:a.thieryvuillemin@mac.com(A.Thiery-Vuillemin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.02.005

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596 V.Richardetal.

Quelquesdonnées émergentsurl’utilisation desnouvelles molécules etleurcombinaisons: l’acétated’abiratéroneamontréenassociationavecunanaloguedeLHRHunebaisseduPSA plusrapideetdestauxderéponsecomplètehistologiqueplusimportants.D’autresrésultats sontprometteursavecblocageshormonauxauxdiverspointsclés.

Conclusion.—Lesétudesavecleshormonothérapiesdetypeanti-androgènesde2êgénération ouinhibiteursenzymatiquessemblentmontrerdesrésultatstrèsprometteurs.Afind’apporter desréponsessurl’efficacitéd’unestratégienéoadjuvanteactuelledupointdevuedelasur- vie,d’autresétudesdephaseIIIrandomisésoudephaseIIavecrecherchedebiomarqueurs prédictifssontnécessaires.Laconceptiondetelsessaisnécessiteunevisionmultidisciplinaire avecurologues,oncologues,radiologuesetméthodologistes.

KEYWORDS Prostatecancer;

Neoadjuvant;

Hormonaltherapy;

Chemotherapy;

Radical prostatectomy;

Targetedtherapy

Summary

Goal.—Tostudytheimpactofsystemictreatmentinneoadjuvantstrategybeforesurgeryin prostatecancer.

Materials.—Literature reviews with data analysis from PubMed search using the keywords

‘‘neoadjuvant’’,‘‘chemotherapy’’,‘‘hormonaltherapy’’,‘‘prostatesurgery’’,‘‘radicalpros- tatectomy’’,butalsoreportsfromASCOandESMOconferences.Thearticlesonneoadjuvant treatmentbeforeradiotherapywereexcluded.

Results.—Firststudieswithformertherapyaremorethan15-years-oldandwithquestionable methodology:lack ofpower tohaveaclearidea oftheimpact onsurvivalcriteriasuch as overallsurvivalorrelapse-freesurvival.However,theimpactofneoadjuvanthormonetherapy ontheclassicriskfactorsforrelapse(positivemargins,intraprostaticdisease,positivelymph nodes)wasdemonstratedbythesestudiesandaCochranemeta-analysis.Theassociationwith hormonetherapyseemsmandatoryincomparisontotreatmentbasedsolelyonchemotherapy and/ortargetedtherapy.Promisingdataontheuseofnewdrugsandtheircombinationsarise:

abirateroneacetatecombined with LHRH analogueshowed a fastPSAdecrease andhigher ratesofpathologiccompleteresponse.Otherresultsarepromisingwithhormonalblockagesat variouskeypoints.

Conclusion.—Studieswith2ndgenerationanti-androgeneagentsorenzymeinhibitorsseemto showverypromisingresults.Toprovideanswersabouttheeffectivenessofcurrentneoadjuvant strategyintermsofsurvival,otherstudiesareneeded:randomizedphaseIIIorphaseIIexploring predictivebiomarkers. The design ofsuch trials requiresa multidisciplinaryapproach with urologists,oncologists,radiologistsandmethodologists.

Introduction

EnFrance,selonlesdernièresestimationsdurapportINCA 2013,lecancerdelaprostateestlecancerleplusfréquent avec71000nouveauxcasetconstituela3^ecausededécès parcancerchezl’homme.

Laprostatectomietotale(PT) estle traitementdepre- mièreintention du cancer dela prostate dans les formes localisées chez les patients dont l’espérance de vie est supérieure à 10ans [1]. En dépit d’un taux de réussite élevé,letraitementradicalpeutdanscertainscasrévéler certaineslimitesnotamment danslescancers deprostate localement avancés (CPLA) [2]. Au diagnostic, 20à 35% des patients ont un cancer de prostate à haut risque de récidive (PSA>20ng/mL ou score de Gleason>7ou stade clinique>T2b)oulocalementavancé(T3—T4N0M0)[3—5].

Letraitement classiqued’unCPLA est l’associationradio- thérapieexterneethormonothérapiedelongue durée.La prostatectomie seule ouassociée à une hormonothérapie

et/ouàuneradiothérapieestplusrarementréalisée[5].Des études récentes posent toutefois la question d’un impact positifdela chirurgiechezlespatientsayant unScorede d’Amico3[6,7].

Denombreuxfacteurs prédictifsderécidive aprèstrai- tementchirurgicalsontclairementdéﬁnis.L’envahissement des vésicules séminales ainsi qu’une atteinte extracap- sulaire, des marges opératoires non saines, une atteinte ganglionnaire ou un score de Gleason>8sont considérés commedesfacteursdemauvaispronostic[6,8,9].Uneopti- misation dutraitementchirurgicalpour lespatientsayant unCPLApourraitdoncavoirunimpactsurlepronosticdela maladie.

Dansd’autres modèles tumoraux, commele cancer du sein oudevessie [10],le bénéﬁce d’un traitement systé- mique(TS)néoadjuvantoupréopératoire aétédémontré.

L’objectif d’une stratégie néoadjuvante est de diminuer le risque de récidive et d’améliorer la survie globale de patients en administrant le TS avant la chirurgie. Parfois

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Traitementsnéoadjuvantspréopératoiresdanslecancerdelaprostate 597

Figure1. Ciblescellulairesdesprincipauxtraitementssystémiquesanticancéreuxdanslecancerdeprostate.Ago:agoniste;Antag: antagoniste;DHT:dihydrotestostérone.

ilpermetdefaciliterlachirurgieenréduisantlataille de latumeurprimitive,deréduirelerisquederécidiveàdis- tanceetdefourniruneévaluationin-vivodelasensibilité tumoraleauTS:lespatientsayantuneréponsehistologique complète(RHC)surlapièceopératoireontunmeilleurpro- nosticavecl’exempleducancerdevessieetducancerdu sein[10,11].

Lesciblesthérapeutiquespotentiellesmédicamenteuses sont nombreuses dans le cancer de prostate (Fig. 1). La pierreangulaireestl’hormonothérapie.Encasderésistance à la castration, les chimiothérapies de type taxanes ont faitpreuvedeleurefﬁcacité[12,13].Denombreuxespoirs reposentsurlesnouvellesbiothérapiesciblées[13].

Cetarticleanalyselesrésultatsdesétudesancienneset nouvellesayantexplorél’impactdecesdifférentesstraté- gies systémiques ensituation néoadjuvante dans le cadre ducancer.Lesessaiscliniquesencoursderéalisationsont résumésdansunparagraphedédié.

Méthodes

Les donnéesde cette revue ontété tirées de recherches dans le moteurPubMed à l’aide des mots clés: neoadju- vant,chemotherapy,hormonaltherapy,targetedtherapy, prostate,surgery,radicalprostactectomy.Lesarticlesclés ouétant en lien avec le sujet ontété également recher- chés au sein des références des articles répertoriés. Les résumés et les rapports de congrès comme l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), ASCO Genitourinary Cancers Symposium,EuropeeanSociety for MedicalOnco- logy(ESMO)ouautresn’ontétéinclusquelorsqu’ilsétaient directement enlienavecle thème del’article.Lesessais en cours ont été identiﬁés via le site ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/) à l’aide des mots clés: neoadjuvant,chemotherapy,hormonaltherapy,prostate.

Les données concernant les traitements néoadjuvants avanttraitementparradiothérapieexclusiveontétéexclus.

Les stratégies d’irradiation préopératoire ne seront pas abordées.

Résultats

Hormonothérapies de première génération

Les principales études publiées sont anciennes: ﬁn des années1990,début des années2000.Elles sont résumées dans le Tableau 1 [14—20]. Les principaux essais publiés utilisaientunehormonothérapieavecuntraitementparun agonistedelaLHRH(agoLHRH),unanti-androgènepériphé- rique,ou lacombinaison des deux(blocage androgénique complet[BAC]). Examinées indépendamment lesunes des autresellesneretrouventpasdebénéﬁceentermesdesur- viesans récidive(SSR) cliniqueoudesurvie globale(SG).

Toutefoisdesinformationsmanquent surladuréedesuivi despatientsetlaplupartdecesétudesavaientdefaibles effectifs:moins de 150patients randomisés par bras. Les 3principalesétudesavecuneffectifsupérieurà300patients sontdétailléesci-dessous.

Une étude européenne a randomisé, à partir de 1991, 402patients atteints de cancers de prostate T2- T3N0M0en 2bras: prostatectomie radicale directement pour210patientsouaprès3moisd’hormonothérapienéoad- juvante (neoHT) avec un BAC (goserelin et ﬂutamide) pour192patients [21,22].L’objectif principalétaitlasur- vie sans rechute en utilisant le PSA comme critère de jugement et une méthodologie statistique basée sur le PSA. Le traitement préopératoire a permis une diminu- tion du PSA avec des dosages moyens passant de 19,9à 0,8ng/mL au moment de la chirurgie. Un downstaging à l’examen anatomopathologique avantageait le groupe

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598 V.Richardetal.

Tableau1 Principalesétudeshormonothérapiesnéoadjuvantesrandomisées.

Références Études

Traitements Duréede

neoHT

Nombrede patients randomisés

Marges positives(%)

Atteinte ganglionnaire métastatique aucurage(%)

Surviesans rechute biologique(%) Solowayetal.,

2002[19]

Chirurgiepremière vsBACpuischirurgie

3mois 161 33,8%vs7,8% NR NR

Prezioso etal.,2004 [20]

Chirurgiepremière vsagoLHRHpuis chirurgie

3mois 224 81,3%vs

63,8%

36,5%vs 20,7%

NR

Klotzetal., 1999[16]

ChirurgievsAApuis chirurgie

3mois 213 58,4%vs25% 3%vs6,2% Suivià5ans: 65,2%vs 57,4% Witjesetal.,

1997[22]

Chirurgiepremière vsneoHTpuis chirurgie

3mois 140 37%vs19% NR Suivià3ans

pasde différence Bonoetal.,

2001[23]

3mois 126 35,9%vs22% NR Suivià7ans:

51,5%vs 49,8% Sellietal.,

2002[24]

3mois 282 48%vs18% 6%vs6% Suivià5ans: 67,6%vs 64,8% Gleaveetal.,

2001[25]

3mois 167 60%vs39% 11%vs3% NR

Sellaetal., 2008[28]

Chirurgiepremière vsBAC3moispuis chirurgievsBAC 6moispuischirurgie

3moisvs 6mois

393 Pour

T2clinique: 46,5%vs 25,9%vs 18,7%

Pour T2clinique: 5%vs4,6%vs 2,2%

NR

Pour T3clinique: 75,9%vs 34,3%vs 35,5%

Pour T3clinique: 34,5%vs 17,2%vs9,7%

NR

Chietal., 2008[26]

3mois 402 Pour

T2clinique: 37%vs13%

Pour T2clinique: 14,8%vs4,8%

Suivià4ans: 23%vs18% Pour

T3clinique: 61%vs42%

Pour T3clinique: 33%vs26,7%

Suivià4ans: 44%vs37%

Prayer-Galetti etal.,2007 [30]

BAC3moispuis chirurgievsBAC 8moispuischirurgie

3moisvs 8mois

547 22,5%vs

12,2%

3,1%vs0,4% NR

AA:anti-androgène périphérique;agoLHRH:agonistede laLHRH;BAC: blocageandrogéniquecomplet; neoHT: hormonothérapie néoadjuvante;NR:nonrapporté.

de patient ayant reçu un traitement néoadjuvant par rapport à ceux opérés d’emblée avec des taux de 15% vs 7% (p<0,01). Quatre patients étaient en réponse complète ouquasi-complètehistologiqueaprèsavoir reçu une neoHT. La probabilité d’avoir des marges positives étaitréduitesignificativementaveclaneoHTàlafoispour lespatients avec des tumeurs T2clinique(p<0,01) et les

T3clinique(p=0,01)initialement.Demêmelenombrede rechutes locales était signiﬁcativement moindre dans le groupe néoHT avec 3patients sur 102 (3%) versus 12sur 114 (11%) sanshormonothérapie (p=0,03)[21,22]. Toute- fois ces résultats intéressants sur ces facteurs prédictifs ne se sont pas traduits en terme de rechute biologique.

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Traitementsnéoadjuvantspréopératoiresdanslecancerdelaprostate 599 L’étude PROSIT multicentriquedephase3arandomisé

431patients selon un ratio 1:1:1en 3bras de traitement: chirurgie seule ou chirurgie après 3ou 6mois d’hormonothérapie préopératoire [23]. Les patients avec un traitement néoadjuvant recevaient un BAC (bicaluta- mideetgoserelin).L’objectifprimaireétaitletempsjusqu’à rechutebiologique,lesobjectifssecondairess’intéressaient aux paramètres loco-régionaux d’efficacité; au temps jusqu’àprogressioncliniqueetàlasurvieglobale.Lesrésul- tats sur les analyses de survie sans rechute biologique, cliniqueouglobalen’ontpasétépubliés.Surles298patients avecunstadeinitial≤T2blaneoHTapermisuneaugmen- tationsignificativedunombredepatientsavecdesmarges négatives:74,1%vs53,5%(p=0,003)pour 3moisd’HTet 81,3% vs53,5%(p<0,001) pour6moisd’HTparrapport à lachirurgieseule [24].Les6moisdeneoHTontaugmenté la proportion de tumeurs confinées à la prostate (<pT3) avec 64,8% vs 40,4% (p=0,009). Dans cette étude, une souspopulationde95patientsconsidéréscommenonméta- statiquesganglionnairesetdestadecT3ontétéinclus.Le pourcentagedepatientsavecunemaladieintraprostatique étaitsignificativementamélioréparlaneoHTavec31,4%et 61,2%vs10,4%(p=0,001)pour3mois,6moisd’HTetchi- rurgiepremièrerespectivement.Letauxdemargenégative étaitoptimisédansle mêmesensavec65,7%et64,5% vs 24,1% (p=0,001).Les auteursdécrivent uneréduction de l’incidencedesmétastasesganglionnairesproportionnelleà laduréedetraitementhormonalsanstoutefoislaquantifier [24].

L’étudedephaseIIIrandomiséepubliéeparGleaveetal.

acomparé2duréesd’hormonothérapienéoadjuvantechez 547patients avec un cancer de prostate T1b à T2entre 1995et1998:3moisversus8moisdeBAC(leuprorelideet flutamide) [25]. L’objectif principal de cette étude était d’identifierunmoindretauxderechutebiochimiquesurle PSAavec8moisd’hormonothérapie. LePSApréopératoire a été significativement diminué avec 3mois vs 8mois de neoHT:43,3%versus75,1%(p<0,0001)despatientsavaient unPSA<0,1mg/Let21%versus9,2%(p<0,0006)avaientun PSA≥0,3mg/L,respectivement.

La néoHT a permis une augmentation signiﬁcative des taux de marges chirurgicales négatives avec 12% versus 23% (p=0,0106), respectivement, maisaussi une diminu- tionsigniﬁcativeduvolumeprostatiquepréopératoire[25].

Toutcommel’étudePROSIT,lesrésultatssurlesanalysesde survieglobale,sansrechutebiologiqueoucliniquen’ontpas étépubliés.

Uneméta-analysedugroupeCochranepubliéeen2009a permis de préciser l’impact de ces stratégies de neoHT (Fig.2)[2].Enpoolantlesrésultats de3étudessur laSG etde4étudessurlaSSR:iln’yavaitpasdebénéﬁcestatis- tiquement démontré de l’hormonothérapienéoadjuvante.

Par contre, si l’on examinedes marqueurs intermédiaires d’efficacité de type: maladie confinée dans la prostate, nombredepatientopéréavecdesmargespositives,nombre de patients opérés avec des métastases ganglionnaires: l’impact positif de l’hormonothérapie était clairement démontré (Fig. 2).Ceci est probablement dûà une amé- liorationdelapuissancedel’analyse:lenombred’études etdepatientsretenusétantnettementsupérieur.Demême lefaitderéaliseruneneoHTaugmentaitsignificativement ledownstagingducancer.

Apports de la chimiothérapie et des thérapies ciblées

Seulsquelques essaisde phaseII ontétudiélachimiothé- rapie, en monothérapie ou en association dans le cadre destratégiesnéoadjuvantes.Enﬁnplusieursétudessesont intéresséesàl’associationd’unechimiothérapieàdesthé- rapiesciblées.

Associationhormonothérapieetchimiothérapie Deuxétudesontprouvéunimpactdudocetaxel(DTX)surla survieglobale chezles patients ayant uncancer de prostate métastatique résistant à la castration en 2004 [12]

(Tableau 2).C’estenpartantdecesrésultats quediverses étudesdephasesI/IIontexplorél’activitédecettemolécule enmonothérapieouenassociation.

LorsqueleDTXestassociéàunBAC,letauxderéponse duPSAaprèstraitement néoadjuvantestsupérieurà 90% [26,27]. Trois essais ont étudié l’association DTX, estra- mustineet blocage androgénique complet [28,29] ounon [30]:surles62patientsinclusdansces3essais,60avaient untaux de PSAinférieur à0,6ng/mL aprèsle traitement néoadjuvant. Quatre essais associant hormonothérapie et chimiothérapieontrapporté des patients enRHCavecun taux allant de 3à 11% [26,27,29,30]. Mellado et al. et Narita et al. précisaient qu’aucun des patients dont la tumeurétait en RHC n’ont récidivé. L’association DTX et estramustinepermettait uneréductiondeplus de50%du PSApréopératoire chezplus de 90% despatients, aucune réponse complète histologique n’a été décrite [31,32].

L’examen des patients enrôlés dans l’étude GETUG 12ne permet pas de préciser davantage l’intérêt de la chi- miothérapie par docetaxel en plus de l’hormonothérapie (BAC±estramustine)enpréopératoire:surles413patients incluset randomisésdans cette phase 3, seuls 25ont eu une prostatectomie après 3mois de traitement néoadju- vant.Iln’yapaseuderéponse complètehistologiquesur ces patients sans autres précision sur l’évolution de ces patients.

L’associationBAC,Doxorubicine, Estramustine, Kétoco- nazole et Vinblastine a permis une réduction de 20% du volume tumoral chez 72% des patients en échographie endo-rectale [33]. Cet essai testant l’association d’une hormonothérapie et plusieurs chimiothérapies permettait d’obtenir untaux de PSA inférieur à 0,1ng/mL chez 50% des patients. Histologiquement, aucun patient n’était en RHC, le taux de marge positive était de 17% et le taux demaladieextraprostatique67%.UnephaseIIcomportant 18patientss’est intéresséeà lacombinaisonestramustine etetoposidependant3moisavantchirurgie.Douzepatients (67%) avaient un stadeT2b clinique ou plus, et 7 (39%) scorede Gleason sur biopsie≥8. Parmi les 18patients, 9 (50%)avaientdestauxdePSAindétectablesavantchirurgie.

Aucuneréponsehistologiquecomplète(RHC)n’aétéobser- vée,5patients(31%)avaientunemaladieintraprostatique pour 11patients (69%) avec une extension extracapsu- laire.Aprèsunsuivimédiande14mois,14patientsétaient indemnesderechutecliniqueoubiologique[34].Enasso- ciant BAC et Epirubicine, il était observé une réduction de plus de 50% de la taille tumorale chez 66% des patients.

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600V.Richardetal.

Tableau2 Essaisdecombinaisonhormonothérapieetchimiothérapienéoadjuvantedanslecancerdelaprostate(étudesdephaseII).

Effectifetcritères d’inclusion

Protocolethérapeutique Réponsebiologique Réponsehistologique Récidive

22patients≥T2b, Gs≥8,PSA≥20

DTX36mg/m² hebdopdt

3/4semaines+Estramustine 140mg×3/jj1—j3tousles28j 3cycles

PSAPT<0,1:4,5%(n=1)

↓PSAPT>50%:91% (n=20)

RHC=0

Marge+=36%(n=4/11^a) EEP=36%(n=4/11^a) N+=NR

SSRbiologique=45%

21patients≥T2b, Gs≥8,PSA≥15

DTX70mg/m²j2tousles

3semaines+Estramustine280×3/j j1—j3tousles21j

3à6cycles

↓PSAPT>90%:76% (n=16)

↓PSAPT>50%:100% (n=21)

RHC=0

Marge+=30%(n=3/10^b) EEP=NR

N+=10%(n=1/10^b)

SSR=71%

33patientsT1-T2, Gs≥8ouT2b-T2c, Gs7,PSA>10ouT3

BAC+Doxorubicine20mg/m²j1, 15,j29+Ketoconazole400mg j1—j7,15—21,

29—35+Estramustine140mg j8—14,22—28,36—42+Vinblastine 4mg/m²j8,22,36

3mois

PSAPT<0,1:50% RHC=0

Marge+=17%(n=5) EEP=67%(n=20) N+=37%(n=11)

PSASSR=69%(n=20)

72patientsT1c-T3, tousGs,tousPSA

DTX35mg/m² hebdo6semainessur 83cycles+BAC

PSAmédianPT:0,14 (range0,02—3,8)

↓MédianeduPSAde 98,4%avantchirurgie

RHC=3%(n=2) Marge+=27%(n=17) EEP=22%(n=14) N+=6%(n=4)

SSRbiologique=30% (n=19)

57patientsT1c-T2, Gs≥7,PSA>20

DTX36mg/m²

hebdo3semainessur4 3cycles+BAC

PSAPT<0,1:51%(n=26) TauxderéponseduPSA: 93%

RHC=6%(n=3) Marge+=35%(n=18) EEP=47%(n=24) N+=3,9%(n=2)

SSRbiologique=61,4% Rechutes

cliniques=2patients Pasderechutedes patientsavectumeuren RHC

22patients≥T3, Gs≥8,PSA≥15

+DTX70mg/m²j1+Estramustine 600mg/m²/jj1—j21

4cycles+analogueLHRHjusqu’àla chirurgie

PSAPT<0,6:100%(n=21) RHC=5%(n=1) Marge+=26%(n=5) EEP=42%(n=8) IVS=37%(n=7) N+=21%(n=4)

SSRPSA=50%à36mois Patientsansrécidiveà 53mois=42%(n=8)

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Traitementsnéoadjuvantspréopératoiresdanslecancerdelaprostate601

Tableau2(Suite) Effectifetcritères

d’inclusion

Protocolethérapeutique Réponsebiologique Réponsehistologique Récidive

22patients≥T2c, Gs≥8,PSA≥20

DTX70mg/m²j2+Estramustine 280mg×3/jj1—j5tousles21j 4cycles+BAC

PSAPTmédian=0,21; (0,05—0,6)

RHC=0

Marge+=27%(n=6) EEP=36%(n=8) N+=23%(n=5)

SSR=54,6%

PFSmédian=30mois

18patients≥T3, Gs≥8,PSA≥15

DTX30mg/m²

hebdo+Estramustine560mg×2/j pdt6semaines+BAC

PSAPTmédian=0,097; (0,002—0,932)

RHC=11,1%(n=2) Marge+=0 EEP=NR N+=22%(n=4)

SSRbiologique=78% Pasderechutedes patientsenRHC

18patients

PSA>15ng/mLavec stadeT2b/T2c,ou T3,ouGleason≥8

Estramustine10mg/kg/jet etoposide50mg/m²/j3semaines sur4pendant3mois

9(50%)PSAindétectables avantchirurgie

RHC=0%

Marge+=13%(n=2) EEP=69%(n=10) N+=13%(n=2)

Unsuivimédian=14mois, 78%sansrechuteclinique oubiologique

Hebdo:hebdomadaire;pdt:pendant;PSAPT:PSApost-traitement;DTX:docetaxel;RHC:réponseshistologiquescomplètes;ETT:extensionextraprostatique;N+:envahissement ganglionnaire;SSR:surviesansrécidive;j:jour;NR:nonrapporté;Gs:Gleasonscore.

aOnzepatientssur22opérésetradiothérapiechezlesautrespatients.

b Dixpatientssur21opérésetradiothérapiechezlesautrespatients.

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602 V.Richardetal.

Figure2. Impactdel’hormonothérapienéoadjuvantesurdesmarqueursloco-régionauxd’efﬁcacité.A.Maladieconﬁnéeàlaprostate.

B.Probabilitéd’avoiruneréductiontumorale.C.Patientsopérésavecdesmargesnégatives.D.Patientsopérésn’ayantpasdemétastase ganglionnaire.

AdaptéedeKumaretal.[2].

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Traitementsnéoadjuvantspréopératoiresdanslecancerdelaprostate 603 Chimiothérapieseule

Trois études de phase II ont évalué le DTX (Fig. 1) en monothérapie. L’utilisation decette chimiothérapie selon un schéma d’administration hebdomadaire a permis une réduction du taux de PSA préopératoire, toutefois aucun des trois essaisn’a rapporté detaux de PSAindétectable aprèschimiothérapie[35—37].Dupointdevuehistologique, aucuneRHCn’aétéobtenueaprès6semainesou6moisde docetaxel en monothérapie et le taux de maladie extraprostatique était supérieur à 80% pour deux des études [36,37].

L’étude de Febboet al. comportait parmi ses critères dejugementsletauxderéponseradiologique:après6mois dedocetaxel,laréductionmédianeduvolumetumoralen IRMendo-rectale étaitde48%,seul 4patientsont euune réponsepartiellede50%.LeDTXaétéétudiéenassociation avecd’autres chimiothérapies. Aucune RHCn’a étéobte- nuequecelasoitenassociantleDTXaveclamitoxantrone [38]ouencorela capecitabine[39].Sur pièceopératoire, le taux de marge positive variait entre 30et 55% et les tauxdemaladieextraprostatiquerapportésparKimetal.

etFriedmanetal.étaientde36%et69%,respectivement [32,39].

Thérapiescibléesavecousanschimiothérapie L’une des avancées les plus stimulantes et prometteuses encancérologie a été lavalidation clinique demolécules capablesdecibleretd’inhiberdesvoiesmétaboliquespro- oncogéniques:lesthérapiesciblées[13].Cesmoléculesont aussiété testéesdansle cancerde prostateenpréopéra- toire.

Biologiquement, l’association du DTX au bevacizumab (=molécule anti-angiogénique), sans castration associée, entraînaituneréductionduPSAdeplus de50%[40].Une réduction du PSA était observée chez 68% des patients traités par un anti-EGFR: l’erlotinib [41]. Il n’est pas rapportédePSAindétectabledans cesdeuxessais.Radio- logiquement, l’association DTX et Bevacizumab a permis une baisse supérieure à 50% du volume tumoral chez 1/3des patients [40]. La combinaison d’un autre inhibiteur de tyrosine kinase (imatinib) avec le DTX a été réaliséedansunessaidephaseIIavec32patientssanssuc- cès:19%d’arrêtdutraitementnéoadjuvantpourtoxicité, 53% des patients sans rechute à 39mois [42]. Histologi- quement, aucune RHC n’était identiﬁée aprèstraitement adjuvant associant une chimiothérapie et une thérapie ciblée.

D’autres molécules ont été testéessans grand succès.

Une étude randomisée de phase II avec le celecoxib vs placebon’aretrouvéaucunimpactbiologiquedecetinhi- biteurdeCyclooxygenase2(COX-2)surletissuprostatique [43].La metformine,antidiabétiqueconnu, pourraitavoir des effets anti-tumoraux passant par une modulation de la voie mTOR. Cette molécule a été administrée chez 21patients ayant uncancer de prostate localisé pour une durée médianede 41jours dans une étude présentée par Joshuaetal.Lorsdel’ASCOen2013.Lesrésultatssontpeu convaincants:avecuniquementunetendanceàladiminu- tionduPSA(p=0,08)etdessignesimmuno-histochimiques de modulation dela voie mTOR sans véritable traduction clinique.

Nouvelles hormonothérapies

Malgré une castration standard par agoLHRH seul, il peut persister un taux d’androgène intraprostatique per- mettant d’activer les récepteurs androgènes des cellules prostatiques. De nombreux mécanismes de résistance à l’hormonothérapie ont été décrits tel que la mutation durécepteur aux androgènes, sa surexpression ouencore la synthèse extra-testiculaire de testostérone. Dans ce contextedenouvelleshormonothérapies ontété dévelop- pées.

À notre connaissance, il n’existe pas actuellement de données publiées sur l’utilisation du dégarélix (Fig. 1), unantagoniste dela LHRH (antagLHRH), ennéoadjuvant.

Sous-dégarélix, la décroissance plus rapide du taux de testostérone,sans ﬂare-up,pourraitaméliorer la réponse biologiqueethistologiqueensituationnéoadjuvante[54].

D’un point de vue fondamental, Mostaghel et al. se sont intéressés à l’impact au niveau tissulaire d’un blo- cageandrogénique,enmesurantlesdifférentesexpressions de divers biomarqueurs à 3, 6, 9mois après traitement néoadjuvant. Ils ont retrouvé une réduction de 75% des androgènesenintraprostatiqueainsiqu’uneréductiondes régulateurstypes NDRG1,FKBP5etTMPRSS2.Après 9mois detraitement,ilsretrouvaientunerésistanceparabsence desuppressiontotaleandrogénique,probablementdueàun environnement dans lequel les cellules cancérigènes syn- thétisent des androgènes [44]. Des travaux cliniques se sont intéressés à l’optimisation du blocage androgénique enassociantplusieursthérapeutiques.Ledutastèrideestun inhibiteurdela5-alpharéductasepermettantdebloquerla conversiondelatestostéroneendihydrotestostérone(DHT) (Fig. 1) dont l’administration chez des patients à risque réduitlerisquedecancerdeprostateincidentdétectésur biopsie [45]. L’association d’un BAC standard (goséréline et bicalutamide) à un inhibiteur de la 5-alpha réductase (dutastéride),etd’uninhibiteurnonspéciﬁqueduCYP17A (kétoconazole)pendant12semainesavantunePTchezdes patients atteints de cancers de prostate de risque inter- médiaireouélevépermettaientd’obtenirdestauxdeDHT intraprostatique30foisplusbasqu’unecastrationstandard (entre0,02et0,04ng/gvs4,38ng/g)etuntauxderéponse histologiquequasi-complèteetcomplètede26%[46].Des résultatspréliminairesavaientdéjàobjectivéunimpactdu dutastéride,etdesonimplicationdansletraitementnéoad- juvantavec une diminutionde DHT tissulaire de 95%. Ils posaientlaquestiond’uneefﬁcacitéthérapeutiquepourles adénocarcinomesdugroupeTMPRSS2-ERG[47].

L’acétated’abiratèrone(AA)estuninhibiteurspéciﬁque etirréversibledelaCYP17etpermetd’inhiberlasynthèse de la testostérone au niveau testiculaire mais également prostatiqueetsurrénalien.L’AAarécemmentdémontréson efﬁcacité en études de phase III randomisées en pré- et post-DTX dans le CPRC [12]. Lors de l’ASCO 2012, deux études de phase II ont rapporté des donnéessur l’AAen néoadjuvant. Comparé à un traitement par 12semaines d’agoLHRH puis 12semaines d’association AA+agoLHRH chez 58patients avec un CPLA de haut risque (71% des patients avaient unGleason>8, 18% N+), 24semaines de traitementparl’associationAA+agoLHRHpermettaientune baisse plus rapide du PSA (0,65vs 4,34après 4semaines, 90%despatientsavecunPSA<0,2ng/mLcontre4%après

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604 V.Richardetal.

12semaines)etuntauxderéponsehistologiqueplusimpor- tant (taux de RHC et quasi-complet=34% vs 15%). Une seconde étude a conﬁrmé que l’association AA+agoLHRH permettaitunebaisseplus importanteduPSAetdusignal androgéniquequ’unblocageandrogéniquesimple[48].

Toutefois, dans ces études, les concentrations de testostérone et DHT ne sont pas nulles malgré ces poly- hormonothérapies. Ces stratégies pourraient être encore amélioréespar l’association denouveaux anti-androgènes comme le MDV3100ou l’ARN509 (Fig. 1), deux essais de phaseII actuellement en courspourraient fournir plus de données.

Essais cliniques en cours

Denombreusesétudes s’intéressentau traitement néoad- juvantdanslecancerdeprostatechezlespatientsàhaut risquederécidive(Matérielcomplémentaire,Tableaux3aet 3benannexeenligne).Eneffet,unequarantained’essaisde phaseIetII sontactuellementencoursaprèsconsultation dusitehttp://clinicaltrials.gov/enaoût2013.

Les essais de chimiothérapie sans hormonothérapie se font plus rares: 2uniquement. De nombreuses thérapies ciblées,principalement anti-angiogéniquesoumodulantla voie PI3K-AKT-mTOR, voient leur activité explorée dans ceschéma préopératoire avecdenombreuses phases I/II.

L’immunothérapie,quiadéjàdémontrésonefﬁcacitédans leCPRC,faitégalementl’objetdeplusieursétudesenstra- tégienéoadjuvante avecleSipuleucel-T,le GM-CSF,etles anti-CTLA4.

La neoHT est la pierre angulaire avec divers blocages anti-androgéniquespossibles(Fig.1)ouenassociationavec la chimiothérapie ou une thérapie ciblée. Les nouvelles hormonothérapies (dégarelix, abiraterone, enzalutamide) sont également testées. La principale étude de phase III (NCT00430183, CALGB-90203) compare le taux de survie sansprogressionà3ansaprèsPTseule vsPTprécédéede l’association DTX et BAC. Les résultats de l’objectif pri- maire(survivesansrechutebiologique)sontattenduspour 2018.LesnouvelleshormonothérapiestellesleMDV3100ou AAfontégalementl’objetdephasesIIensituationnéoad- juvante.

Enﬁn,diversagentsutilisésdanstoutautredomaine,tels lasimvastatine,lavitamineEoulesojavoientleurseffets anti-tumorauxévaluésdanscettesituation.

Discussion

Au diagnostic, 20à 35% des patients ont un CPLA (PSA>20ng/mL ou score de Gleason>7ou stade clinique T2c)ouunCPLA (T3—T4N0M0)[3].Chez cespatients, en postopératoire,les taux d’extension extraprostatique,de marges positives et d’envahissement ganglionnaires sont élevés,augmentant le risque de rechute[9,49]. Lesdon- nées disponiblesdans la littérature montrent destaux de margespositivesentre30et 66%et destaux de N+entre 11et33%[50,51].

Aﬁndediminuercerisquederécidiveetd’améliorerla survie,desstratégiesdetypenéoadjuvanteontétéévaluées danslecancerdeprostate.Pourlamajoritédespatientsla tolérancedestraitementsaétébonneavecdestoxicitésau

proﬁlconnuetgérable,majoritairementdefaiblegradeet avecdestoxicitésdegradeIIIetIVprincipalementprésentes avec lesprotocoles contenant une chimiothérapieou une thérapie ciblée. La réalisation de la PT après traitement néoadjuvant était possible dans les délais prévus pour la majorité despatients, etn’entraînaitpasd’augmentation dutauxdecomplicationspostopératoires.

Actuellement,compte-tenudesdonnéesdisponibles,les sociétéssavantesnerecommandentpaslaréalisationd’un traitementnéoadjuvantparhormonothérapieouchimiothé- rapie[1,52,53].L’examendelalittératuresembledistinguer 2périodes.Lapremière,findesannées1990atestéleshor- monothérapies de premières générations. De nombreuses étudesontétéréaliséesdansdesphases3randomisées,tou- tefoislaméthodologieétaitleplussouventcritiquable,le nombre de patients trop faible pour avoir une idée pré- cise de l’impact sur des critères de survie à plus long terme de type SG ou SSR. Ainsi dans la méta-analyse de laCochraneseules3étudesétaientanalysablespourlaSG et 4pour la SSR avec des effectifs de 407et 569patients ayantreçuuneneoHTrespectivement.Àtitredecomparai- sonlaméta-analysepubliéeen2005quidémontrel’intérêt d’une stratégie néoadjuvante dans le cancer de vessie a regroupé1220patientsavecchimiothérapiepréopératoire; etlesessaisNASBPB18etNSABPB27dansle cancerdusein ontrassemblé1523et2411patients,respectivement.Néan- moinsl’impactdel’hormonothérapienéoadjuvantesurles facteurs de risques de rechute cités plus haut (marges opératoire, maladie intraprostatique, atteinte ganglionnaire) est démontré par ces études et la méta-analyse de la Cochrane. La deuxième période plus récente est un mélange de phases II étudiant l’impact de diverses molécules de type chimiothérapies, thérapies ciblées en monothérapieouencombinaison.Ilestdélicatdecompa- rerlesrésultatsdeces essaisdontlespopulationsincluses ou la méthodologie sont hétérogènes, toutefois il semble que l’association hormonothérapie et chimiothérapie soit supérieure à une monothérapie par chimiothérapie, avec notamment des taux de réponse biologique supérieurs et des signes d’efficacité histologique plus importants: taux deRHCplusélevé,diminutiondutauxdemargespositives etdutauxdemaladieextraprostatique.

Globalementlesrésultatslesplussatisfaisantssemblent être obtenus avec des stratégies multimodales associant castrationparblocage androgéniquecompletounon,chi- miothérapie et hormonothérapie. L’option chimiothérapie seule n’est passufﬁsamment active etn’est pasune voie d’avenir.

Laduréeoptimaledetraitementnéoadjuvantestencore à déterminer, trois mois d’hormonothérapie ne semblent passuffisantsetuntraitementprolongéde6à8moispour- raitpermettred’obteniruneefficacitésupérieure.Lestaux de réponses biologique et histologique après traitement néoadjuvantsemblentsetraduireparuneaméliorationde la survie sans progression. Si l’adjonction d’une thérapie ciblée auxtraitements classiques nesemble pasapporter uneefficacitésupplémentaire,d’autresnouvellesmolécules ayantdémontréleurefficacitéentermesdesurvieglobale chezdespatientsavecCPRCsontencoursd’évaluationau seind’étudedephaseII. L’associationdesnouvellesmolé- culesdontlesmécanismesd’actionetlesciblescellulaires sont complémentaires pourrait constituer une stratégie

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Traitementsnéoadjuvantspréopératoiresdanslecancerdelaprostate 605 d’intérêt. Les études avec les hormonothérapies de type

anti-androgènes de2^e générationsou inhibiteurs enzyma- tiques semblent montrer des résultats très prometteurs.

Aﬁnd’apporterdesréponsessurl’efﬁcacitéd’unestratégie néoadjuvantedupointdevuedelasurvie,d’autresétudes dephaseIIIoudephaseIIavecrecherchedebiomarqueurs prédictifssontnécessaires:àcetitrelesrésultatsdel’étude dephaseIIINCT00430183seronttrèsattendusen2018.

La conception d’étudespermettant de répondre à ces problématiques, nécessitera une vision multidisciplinaire avec urologues, oncologues, radiologues et méthodolo- gistes,plac¸antlesgroupes collaboratifsenpremièreligne dansl’élaborationetlamiseenplacedecesessais.

Déclaration d’intérêts

V.Richard,M.J.Paillard,N.Lescut,L.Martin Pasdeconﬂitsd’intérêt.

T.Maurina,G.Guichard,P.Montcuquet Board:Sanoﬁ.

G.Mouillet

Honoraires pour interventions/symposiums: Takeda, Sanoﬁ.

Board:Sanoﬁ/Astellas.

F.Kleinclauss

Honoraires pour interventions/symposiums: Ipsen, Takeda,Ferring.

Board:Ferring.

A.Thiery-Vuillemin

Honoraires pour interventions/symposiums: Ipsen / Takeda/Janssen/Sanoﬁ.

Boards:Janssen/Sanoﬁ/Astellas/Ferring.

Annexe A. Matériel complémentaire

Le matériel complémentaire (Tableaux 3a et 3b) accom- pagnant la version en ligne de cet article est disponible surhttp://www.sciencedirect.com etdoi:10.1016/j.purol.

2014.02.005.

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