IlliS MI NI-SYNTHÈSE
médecine/sciences 1 994 ; JO : 101 1-2
R écepteurs constitutivement actifs et agonisme inverse
Les récepteurs membranaires per
mettent aux cellules eucaryotes de répondre de façon appropriée à de n o m b r e u ses s t i m u l a t i o n s . Ce tte transduction du signal dépend de la liaison sélective d'un ligand et du changement confo rmation nel du récepteur induit par cette liaison . Pour les récepteurs couplés aux pro
téines C, ce changement conforma
tionnel permet le couplage fonction
nel du récepteur et de sa protéine C correspondante, entraînant l 'activa
tion d'un effecteur intracellulaire.
Le couplage entre le récepteur et la protéine C est donc, normalement, sous le contrôle étroit d'une stimula
tion adéquate du récepteur. Un cer
tain nombre d'études démontrent, cependant, que des mutations spéci
fiques de certains récepteurs peu
vent abroger ce contrôle et être res
ponsables d ' u n e a c tivat i o n constitutive (m/s n o1 2, vol. 9, p . 1421), [ l-3] . Dans ces circonstances, le récepteur, même en absence de son l igan d , e n traîne l ' a c tivation d 'une protéine C et de son effec
teur. Récemment, de telles muta
tions ont été associées à des états pathologiques chez l ' homme. Une mutation somatique du récepteur de la thyrotropine, qui provoque son activation constitutive, a été détectée chez trois patients sur onze ayant un adénome hypophysaire (m/s n o 1 2, vol. 9, p. 1421) [4] . De même, une mutation causant l'activation consti
tutive du récepteur de l ' hormone lutéinisante ( L H ) est responsable d'une forme rare de puberté préco
ce chez les jeunes garçons [5] . Cette m a l a d i e se c arac t é r i se p a r u n e hyperplasie des cellules d e Leydig et par une production précoce ( dès l' âge de 4 ans) de testostérone. Dans
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ces deux cas, il s'agit de récepteurs couplés à Cs qui stimulent la pro
duction d 'AMPc. Lorsq u ' ils sont exprimés dans des cellules COS-7, ces d e u x r é c e p te u rs mutés l e u r confèrent une augmentation signifi
cative de l'activité basale de l'adény
lyl cyclase. Dans les cellules thyroï
diennes, cette production accrue de second messager est responsable de la transformation et de la croissance cellulaire incontrôlée qui conduisent à l'apparition d'un adénome, alors que dans les cellules de Leydig elle cause une hyperplasie et une pro
duction précoce de testostérone.
Une mutation provoquant l 'activa
tion constitutive d'un récepteur non hormonal, la rhodopsine, a aussi été impliquée dans une maladie humai
ne. En effet, la mutation d'une lysi
ne dans le septième passage trans
memb ranaire ( Lysi n e-296) de ce récepteur le rend actif, empêchant la liaison du rétinal, et provoque une dégénérescence progressive de la rétine [6] . De telles mutations, rendant les récepteurs constitutive
ment actifs, n'entraînent pas néces
sairement un dérèglement d'ordre pathologique. Chez la souris, des mutations dans la première boucle cytoplasmique et le deuxième seg
ment transmembranaire du récep
teur d e l a MSH sont associées à l'activation constitutive de ce récep
teur qui se traduit par un pelage plus foncé dû à une synthèse accrue de mélanine [7).
Des études de mutagenèse dirigée ont aussi permis de montrer que des mutations ponctuelles peuvent pro
voquer l 'activation constitutive de certains récepteurs. En particulier, Cotecchia et al. ont rapporté que la substitution de trois acides aminés
dans la troisieme boucle cytoplas
mique du récepteur a 1 R-adré n e r
gique lui confère une activité consti
tutive [ l ] . La mutation des résidus correspondants dans les récepteurs
�2- et a2- adrénergiques [2, 3] pro
voque aussi l'activation de ces récep
teurs. De façon remarquable, le rem
placement de l'alanine en position 293 du récepteur a1 R-adrénergique par n 'importe lequel des 19 autres acides aminés conduit à son activa
tion constitutive [8] . Cette observa
tion que seule une alanine à cette position puisse main tenir le récep
teur dans sa forme inactive a amené Lefkowi tz [ 9 ] à p roposer que l e récepteur, sous sa forme native, soit dans une conformation contrainte q u i e m p ê c h e l ' i n t e r a c t i o n d e s domaines d'activation avec la protéi
ne C. Selon ce modèle, l 'équilibre e n tre l e c o n fo r m è r e i n ac t i f ( contraint) e t le conformère actif ( relaxé) serait normalement réglé par la liaison du ligand. Cependant, la mutation de résidus i m pl iqués dans l e m ai n ti e n d e l a for m e contrainte favoriserait l e conformère actif du récepteur en relaxant sa structure.
L' hypothèse d ' u n équilibre dyna
mique entre les conformères actifs et inactifs est renforcée par une étude récente démontrant que la surex
pression du récepteur �2-adréner
gique s'accompagne d'une augmen
tation de l ' a c t i v i t é b a s a l e d e l 'adénylyl cyclase [ 1 0] . Ainsi, dans l e contexte d ' un e densité accrue de récepteurs, 1 'iso mérisation spon ta
née relaxerait une quantité suffisan
te de récepteur pour permettre la stimulation de Cs et de l ' adénylyl cyclase. Cette étude suggère donc q u ' u n e c e r t a i n e p r o p o r t i o n des
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récepteurs natifs peuvent adopter une conformation active, même en l'absence de ligand. Ces travaux ont aussi permis de démontrer que cer
tains antagonistes �-adrénergiques peuvent inhiber cette propension du récepteur à adopter sa conformation active. Ainsi, des composés tels que le timolol, le propranolol, le betaxo
lol et l'ICI 1 1 8 55 1 possèdent une activité intrinsèque négative permet
tant l'inhibition de l'activité sponta
née du récepteur. Plusieurs de ces agents, nommés agonistes inverses ou an tago nistes n égatifs, peuven t aussi inhiber l'activité d u récepteur
�2-adrénergique rendu constitutive
ment actif par mutation [ 1 1 ] . C'est vraisemblablement en stabilisant la fo r m e c o n t ra i n t e ( i n ac t i v e ) d u récepteur que ces agen ts exercent leurs effets inhibiteurs. Cependant, les antagonistes �-adrénergiques ne possèdent pas tous la même < < effica
cité inverse ,, vis-à-vis du récepteur spontanément actif. En effet, alors que le timolol peut presque entière
ment inhiber l ' activité spontanée du récepteur �2-adrénergique, le labeto
lol et le pindolol ne sont que de faibles agonistes inverses [ 1 0] . Ces derniers peuvent toutefois effi cace
ment bloquer l'action des agonistes et des agonistes inverses de façon compétitive. Il en ressort qu'il existe un spectre d'efficacité inverse allant d e l ' ag o n i s te i n ve rse c o m p l e t à l ' a n tagon iste n eu tre. Les l igands peuve n t ainsi être classés comme agonistes, an tagon istes neutres ou agonistes inverses selon qu'ils aug
mentent, laissent inchangée ou dimi
n u e n t la tendance spo n tanée du récepteur à adopter une conforma
tion active.
Dans le cas de la rhodopsi n e , la mutation de la lysine-296 rend le pho torécepteur con stitu tive m e n t actif e n empêchant l'attachement du chromophore rétinal. Normalement, c 'est l ' isomérisation du rétinal en rétinol, à la suite d'une stimulation lumineuse, qui permet l 'activation de ce récepteur. On peut donc en déduire que le rétinal maintient le réc e p t e u r d a n s sa c o n formation inactive e t qu'il agit en quelque sorte comme un .agoniste i nverse endogène. L'existence d'autres ago
nistes i nverses endogènes pouvant
inhiber l'activité spontanée de récep
t e u rs h o rmonaux se présen t e comme une possibilité intéressante qui mérite d'ê tre explorée. Dans une autre étude récente, Barker et
al. ont montré que la miansérine, un agoniste inverse du récepteur séroto
ninergique de type 5-HT2C, et non l'acide 2-bromo-lysergique diéthyla
mide qui agit comme un antagoniste neutre, provoq ue une régulation négative du nombre de ce sous-type de récepteur dans le plexus choroï
de [ 1 2] . Cet effet de l'agoniste inver
se démontre clairement l'importan
ce de l ' ac tivité spon tanée de ce récepteur dans des conditions phy
siologiques normales. Pris dans un contexte clinique, ces résultats sug
gèrent que les agonistes inverses peuvent avoir des effets thérapeu
thiques distincts des an tagon istes neutres et soulignent l ' importance d'une classification rigoureuse.
Les quelques exemples de maladies humaines rel iées à une activation constitutive de récepteurs qui ont été présentés ici ne sont certes que les premiers d'une liste qui risque de s'allonger rapidement. L'identifi
cation et le développement de com
posés ayant une bonne activité ago
niste inverse permettra sans doute la mise en place de thérapies efficaces pour ces maladies. Mais, en plus de l e u r i n térêt c l i n ique c e rtai n , l a découverte de nouvelles mutations, de même qu'une meilleure compré
hension des mécanismes d'action des agon istes inverses, devraien t éclairer d'une lumière nouvelle les processus d'activation et d'inactiva
tion des récepteurs •
Michel Bouvier
Département de biochimie, université de Montréal, C.P. 6128, Succursale Centre
Ville, Montréal QG HJC 3]7 Canada.
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TIRÉS A PART---
M. Bouvier.
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