Mesure des flux et de la réserve coronaires en scintigraphie myocardique de dépistage sur caméra Cadmium-Zinc-Telluride : corrélation au risque cardiovasculaire. Frédérique THIBAULT DOCTORAT EN MEDECINE Thèse

Année 2019 N°

Thèse

Pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’État Par

Frédérique THIBAULT

Née 18/09/1991 à Neuilly-Sur-Seine (92)

TITRE

Mesure des flux et de la réserve coronaires en scintigraphie myocardique de dépistage sur caméra Cadmium-Zinc-

Telluride : corrélation au risque cardiovasculaire.

Présentée et soutenue publiquement le 28 juin 2019 devant un jury composé de :

Président du Jury :

Professeure Maria Joao SANTIAGO-RIBEIRO, Médecine Nucléaire, Faculté de Médecine - Tours

Membres du Jury :

Professeur Denis ANGOULVANT, Cardiologie, Faculté de Médecine – Tours Professeur Laurent BRUNEREAU, Radiologie et Imagerie Médicale, Faculté de Médecine – Tours

Docteur Maxime COURTEHOUX, Médecine Nucléaire, PH, CHU Tours – Tours

Directeur de thèse : Docteur Matthieu BAILLY, Médecine Nucléaire, PH, CHR

d’Orléans – Orléans

R ^ÉSUMÉ

Introduction : L’évaluation de la réserve coronaire (CFR), définie comme le rapport des flux coronaires lors d’un stress pharmacologique et au repos, est un indicateur de la sévérité d’une atteinte coronaire épicardique et/ou microcirculatoire. Initialement étudiée en tomographie par émission de positons (TEP) cardiaque, elle peut dorénavant être estimée en scintigraphie myocardique de perfusion (SMP) avec une caméra Cadmium-Zinc-Telluride (CZT). L’objectif de ce travail était d’évaluer l’apport de la CFR en SMP avec une caméra CZT, dans le dépistage de la coronaropathie, chez des patients présentant un risque cardiovasculaire (RCV) modéré à très élevé.

Matériels et méthodes : Une étude rétrospective et bicentrique a été menée dans les services de Médecine Nucléaire du CHU de Tours et du CHR d’Orléans entre juin 2018 et mars 2019. 92 patients à RCV modéré, élevé et très élevé ont bénéficié d’une SMP avec une caméra CZT, et un protocole stress-repos en une journée. Des acquisitions dynamiques ont été réalisées pour l’évaluation des flux coronaires et de la CFR. Le logiciel 4DM Reserve (Invia) a été utilisé pour l’analyse des flux et de la CFR.

Résultats : La CFR globale moyenne a été évaluée à 2,50  0,91. Elle a été considérée comme altérée (inférieure à 2), chez 29 % des patients. Elle était significativement corrélée à la table Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) (p=0,03), et au nombre de facteurs de RCV (p=0,02). Elle n’était pas significativement différente en fonction du niveau de RCV (p=0,08), ou de la symptomatologie des patients (p=0,31).

À l’exception de la dyslipidémie (p=0,011), aucune corrélation significative n’a été mise en évidence entre l’altération de la CFR et les différents facteurs de RCV (p=0,05 pour l’hérédité coronarienne, p=0,07 pour le tabac, p=0,17 pour l’hypertension artérielle et p=0,29 pour le diabète).

Conclusion : La CFR, évaluée en SMP avec une caméra CZT, pourrait être un paramètre pertinent à apprécier dans le dépistage des coronaropathies, chez des patients présentant de nombreux facteurs de RCV et/ou un SCORE élevé. Sa valeur pronostique, déjà démontrée en TEP cardiaque, pourrait aider à stratifier le RCV de ces patients.

Mots clés : réserve coronaire ; flux coronaire ; scintigraphie myocardique ; CZT ;

coronaropathie ; ischémie myocardique ; dépistage ; risque cardiovasculaire ; score

calcique.

A ^BSTRACT

Myocardial blood flow and coronary flow reserve evaluation in myocardial perfusion imaging on Cadmium-Zinc-Telluride camera for coronary artery disease screening: correlation with cardiovascular risk.

Background: Evaluation of Coronary Flow Reserve (CFR), the ratio of pharmacological-stimulated to rest myocardial blood flow (MBF), reflects the severity of coronary stenosis and cardiac microvascular dysfunction. Initially studied in cardiac positron emission tomography (PET), it can now be assessed during myocardial perfusion imaging (MPI) on Cadmium-Zinc-Telluride (CZT) cameras. The aim of this study was to evaluate the contribution of CFR in screening MPI on CZT camera, in patients with moderate to very high cardiovascular risk (CVR).

Materials and methods: A retrospective and bicentric study was conducted between June 2018 and March 2019 in Nuclear Medicine departments of University Hospital of Tours and Regional Hospital Center of Orleans. 92 patients with moderate, high and very high CVR underwent one-day stress/rest MPI on a CZT camera, with dynamic acquisitions for MBF and CFR assessment. MBF and CFR were calculated using 4DM Reserve software (Invia).

Results: Mean global CFR was 2.50  0.91. 29 % of patients had impaired CFR (using a threshold of 2). There was a significant correlation with the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) table (p=0.03) and the number of CVR factors (p=0.02).

CFR was not significantly different between the three groups of CVR (p=0.08), nor according to patient symptomatology (p=0.31). Excepting dyslipidemia (p=0.011), we did not notice any significant correlation between impaired CFR and various CVR factors (p=0.05 for family history of coronary artery disease, p=0.07 for smoking, p=0.17 for hypertension and p=0.29 for diabetes).

Conclusion: CFR, measured during MPI on CZT camera, could be a relevant parameter for the screening of coronary artery disease in patients with several CVR factors and/or high SCORE. Its prognostic value, already demonstrated in cardiac PET, could help for the CVR’s stratification of these patients.

Key words: coronary flow reserve; myocardial blood flow; myocardial perfusion

imaging; CZT; coronary artery disease; screening; cardiovascular risk; coronary

calcium score.

4

R EMERCIEMENTS

À mes Maîtres,

À ma Présidente de jury, Madame le Professeur Maria Joao Santiago-Ribeiro, je vous remercie de m’avoir fait l’honneur d’accepter la présidence du jury de cette thèse, et pour votre disponibilité tout au long de mon internat. J’espère être digne des enseignements que vous m’avez offerts.

À Monsieur le Professeur Denis Angoulvant, je vous remercie pour vos conseils et pour avoir accepté de juger mon travail de thèse. Vous me faites un grand honneur. Soyez assuré de ma reconnaissance et de ma sincère considération à votre égard.

À Monsieur le Professeur Laurent Brunereau, je vous remercie d’avoir accepté de siéger dans ce jury de thèse et de juger mon travail. Soyez assuré de ma gratitude et de ma profonde estime.

Au Docteur Matthieu Bailly, je n’aurais pas pu rêver de meilleur directeur de thèse. Je te remercie de m’avoir fait l’honneur de diriger ma thèse, de m’avoir encadrée avec bienveillance et guidée pendant ces mois de travail. Je te remercie également pour ta disponibilité, pour tes conseils et pour avoir partagé avec moi ton savoir, toujours dans la bonne humeur !

Au Docteur Maxime Courtehoux, je te remercie de m’avoir fait l’honneur de participer à ce travail de thèse, et de m’avoir accompagnée et formée pendant mes semestres tourangeaux. Je te remercie pour les bons moments de travail qu’on a passé ensemble.

Aux différentes équipes médicales qui m’ont formée et influencée pendant mon parcours,

À l’équipe du service de Médecine Nucléaire du CHU de Tours, le Dr. Fanny Borrely, le Dr. Yann Venel, le Dr. Benoit Erra : merci de m’avoir transmis vos connaissances et de m’avoir encadrée pendant mes semestres d’internat à Tours.

À l’équipe du service de Médecine Nucléaire du CHR d’Orléans, le Dr. Gilles Métrard, le Dr. Sabine Gauvain, le Dr. Hélène Besse, le Dr. Sofiane Mouzoune, ainsi que les Dr.

Diane Darsin-Bettinger, Olivier David, Gilles Le Rouzic, et Francis Mafalanka : un énorme merci pour m’avoir appris cette belle spécialité qu’est la Médecine Nucléaire, et pour cette super ambiance de travail. Ne changez pas !

Aux formidables équipes de secrétaires, manipulateurs et manipulatrices en électroradiologie, infirmières, et aides-soignantes que j’ai pu côtoyer au quotidien.

À ma famille, à mes amis,

Il me sera très difficile de remercier tout le monde, car c’est grâce à l’aide, parfois insoupçonnable, de nombreuses personnes que j’ai pu mener cette thèse à son terme.

À mes parents chéris Anna et Hugues,

À mes sœurs adorées Oriane et Bénédicte,

À mes mamies Judith et Rosemery,

À Brigitte, Silvio, Côme et Samantha,

Merci pour votre soutien sans faille et vos encouragements. Vous comptez énormément pour moi. Je ne vous dirai jamais assez à quel point je vous aime. Merci d’être là.

À François, ma plus belle rencontre, merci pour tout ce que tu m’apportes, pour ta présence, ton soutien au quotidien et ton aide précieuse pour ce travail.

À toutes mes amies et à tous mes amis que j’ai rencontré lors de mon internat à Orléans, à Bourges, et à Tours, qui ont été présents aussi bien à l’hôpital qu’en dehors.

À mes copines d’externat, Camille, Claire, Fella, Linda, Clémence, Caroline … Aux meilleurs cointernes que j’ai pu avoir, Ramanan, Quentin, Henri, Hugo.

Et à toutes celles et ceux que je n’ai pas nommés mais à qui je pense quand même très

fort.

T ABLE DES MATIÈRES

RÉSUMÉ ET MOTS CLÉS EN FRANÇAIS ... 2

ABSTRACT ET MOTS CLÉS EN ANGLAIS... 3

LISTE DES FIGURES ... 13

LISTE DES TABLEAUX ... 14

LISTE DES ABRÉVIATIONS ... 15

I. INTRODUCTION ... 16

1. Épidémiologie de la maladie coronarienne. ... 16

2. Physiopathologie de la maladie coronarienne. ... 16

3. Stratification clinique du risque cardiovasculaire. ... 21

4. Apport du score calcique dans la stratification du risque cardiovasculaire. ... 23

5. Apport de la scintigraphie myocardique dans le dépistage de l’ischémie myocardique. ... 25

6. Flux coronaires et réserve coronaire. ... 26

7. Apport des flux coronaires et de la CFR en TEP/TDM au Rubidium 82 dans le dépistage et la stratification du risque. ... 29

8. Faisabilité technique et validation de la mesure des flux coronaires et de la CFR en scintigraphie myocardique avec une caméra CZT. ... 34

9. Objectif de l’étude. ... 37

II. MATÉRIELS ET MÉTHODES ... 38

1. Population... 38

2. Protocole d’acquisition. ... 39

3. Traitements des images et méthode de calcul des flux coronaires. ... 41

4. Estimation du score calcique. ... 45

5. Analyse statistique... 46

III. RÉSULTATS ... 47

1. Population de l’étude. ... 47

2. Scintigraphies myocardiques de perfusion. ... 48

3. Flux coronaires et CFR sans correction d’atténuation. ... 48

4. Effets de la correction d’atténuation sur les flux coronaires et les CFR. ... 49

5. Analyse de la CFR en fonction des facteurs de risque cardiovasculaire. ... 49

5.1. CFR en fonction du niveau de risque cardiovasculaire. ... 50

5.2. CFR en fonction du SCORE. ... 51

5.3. CFR en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaire. ... 51

5.4. CFR et facteur de risque tabac. ... 52

5.5. CFR et facteur de risque hypertension artérielle. ... 52

5.6. CFR et facteur de risque dyslipidémie. ... 53

5.7. CFR et facteur de risque hérédité coronarienne. ... 54

5.8. CFR dans la sous-population des patients diabétiques. ... 54

6. Analyse de la CFR en fonction de la symptomatologie. ... 56

7. Analyse de la CFR en fonction de la protéinurie. ... 57

8. Score calcique. ... 58

8.1. Relation entre les scores calciques, les flux coronaires et les CFR. ... 58

8.2. Score calcique et facteurs de risque cardiovasculaire. ... 59

8.3. Score calcique et symptomatologie. ... 60

9. Corrélation avec la coronarographie. ... 60

10. Dosimétrie. ... 60

IV. DISCUSSION ... 62

V. CONCLUSION ... 69

BIBLIOGRAPHIE ... 70

ANNEXES ... 80

CAS N°1 ... 80

CAS N°2 ... 81

CAS N°3 ... 82

CAS N°4 ... 83

CAS N°5 ... 84

CAS N°6 ... 85

L ISTE DES FIGURES

Figure 1 : Anatomie fonctionnelle du système artériel coronaire (modifié d’après

Camici et Crea) . ... 17

Figure 2 : Circulation coronaire selon Camici et coll. ... 18

Figure 3 : La « cascade ischémique » (modifié d’après Gaemperli et coll.) ... 19

Figure 4 : Table SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) (modifiée d’après les recommandations ESC 2016) . ... 22

Figure 5 : Réserve coronaire (modifié d’après Gould et coll.) ... 27

Figure 6 : Reclassification du risque après la prise en compte de la réserve coronaire (modifié d’après Murthy et coll.) ... 31

Figure 7 : Taux annualisés de décès d’origine cardiaque chez des patients diabétiques et/ou présentant une coronaropathie en fonction des résultats de la CFR (modifié d’après Murthy et coll.) ... 31

Figure 8 : Diagramme de flux des patients de notre étude. ... 38

Figure 9 : Protocole d’acquisition avec une caméra CZT Discovery NM530c. ... 39

Figure 10 : Positionnement de la ROI d’activité du pool sanguin sur le logiciel 4DM Reserve. ... 42

Figure 11 : Segmentation de l’activité du tissu myocardique ventriculaire gauche selon Klein et coll. ... 42

Figure 12 : Modèle compartimental myocardique (modifié d’après Klein et coll.). . 43

Figure 13 : Estimation du score calcique à l’aide du logiciel Horos. ... 45

Figure 14 : Flux régionaux au stress et au repos, sans correction d’atténuation et avec correction d’atténuation, dans les territoires de l’IVA, de la CD et de la Cx. ... 49

Figure 15 : CFR globale selon le niveau de risque cardiovasculaire. ... 50

Figure 16 : CFR globale selon le nombre de facteurs de risque cardiovasculaire. .... 51

Figure 17 : CFR globale selon le facteur de risque tabac. ... 52

Figure 18 : CFR globale selon le facteur de risque hypertension artérielle. ... 53

Figure 19 : CFR globale selon le facteur de risque dyslipidémie. ... 53

Figure 20 : CFR globale selon le facteur de risque hérédité coronarienne ... 54

Figure 21 : CFR globale selon la symptomatologie des patients. ... 57

Figure 22 : CFR globale en fonction du rapport A/C, avec un seuil à 20 mg/g. ... 57

Figure 23 : CFR globale selon la catégorie de score calcique. ... 59

L ISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Mécanismes physiopathologiques d'apparition de dysfonctionnement de

la microcirculation coronaire (modifié d’après Camici et Crea) ... 20

Tableau II : Classification du niveau de risque cardiovasculaire selon la HAS ... 23

Tableau III : Caractéristiques des patients ayant bénéficié d'un examen de

scintigraphie myocardique avec une caméra CZT, avec évaluation de la réserve

coronaire ... 47

Tableau IV : Prévalence des CFR altérées en fonction des facteurs de risque

cardiovasculaire ... 50

Tableau V : Flux globaux et régionaux et CFR globales et régionales chez les patients

diabétiques et non diabétiques ... 55

Tableau VI : Prévalence des CFR altérées en fonction de la symptomatologie des

patients ... 56

Tableau VII : Doses efficaces moyennes reçues par les patients de notre étude ..… 61

L ISTE DES ABRÉVIATIONS

82

Rb Rubidium 82

99m

Tc Technetium 99 métastable

201

Tl Thallium 201

AC Avec correction d’atténuation A/C Rapport albuminurie/créatininurie AVC Accident vasculaire cérébral

CCS Coronary calcium score (score calcique coronaire) CD Coronaire droite (artère coronaire)

CFR Coronary flow reserve (réserve coronaire) CMH Cardiomyopathie hypertrophique

CTA Courbe temps-activité

CVR Cardiovascular risk (risque cardiovasculaire) Cx Circonflexe (artère coronaire)

CZT Cadmium-Zinc-Telluride (caméra de scintigraphie à semi-conducteurs) ECG Électrocardiogramme

ESC European Society of Cardiology

FBV Fractional blood volume (volume sanguin fractionnaire) FDRCV Facteur de risque cardiovasculaire

FEVG Fraction d’éjection ventriculaire gauche FFR Fractional Flow Reserve

GE General Electric Healthcare HAS Haute Autorité de Santé HbA1c Hémoglobine glyquée HDL High density lipoproteins HTA Hypertension artérielle

IVA Interventriculaire antérieure (artère coronaire) keV Kilo électron volt (unité)

LDL Low density lipoproteins

MBF Myocardial blood flow (flux sanguin coronaire)

MET Metabolic equivalent of task (équivalent métabolique) (unité) MFR Myocardial flow reserve (réserve coronaire)

MPI Myocardial perfusion imaging (scintigraphie myocardique) MRP Médicament radiopharmaceutique

NASCET North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NC Sans correction d’atténuation

PAS Pression artérielle systolique PAD Pression artérielle diastolique PET Positron Emission Tomography

RC Recovery coefficient (coefficient de recuperation) RCV Risque cardiovasculaire

ROI Region of interest (région d’intérêt) SCORE Systematic Coronary Risk Estimation

SF Signe fonctionnel

SMP Scintigraphie myocardique de perfusion SPECT Single photon emission computed tomography TC Tronc commune (artère coronaire)

TDM Tomodensitométrie

TEMP Tomoscintigraphie par émission mono photonique TEP Tomographie par émission de positons

UH Unités Hounsfield

VG Ventricule gauche / ventriculaire gauche VPN Valeur prédictive négative

VPP Valeur prédictive positive

I. I NTRODUCTION

1. Épidémiologie de la maladie coronarienne.

La maladie coronarienne est une des premières causes de mortalité dans le monde, avec plus de 7 millions de décès en 2010 (1).

1 467 300 personnes souffraient de maladies coronariennes en France en 2013 (2).

Les données les plus récentes de l’Organisation Mondiale de la Santé estiment que la prévalence mondiale de l’angor est d’environ 54 millions (3). Cette prévalence tend à augmenter, du fait d’une amélioration de la sensibilité des outils diagnostiques, et d’une amélioration du pronostic des patients coronariens (4).

Par ailleurs, les coûts de santé liés aux cardiopathies ischémiques augmentent. En France, en 2012, elles représentaient la troisième affection de longue durée la plus fréquente, après le diabète et les pathologies tumorales (4).

2. Physiopathologie de la maladie coronarienne.

Le système artériel coronaire est composé de trois compartiments, aux fonctions différentes (Figure 1) (5).

Le compartiment proximal est représenté par les artères coronaires épicardiques, qui cheminent à la surface du cœur : l’artère coronaire droite (CD), et le tronc commun (TC). Le TC se divise en artère interventriculaire antérieure (IVA) avec ses branches diagonales, en artère circonflexe (Cx) avec ses branches marginales et rétroventriculaires, et, dans certains cas, en artère bissectrice (entre l’IVA et la Cx).

Ces artères ont une fonction capacitive et offrent peu de résistance au flux sanguin coronaire. Elles ont un diamètre d’approximativement 0,5 mm à 2-5 mm, et sont les seules visibles à la coronarographie (Figure 2).

Le compartiment intermédiaire est représenté par les pré-artérioles, qui se caractérisent par une chute de pression mesurable sur toute leur longueur. Ces vaisseaux ne sont pas sous contrôle vasomoteur direct des métabolites myocardiques diffusibles, en raison de leur position extra-myocardique et de l'épaisseur de leur paroi.

Leur diamètre est de 100 à 500 m environ, et leur fonction est de maintenir la pression,

à l'origine des artérioles, dans un intervalle étroit, lorsque la pression de perfusion coronaire ou le débit changent.

Le compartiment distal est représenté par les artérioles intra-murales, de diamètre inférieur à 100 m. Elles constituent le site de régulation métabolique du flux sanguin myocardique, en fonction des besoins du myocarde en oxygène. Elles ont un tonus de repos élevé, et se dilatent en réponse à la libération de métabolites par le myocarde, à la suite d’une augmentation de la consommation d’oxygène. Cela permet une diminution des résistances dans l’ensemble du réseau, et une diminution de la pression dans les pré-artérioles distales.

Figure 1 : Anatomie fonctionnelle du système artériel coronaire (modifié d’après Camici et

Crea) (5).

Figure 2 : Circulation coronaire selon Camici et coll. (6).

Distribution de la circulation coronaire : microcirculation observée sur un cœur humain en post- mortem (A), et macrocirculation observée in vivo en coronarographie (B). Cette comparaison illustre l’importance du réseau coronaire microvasculaire, non visible à la coronarographie.

On distingue ainsi les maladies coronariennes de la macrocirculation et de la microcirculation.

L’atteinte de la macrocirculation est caractérisée par la présence de plaques d’athérome dans les artères coronaires épicardiques, qui sont responsables d’une sténose. Cette sténose représente un obstacle au flux sanguin, et entraîne ainsi une baisse mécanique du débit sanguin.

A l’état basal, un phénomène multifactoriel d’autorégulation compense la perte de débit, en aval de la sténose, par une vasodilatation coronaire dépendante de l’endothélium. La vasodilatation entraîne une baisse des résistances vasculaires qui compense l’augmentation des résistances liées à la sténose, permettant de maintenir un débit suffisant. Ce phénomène d’autorégulation est efficace jusqu’à une diminution de 60 à 70 % du diamètre coronaire. Au-delà, la vasodilatation maximale de l’artère coronaire sténosée ne suffit plus à maintenir un débit coronaire suffisant pour les besoins myocardiques. Le débit coronaire en aval de la sténose chute alors rapidement, entraînant une ischémie dès l’augmentation des besoins du myocarde en oxygène, voire au repos (7,8).

La sténose coronaire a un impact progressif sur le flux sanguin coronaire, avec des

conséquences fonctionnelles décrites par la « cascade ischémique » (Figure 3) (9). Elle

évolue de manière progressive, d’abord par des modifications de la perfusion

myocardique, puis par un dysfonctionnement myocardique diastolique et systolique,

par des modifications de l’électrocardiogramme (ECG), puis, plus tardivement, par un angor.

Figure 3 : La « cascade ischémique » (modifié d’après Gaemperli et coll.) (9).

L’atteinte de la microcirculation est, quant à elle, plus précoce. Elle apparaît à un stade pré-clinique, et peut exister chez des patients présentant une coronarographie normale. Il existe plusieurs mécanismes d’apparition de ce dysfonctionnement microvasculaire coronaire (Tableau I), variables selon les contextes cliniques, et qui peuvent coexister.

Il n’existe pas de technique permettant la visualisation directe, in vivo, de la

microcirculation. Son évaluation repose sur l’appréciation de paramètres fonctionnels,

comme la mesure du flux sanguin coronaire, ou Myocardial Blood Flow (MBF), ou de

la réserve coronaire, ou Coronary Flow Reserve (CFR), aussi appelée Myocardial Flow

Reserve (MFR).

Plusieurs études chez des patients asymptomatiques, présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (FDRCV) tels que la dyslipidémie (10,11), l’hypertension artérielle (HTA) (12,13), le diabète (14,15) et le tabagisme (16), ont démontré que ces FDRCV avaient des retentissements mesurables sur la microcirculation coronaire, en l’absence de sténose démontrable des artères coronaires.

D’autres atteintes de la microcirculation existent, notamment dans le cadre de coronaropathies obstructives, de pathologies myocardiques (cardiomyopathies primaires ou secondaires), ou de iatrogénie (après revascularisation coronaire).

Tableau I : Mécanismes physiopathologiques d’apparition de dysfonctionnement de la microcirculation coronaire (modifié d’après Camici et Crea) (5).

Causes structurales

Obstruction luminale • Micro-embolisation de matériel thrombotique dans les suites de la

recanalisation de la coronaire responsable d’un infarctus

Infiltration des parois vasculaires • Cardiopathies infiltratives

Remodelage vasculaire • Cardiomyopathies hypertrophiques

• Hypertension artérielle Raréfaction vasculaire • Sténose aortique

• Hypertension artérielle Fibrose péri-vasculaire • Sténose aortique

• Hypertension artérielle Causes fonctionnelles

Dysfonctionnement endothélial • Tabagisme

• Dyslipidémie

• Diabète Dysfonctionnement des cellules musculaires

lisses

• Cardiomyopathies hypertrophiques

• Hypertension artérielle Dysrégulation vasomotrice sur stimulation

alpha-adrénergique

• Revascularisation coronaire

Causes extravasculaires Compression extra-murale • Sténose aortique

• Cardiomyopathies hypertrophiques

• Hypertension artérielle

3. Stratification clinique du risque cardiovasculaire.

Le risque cardiovasculaire est la probabilité de survenue d’un évènement cardiovasculaire majeur (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC)…) chez une personne, sur une période donnée (17).

L’âge, le sexe, le tabagisme, le diabète, la dyslipidémie, l’HTA, le surpoids, ou encore l’hérédité coronarienne, constituent des FDRCV. Ils sont souvent associés entre eux, et à des facteurs comportementaux comme la sédentarité, une alimentation déséquilibrée, la prise d’alcool ou le stress. Il existe en particulier une association syndromique entre l’obésité abdominale (i.e. tour de taille > 94 cm chez les hommes ou > 80 cm chez les femmes), l’intolérance au glucose ou le diabète de type 2, l’HTA, et des anomalies lipidiques (i.e. hypertriglycéridémie, High Density Lipoproteins (HDL cholestérol) bas), connue depuis plusieurs décennies sous le nom de syndrome métabolique (18).

En France, la Haute Autorité de Santé (HAS) (17) recommande d’évaluer le RCV en prévention primaire à l’aide de la table SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation), adaptée des recommandations européennes ESC (European Society of Cardiology) de 2016 (19), qui évalue le risque de mortalité à 10 ans en fonction du sexe, de l’âge, du statut tabagique, de la pression artérielle systolique et des concentrations de cholestérol total, avec des coefficients pondérés (Figure 4).

La HAS propose ainsi une stratification du RCV global selon quatre niveaux

(Tableau II), intégrant les résultats de la table SCORE et de possibles pathologies

associées : risque faible, modéré, élevé et très élevé.

Figure 4 : Table SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) (modifiée d’après les recommandations ESC 2016) (19).

Le risque d’événement cardiovasculaire fatal à 10 ans est évaluable en déterminant la case la plus

proche des caractéristiques du patient : son sexe, son âge, sa pression artérielle systolique, son statut

tabagique et son taux de cholestérol total. La couleur des cases correspond au risque de décès

d’origine cardiovasculaire à 10 ans.

Tableau II : Classification du niveau de risque cardiovasculaire selon la HAS (17).

4. Apport du score calcique dans la stratification du risque cardiovasculaire.

La présence de calcifications coronaires est un bon indicateur d’athérosclérose.

Elles peuvent être évaluées grâce à la mesure du score calcique coronaire, par une méthode scanographique non invasive, développée à partir de 1988 : la méthode d’Agatston (20). Cette évaluation repose sur le principe que seules les calcifications des artères coronaires épicardiques visibles au scanner sont liées à des plaques d’athérome (21). Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, cette méthode n’est pas applicable, car une calcification de la media, sans athérome, est possible.

Le protocole d’examen est réalisable sur la grande majorité des machines de tomodensitométrie (TDM) actuellement disponibles. Il consiste en la réalisation d’une acquisition TDM spiralée millimétrique, limitée à la région cardiaque, sans injection de produit de contraste iodé, pendant une apnée de 3 à 5 secondes. Une éventuelle synchronisation des images avec l’ECG permet une reconstruction des images en télédiastole.

Les calcifications des artères coronaires sont ensuite quantifiées de façon semi- automatique par le calcul du score d’Agatston, à l’aide d’un logiciel spécifique. Une région d’intérêt (ROI) est placée autour des lésions coronaires de plus d’1 mm ² , présentant une densité supérieure à 130 Unités Hounsfield (UH) témoignant de leur

Risque faible ▪ SCORE < 1 % Risque modéré

▪ 1 %  SCORE < 5 %

▪ Diabète de type 1 ou 2 chez un patient < 40 ans, sans FDRCV ni atteinte d’organe cible

Risque élevé

▪ 5 %  SCORE < 10 %

▪ Diabète de type 1 ou 2, chez un patient :

• < 40 ans avec au moins un FDRCV ou atteinte d’organe cible

•  40 ans sans FDRCV ni atteinte d’organe cible

▪ Patient ayant une insuffisance rénale chronique modérée

▪ Pression artérielle  180/110 mmHg

▪ Low density lipoproteins (LDL) > 3,1 g/L (ou 8 mmol/L)

Risque très élevé

▪ SCORE  10 %

▪ Diabète de type 1 ou 2 chez un patient  40 ans avec au moins un FDRCV ou atteinte d’organe cible

▪ Patient ayant une insuffisance rénale chronique sévère

▪ Maladie cardiovasculaire documentée (prévention secondaire)

nature calcique. La surface des calcifications est ensuite multipliée par la densité de la plaque pour donner un score. Cette technique est appliquée pour chacune des artères coronaires (TC, IVA, CD, Cx). Le score des branches diagonales s’ajoute à celui de l’IVA, et celui des branches marginales à celui de la Cx. L’addition de tous les scores constitue le score calcique global.

Le calcul du score calcique selon la méthode d’Agatston présente une bonne corrélation avec la morbi-mortalité cardiovasculaire (22,23). Il permet de déterminer un niveau de risque, selon la classification de Rumberger, en 4 sous-groupes (24) :

- Score inférieur à 10 : athérome coronaire minime, voire inexistant (probabilité de lésion coronaire inférieure à 5-10 %), associé à un faible risque.

- Score compris entre 10 et 100 : athérome coronaire léger (probabilité de lésion coronaire inférieure à 20 %), associé à un risque modéré.

- Score compris entre 100 et 400 : athérome coronaire modéré (forte probabilité de lésion coronaire non obstructive), associé à un risque modérément élevé.

- Score supérieur à 400 : athérome coronaire important (probabilité de sténose significative  90 %), associé à un risque élevé.

Plusieurs études ont montré que le score calcique présentait une excellente valeur prédictive négative (VPN) (25,26), et était proportionnel au RCV (27). Un score calcique élevé, supérieur à 400, est un marqueur de mauvais pronostic, avec un RCV élevé, et un taux d’événements supérieur à 20 % à 10 ans, chez des patients asymptomatiques en prévention primaire. Un score calcique nul est un marqueur de bon pronostic, avec un taux d’événements cardiovasculaires faible, de l’ordre de 1,1 à 1,7 % à 10 ans.

Le score calcique présente ainsi un intérêt dans la stratification du RCV, en permettant une nouvelle classification des patients, notamment ceux à risque intermédiaire. Il permet également une adaptation de la stratégie thérapeutique, en fonction du risque.

Une étude menée par Engbers et coll. (28) a évalué l’impact du score calcique sur la modification de la prescription des traitements à visée cardiovasculaire chez 1033 patients symptomatiques (i.e. douleurs thoraciques et/ou dyspnée d’effort), non coronariens connus, et présentant une scintigraphie myocardique de perfusion normale.

Chez les patients qui présentaient un score calcique nul, la tendance était à la

désescalade thérapeutique, avec un arrêt des traitements par aspirine (19 % des cas) ou

par statines (8 % des cas). Au contraire, une introduction ou une majoration des traitements à visée cardiovasculaire, et notamment par statines (24 % des cas), était réalisée chez les patients qui présentaient un score calcique supérieur ou égal à 400.

5. Apport de la scintigraphie myocardique dans le dépistage de l’ischémie myocardique.

La scintigraphie myocardique de perfusion est une méthode non invasive, largement disponible, qui permet de rechercher une ischémie myocardique, en analysant la répartition de la fixation myocardique d’un médicament radiopharmaceutique (MRP). La distribution du MRP dans le myocarde permet de caractériser l’homogénéité de sa perfusion.

Les MRP utilisés présentent une captation myocardique proportionnelle au débit sanguin local. Les plus fréquemment utilisés sont les MRP technétiés (la ^99m Tc- tétrofosmine et le ^99m Tc-sestamibi), et le Thallium 201 ( ²⁰¹ Tl) (29).

Les MRP technétiés sont des cations lipophiles marqués au Technétium 99 métastable ( ^99m Tc), dont la demi-vie physique est de 6h, et le pic d’énergie est de 140 keV. Ils traversent la membrane des cellules myocardiques par diffusion passive, et ne présentent pas de redistribution du fait d’une rétention mitochondriale, ce qui permet la réalisation d’images plusieurs heures après l’injection du MRP.

Le Thallium 201 est un analogue du potassium. Il est moins utilisé que les MRP technétiés en raison d’une dose efficace plus importante, liée à sa demi-vie physique relativement longue d’environ 73h. Son pic principal, utilisé en imagerie, est de 80 keV. Il traverse la membrane des cellules myocardiques par diffusion active grâce à la pompe Na/K ATPase, et présente une redistribution à partir de 10-15 min après l’injection, rendant impérative la réalisation des images de stress avant ce délai.

Une évaluation visuelle semi-quantitative de la perfusion myocardique est possible

après l’examen, qui se déroule généralement en deux temps : une acquisition après un

test de stress et une acquisition au repos. Il existe différentes techniques d’induction du

stress : l’épreuve physique (sur tapis ou vélo), l’épreuve de stress pharmacologique, et

l’épreuve mixte, couplant une épreuve physique et une injection d’agent

pharmacologique. Les agents pharmacologiques les plus utilisés sont le dipyridamole,

le regadenoson et l’adénosine.

L’interprétation « classique » de l’examen consiste en une recherche d’un ou plusieurs défauts perfusionnels au stress, réversibles au repos, témoignant d’une ischémie myocardique, dont on peut identifier l’étendue, la sévérité et la localisation.

Une synchronisation des acquisitions avec l’ECG, appelée « gated SPECT », permet d’apporter plus de précisions diagnostiques, en évaluant l’épaississement des parois, la cinétique segmentaire et globale du ventricule gauche, ainsi que la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG).

De nombreuses études ont démontré les bonnes performances diagnostiques de la scintigraphie myocardique dans la détection des coronaropathies, avec une sensibilité de l’ordre de 85-90 % dans les méta-analyses, sans différence significative entre les trois MRP utilisés. Sa spécificité est un peu plus basse, autour de 80 %, en raison d’artéfacts d’atténuation du rayonnement, qui simulent une baisse de fixation du MRP.

Sa bonne VPN rend peu probable la possibilité d’une coronaropathie hémodynamiquement significative chez un patient présentant un examen négatif, quelles que soient les caractéristiques cliniques et les anomalies visibles sur l’ECG (30–34). Une méta-analyse sur 19 études, évaluant environ 40 000 patients sur plus de 10 ans, a montré qu’une scintigraphie myocardique normale était associée à un faible taux d’événements cardiovasculaires majeurs, de l’ordre de 0,6 % par an, comparable à celui de la population générale indemne de coronaropathie (35).

Comme le score calcique, la scintigraphie myocardique permet une stratification du RCV, avec une reclassification des patients à risque intermédiaire dans une catégorie de risque plus faible ou plus élevé, en fonction des résultats (35,36). Sa réalisation est recommandée chez ces patients par la HAS (37), d’après les recommandations européennes de l’ESC de 2013 (38).

Cet examen présente cependant des limites, notamment le risque de sous-estimer l’étendue des lésions, par exemple en cas d’atteinte tritronculaire équilibrée (39,40).

6. Flux coronaires et réserve coronaire.

La réserve coronaire est le rapport entre le flux coronaire maximal lors d’une

hyperhémie et le flux coronaire basal (Figure 5). L’hyperhémie est le résultat d’un

stress induit par l’injection intraveineuse d’un agent pharmacologique, tel que

l'adénosine, le dipyridamole ou le regadenoson, à l’origine d’une vasodilatation presque maximale des artères coronaires.

Figure 5 : Réserve coronaire (modifié d’après Gould et coll.) (7).

Effet d’une réduction progressive de la lumière coronaire sur le flux sanguin coronaire.

L’adénosine initie une vasodilatation coronaire en se liant aux récepteurs A2 de l’adénosine des cellules musculaires lisses coronaires. Elle peut également provoquer une activation extracardiaque d’autres sous-types de récepteurs, dont les récepteurs A1, pouvant causer un bloc auriculo-ventriculaire, et les récepteurs A2b, responsables d’une vasodilatation périphérique et d’une constriction bronchiolaire. Elle est administrée sous forme de perfusion continue, du fait de sa courte durée d’action, de l’ordre de quelques secondes.

Le dipyridamole (Persantine ®) est un agoniste non sélectif des récepteurs A2 et A1 de l’adénosine, administré en perfusion lente à la dose de 0,56 à 0,70 mg/kg sur une durée de 4 min. Il inhibe la phosphodiestérase et le captage cellulaire de l’adénosine, majorant les effets de l’adénosine, et facilitant ainsi la vasodilatation induite par l’adénosine intrinsèque des artérioles coronaires intra-murales. Il en résulte une hyperhémie quasi-maximale pendant une plus longue période de temps. Ses effets indésirables sont identiques à ceux de l’adénosine, mais sont donc prolongés.

CFR

Le regadenoson (Rapiscan ®) est un agoniste sélectif du récepteur A2a de l’adénosine. Malgré son administration intraveineuse en bolus à une dose fixe de 0,4 mg, quel que soit le poids du patient, la plupart des études réalisées ont montré une équivalence de l’effet de stress pharmacologique du regadenoson et du dipyridamole, pour l’induction d’une hyperhémie, en termes d’étendue des défauts perfusionnels, de FEVG, de flux coronaires et de réserve coronaire (41–43). Il présente l’avantage de provoquer moins d’effets indésirables que les agonistes non sélectifs, et d’être utilisable en cas de contre-indication respiratoire du dipyridamole et de l’adénosine, puisqu’il n’entraîne pas de bronchospasme.

Après induction de l’hyperhémie, la réserve coronaire peut être évaluée par des mesures quantitatives de la pression ou du flux, soit par des méthodes invasives, comme la mesure de la Fractional Flow Reserve (FFR) au cours d’une coronarographie, soit par des méthodes non invasives comme la mesure de la CFR en TEP/TDM à l’eau marquée à l’oxygène 15 , à l’ammoniaque marqué à l’azote 13, ou au rubidium 82 (6,7,44). D’autres méthodes non invasives existent, notamment scanographiques, telles que la FFR CT ou la CFR CT (45,46).

La mesure de la FFR en coronarographie est la méthode invasive de référence pour

l’évaluation de la réserve coronaire épicardique. Elle permet de déterminer la présence

ou l’absence de sténose coronaire fonctionnellement significative. Il s’agit de mesurer

la pression en amont et en aval d’une sténose, pendant une vasodilatation maximale

induite par l’injection intraveineuse ou intra-coronarienne d’adénosine, à l’aide d’un

guide d’angioplastie muni d’un capteur de pression. Le résultat de la FFR correspond

au rapport du débit distal sur le débit proximal. La valeur normale est de 1. Une

FFR < 0,8 reflète une sténose fonctionnellement significative. La mesure de la FFR au

cours d’une coronarographie permet de guider les décisions de revascularisation chez

les patients présentant une coronaropathie stable. Dans l’étude COURAGE (47), les

patients qui présentaient une coronaropathie obstructive fonctionnellement

significative tiraient des bénéfices d’une revascularisation, contrairement à ceux qui

présentaient des lésions sans conséquence fonctionnelle. Dans cette même étude, il

n’existait pas de différence pronostique significative entre le traitement endovasculaire

systématique de l’angor stable et le traitement médicamenteux optimal seul. Les études

FAME (48,49) et DEFER (50) ont également montré une supériorité de l’angioplastie

guidée par la FFR par rapport à l’angioplastie guidée par l’angiographie seule chez les

patients pluri-tronculaires. Elles ont montré l’absence de bénéfice d’une angioplastie

dans la prise en charge des lésions sténosantes sans conséquence fonctionnelle, comparativement à un traitement médicamenteux seul bien conduit, avec des taux annuels d’infarctus du myocarde ou de décès de moins d’1 %.

7. Apport des flux coronaires et de la CFR en TEP/TDM au Rubidium 82 dans le dépistage et la stratification du risque.

La TEP/TDM de perfusion myocardique utilise principalement le rubidium 82 ( ⁸² Rb), un analogue du potassium, faiblement irradiant comparativement à d’autres MRP utilisés en imagerie de perfusion myocardique, du fait de sa courte demi-vie de 75 secondes. Sa captation myocardique est proportionnelle au flux sanguin coronaire.

Elle présente une résolution spatiale et une sensibilité supérieures à celles de la tomoscintigraphie myocardique de perfusion conventionnelle, de l’ordre de 90 % pour la détection de sténoses > 50 % (34,51,52), et une bonne corrélation avec la sévérité de la sténose évaluée en coronarographie (53).

Une approche quantitative de la perfusion myocardique au stress et au repos est permise grâce à la réalisation d’acquisitions dynamiques. La mesure des flux coronaires et de la CFR peut ainsi être déterminée territoire par territoire (CFR régionale) et pour l’ensemble du ventricule gauche (CFR globale) (5,54).

Une réduction de la CFR est principalement observée en cas de sténose des artères coronaires épicardiques (55), et peut révéler une maladie coronarienne tritronculaire équilibrée (5,56). Mais, en l’absence de sténose coronaire, une CFR réduite peut être causée par un dysfonctionnement de la microcirculation (6).

Cette analyse des flux coronaires et de la CFR en TEP/TDM au ⁸² Rb a été très

étudiée ces dernières années. Il a été montré qu’elle permettait d’améliorer le diagnostic

de l’atteinte coronarienne, en aidant à surmonter certaines limites de l’évaluation semi-

quantitative conventionnelle, notamment pour préciser l’étendue des lésions, identifier

les atteintes pluri-tronculaires, et détecter les coronaropathies subcliniques et les

variations régionales des flux (51,56–58). Il est classiquement admis qu’une CFR

inférieure à 2 est anormale, et susceptible d’entrainer une ischémie (5).

Par ailleurs, plusieurs études ont montré que cette bonne corrélation entre la CFR, globale ou régionale, et l’atteinte coronarienne, apportait une information pronostique (59–62) :

- Ziadi et coll. (63) ont montré, chez 677 patients adressés pour coronaropathie connue ou suspectée, et suivis sur une durée médiane de 387 jours, que la mesure de la CFR en TEP/TDM au ⁸² Rb était un facteur prédictif indépendant d’événements cardiovasculaires graves (infarctus du myocarde, décès d’origine cardiaque). Leur incidence était de 11,4 % chez les patients présentant une CFR < 2, et de 1,1 % chez ceux présentant une CFR  2.

- Ces résultats ont été retrouvés dans une large étude menée par Murthy et coll. (64), incluant 2783 patients adressés pour une coronaropathie connue ou suspectée. Une CFR inférieure à 1,5 était associée à un mauvais pronostic, avec un taux de décès d’origine cardiaque à 3 ans multiplié par 5 à 6. Une CFR supérieure à 2 était associée à un bon pronostic, indépendamment des autres FDRCV. Une reclassification du RCV était ainsi possible, et particulièrement intéressante, pour les patients à risque intermédiaire, qui pouvaient être reclassés dans une catégorie de risque plus faible ou plus élevé, en fonction des résultats (Figure 6) (64).

- Une autre étude menée par Murthy et coll. (65), sur la même cohorte de patients, s’est intéressée à la stratification du risque dans la sous-population des patients diabétiques.

Les patients diabétiques sans coronaropathie connue, mais avec une CFR altérée,

avaient un taux de mortalité de 2,8% par an, comparable à celui de patients non

diabétiques présentant une coronaropathie. À l’inverse, les patients diabétiques sans

coronaropathie connue, avec une CFR préservée, avaient un faible taux de mortalité

(0,3 % par an), équivalent à celui de patients sans coronaropathie ou non diabétiques,

avec une imagerie de perfusion et une FEVG normales (Figure 7).

Figure 6 : Reclassification du risque après la prise en compte de la réserve coronaire (modifié d’après Murthy et coll.) (64).

La barre horizontale supérieure représente les catégories de risque < 1 % (vert), 1-3 % (bleu) et

≥ 3 % (rouge) du taux annuel de mortalité cardiaque, estimé par un modèle prenant en compte les FDRCV, la FEVG, et l’étendue des ischémies et/ou des nécroses myocardiques. Les diagrammes circulaires représentent les proportions de patients dans chaque catégorie pré-CFR reclassés dans d’autres catégories de risque après la prise en compte des résultats de la CFR (risque post-CFR).

Les histogrammes du bas illustrent les taux annualisés de mortalité cardiaque dans les 3 catégories de risque post-CFR. Le bénéfice de l'ajout de la CFR était meilleur chez les patients à risque intermédiaire pré-CFR (51 % reclassés).

Figure 7 : Taux annualisés de décès d’origine cardiaque chez des patients diabétiques (DM) et/ou présentant une coronaropathie (CAD) en fonction des résultats de la CFR (modifié d’après Murthy et coll.) (65).

« CD » correspond au nombre de décès d’origine cardiaque.

L’imagerie hybride TEP/TDM permet également d’avoir des informations anatomiques, à partir des coupes TDM réalisées lors d’un examen TEP, dans un but initial de réalisation d’une correction d’atténuation. Plusieurs études se sont ainsi intéressées à l’apport du score calcique.

- Assante et coll. (66) ont mis en évidence, sur 637 patients, une corrélation inverse significative du score calcique avec le flux coronaire au stress et la CFR, évalués en TEP/TDM au ⁸² Rb. Ils ont également montré que l’âge, le diabète et le score calcique étaient indépendamment associés à une réduction de la CFR.

- Meintjes et coll. (67) ont réalisé une étude chez 120 patients, retrouvant également une corrélation inverse entre le score calcique et la CFR, et entre le pourcentage de sténose visualisée au coroscanner et la CFR. De plus, ils ont mis en évidence une nette amélioration de la sensibilité de l’imagerie de perfusion myocardique, jusqu’à 95 %, en y ajoutant la mesure de la CFR et le calcul du score calcique.

- De même, Zampella et coll. (68) ont montré que l’utilisation combinée du score calcique, de l’analyse semi-quantitative de la perfusion myocardique, et de l’évaluation quantitative de la CFR en TEP/TDM au ⁸² Rb, pouvait aider à diagnostiquer de façon plus efficace une coronaropathie obstructive.

- L’analyse de la CFR en TEP/TDM au ⁸² Rb et du score calcique a également été réalisée par Von Scholten et coll. (69) chez 60 patients présentant un diabète de type 2, à la recherche d’une atteinte de la microcirculation coronaire. Cette étude a mis en évidence une tendance à la réduction de la CFR chez les patients diabétiques, avec une microalbuminurie et un score calcique élevé.

- Une autre étude menée par Zobel et coll. (70) s’est intéressée à l’évaluation de la CFR

et du score calcique chez 60 patients présentant un diabète de type 1, et à leur

corrélation avec les complications microvasculaires, notamment la rétinopathie

diabétique et la néphropathie diabétique. La CFR était conservée et similaire chez les

patients témoins non diabétiques et chez les patients diabétiques sans albuminurie. Elle

était altérée chez les patients diabétiques présentant une macroalbuminurie ou une

rétinopathie proliférative. Le score calcique était plus élevé chez les patients

diabétiques que chez les patients témoins non diabétiques, quelle que soit leur

albuminurie ou leur atteinte rétinienne.

- Plus récemment, l’étude RUBIS menée par une équipe française de l’hôpital Bichat (71), s’est intéressée à la corrélation entre l’altération de la CFR, évaluée en TEP/TDM au ⁸² Rb, et la présence de rétinopathie et d’albuminurie, chez 118 patients diabétiques de type 2. La CFR était significativement plus basse chez les patients diabétiques, par rapport aux non diabétiques (respectivement 2,6  1,1 contre 3,3  1,7 ; p<0,05). Chez les patients diabétiques, la CFR n’était pas significativement différente entre les patients présentant une rétinopathie diabétique et ceux n’en présentant pas (respectivement 2,4  1,0 et 2,7  1,1 ; p=0,09). En revanche, la CFR était significativement décroissante avec l’augmentation de l’excrétion urinaire d’albumine.

La CFR était significativement plus basse chez les patients présentant une microalbuminurie ou une macroalbuminurie, par rapport aux patients présentant une albuminurie normale (respectivement 2,3  1,0, 1,8  0,7 et 2,9  1,1 ; p<0,05). Cette association était confirmée avec des analyses restreintes aux patients diabétiques présentant des niveaux de calcifications coronaires faibles à modérés (score calcique inférieur à 400) sur les coupes TDM.

Ces études montrent l’importance de l’évaluation conjointe des flux coronaires, de la CFR, et du score calcique, pour l’amélioration des performances diagnostiques des examens de TEP/TDM cardiaque au ⁸² Rb dans le dépistage des coronaropathies.

Cependant, le recours à la TEP/TDM de perfusion myocardique au ⁸² Rb reste très limité en raison de l’accessibilité des machines TEP/TDM, souvent dédiées aux explorations oncologiques dans la pratique clinique.

Par ailleurs, le ⁸² Rb est produit à partir d’un générateur Strontium 82/Rubidium 82, dont le coût est élevé, estimé à plus de 25 000 €, et dont la durée de vie est limitée, de l’ordre de 4 semaines, en raison de la demi-vie du Strontium 82.

Enfin, le ⁸² Rb ne présente pas d’Autorisation de Mise sur le Marché en France. Son

utilisation est conditionnée par l’obtention préalable d’une Autorisation Temporaire

d’Utilisation.

8. Faisabilité technique et validation de la mesure des flux coronaires et de la CFR en scintigraphie myocardique avec une caméra CZT.

Pendant longtemps, l’analyse quantitative n’a pas été possible en scintigraphie myocardique conventionnelle avec les caméras dites d’Anger, en raison de la difficulté de réalisation d’acquisitions volumiques dynamiques, les détecteurs de la caméra devant effectuer des mouvements de rotation autour du thorax du patient (72,73).

La « nouvelle » génération de caméras à semi-conducteurs Cadmium-Zinc- Telluride (CZT), disponible depuis les années 2008-2009, permet la réalisation d’acquisitions volumiques en mode-list grâce à une très bonne résolution temporelle (31,74). Deux caméras CZT dédiées à la cardiologie nucléaire sont actuellement commercialisées : la Discovery NM530c (General Electric Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, États-Unis) et la D-SPECT (Spectrum Dynamics, Caesarea, Israël). Elles utilisent la même technologie de détecteurs à semi-conducteurs CZT, qui remplacent les cristaux d’iodure de sodium (NaI), et qui permettent une transformation directe des photons en un signal électrique, sans avoir recours aux photons intermédiaires et à la technologie des photomultiplicateurs des caméras d’Anger. Leur design est similaire, avec des détecteurs restreints au champ de l’aire cardiaque, permettant une meilleure sensibilité et une meilleure résolution. Elles diffèrent sur le plan de la collimation et des algorithmes de reconstruction (75).

La D-SPECT utilise un système de collimation parallèle rotatif, comprenant 9 colonnes de détection équipées d’un collimateur en tungstène à trous carrés de 2,46 mm de côté, placées selon une géométrie à 90°. Sa bonne résolution temporelle est due à des algorithmes de reconstruction spécifiques.

La Discovery NM530c utilise un système de collimation multi-pinhole stationnaire.

Elle associe 19 blocs de détecteurs CZT fixes à 19 collimateurs pinhole en tungstène,

focalisés et convergents vers le champ cardiaque, permettant une acquisition des

images, sans mouvement des détecteurs autour du patient. Chaque détecteur est formé

de 4 modules élémentaires disposés en carré, et comporte 32 x 32 éléments CZT de

2,5 mm de côté (74). Comparativement à une gamma-caméra conventionnelle, cette

caméra CZT présente une meilleure résolution en énergie (x 1,65), une meilleure

résolution spatiale (x 2) et une meilleure sensibilité (x 5) (76).

Récemment, plusieurs études se sont intéressées à la réalisation pratique de la mesure des flux coronaires et de la CFR en scintigraphie myocardique avec une caméra CZT, et à leur corrélation avec la FFR mesurée en coronarographie.

- Une étude de faisabilité a tout d’abord été menée par l’équipe de Wells (77), sur un modèle porcin présentant une occlusion transitoire de l’IVA. Les flux coronaires ont été évalués chez 19 animaux par scintigraphie myocardique, avec une caméra CZT Discovery NM530c, au repos, puis après une épreuve de stress pharmacologique au dipyridamole, en utilisant des MRP technétiés ou du ²⁰¹ Tl. Les données ont été reconstruites avec correction d’atténuation, à l’aide d’une carte d’atténuation générée par une acquisition TDM. Les images dynamiques ont été traitées avec un logiciel d’analyse cinétique, en utilisant un modèle unicompartimental pour obtenir le MBF.

Une évaluation du MBF a été réalisée simultanément avec la technique d’injection de microsphères radiomarquées pour comparaison. Les résultats ont montré une bonne corrélation entre les MBF évalués par les deux techniques.

- Ben Bouallègue et coll. (78) ont réalisé une étude de faisabilité chez l’Homme, avec une caméra CZT Discovery NM530c, après injection de ^99m Tc-tetrofosmine, chez 23 patients présentant une coronaropathie pluri-tronculaire. Ils ont montré une corrélation significative de la CFR globale avec l’atteinte vasculaire en coronarographie. Les CFR régionales étaient significativement plus basses dans les vaisseaux sténosés, notamment avec une FFR altérée (FFR < 0,8), par rapport aux vaisseaux non sténosés. Avec un cut-off de CFR à 2, la sensibilité, la spécificité, et l’exactitude étaient respectivement de 80 %, 85 % et 81 % pour la détection de vaisseaux sténosés, et de 89 %, 82 % et 85 % pour la détection de FFR anormale.

- Miyagawa et coll. (79) ont également montré, avec une caméra CZT Discovery NM530c, une corrélation entre la CFR et la FFR, chez 153 patients avec une coronaropathie connue ou suspectée.

- Agostini et coll. (80) ont, eux aussi, réalisé une étude de faisabilité (WATERDAY)

chez 30 patients présentant une coronaropathie connue. Ils ont validé le calcul de la

CFR avec une caméra CZT D-SPECT, après injection de ^99m Tc-sestamibi, avec des

résultats de CFR similaires à ceux calculés en TEP/TDM de perfusion myocardique à

l’eau marquée à l’oxygène 15, et à la mesure de la FFR. Avec un cut-off à 2,1, la

sensibilité, la spécificité, l’exactitude, la valeur prédictive positive (VPP) et la VPN

étaient respectivement de 83,3 %, 95,8 %, 93,3 %, 100 % et 85,7 % pour la détection d’ischémie.

- Plus récemment, Han et coll. (81) ont étudié la faisabilité de l’évaluation des flux coronaires et de la CFR, avec une caméra CZT Discovery NM530c, en utilisant le ²⁰¹ Tl pour les acquisitions de stress, et la ^99m Tc-tetrosfosmine pour les acquisitions de repos, afin de limiter l’irradiation supplémentaire des patients induite par deux injections de

201 Tl. 34 patients présentant une coronaropathie stable ont bénéficié de l’examen et d’une coronarographie avec évaluation de la FFR. La CFR globale moyenne était de 2,58  1,03. Elle était plus élevée chez les patients qui ne présentaient pas d’ischémie myocardique sur l’analyse visuelle semi-quantitative, par rapport à ceux qui en présentaient une (respectivement 3,22  0,56 et 2,13  0,95 ; p=0,001). Elle était également associée, de façon significative, à l’étendue des lésions vasculaires à la coronarographie (i.e. elle était significativement plus basse en cas de sténose étendue).

Par ailleurs, la CFR régionale était significativement plus élevée pour les artères coronaires qui présentaient une FFR normale que pour celles qui présentaient une FFR altérée (FFR < 0,8) (respectivement 2,98  1,02 et 1,95  0,84 ; p<0,001). Avec un cut- off à 2, la sensibilité était de 67 % et la spécificité de 83 % pour la détection d’ischémie.

- L’impact de la correction d’atténuation sur les résultats des flux coronaires et de la

CFR a également été étudié (82). 31 patients ont bénéficié d’une TEP/TDM au ⁸² Rb et

d’une scintigraphie myocardique avec évaluation de la CFR, avec une caméra CZT

Discovery NM530c, après injection de ^99m Tc-tetrofosmine. La correction d’atténuation

a été réalisée, pour les deux examens, à partir de la carte d’atténuation issue des coupes

TDM de la TEP/TDM. Une bonne corrélation a été mise en évidence entre les mesures

de flux coronaires et de CFR réalisées avec la CZT et la TEP/TDM, que ce soit avec

ou sans correction d’atténuation. La correction d’atténuation n’a pas amélioré de façon

significative la détection d’anomalie des flux coronaires ou de la CFR. En revanche,

les valeurs des flux coronaires étaient plus basses avec correction d'atténuation que

sans.

9. Objectif de l’étude.

La technique d’évaluation des flux coronaires et de la CFR avec une caméra CZT a été validée dans plusieurs études, avec des résultats comparables à ceux de la TEP/TDM au ⁸² Rb.

Actuellement, seules des évaluations de la CFR chez des patients coronariens connus ont été réalisées avec une caméra CZT. Les évaluations de la CFR en dépistage n’ont été réalisées qu’en TEP/TDM au ⁸² Rb.

L’objectif de ce travail était d’étudier l’apport de l’évaluation des flux coronaires

et de la CFR, en scintigraphie myocardique avec une caméra CZT, dans le dépistage

de la coronaropathie, en étudiant la corrélation de ces deux paramètres, avec le niveau

de risque clinique et scanographique, déterminé par le score calcique.

II. M ATÉRIELS ET MÉTHODES

1. Population.

Cette étude rétrospective et bicentrique a été menée entre juin 2018 et mars 2019 chez 92 patients adressés dans les services de Médecine Nucléaire du CHU de Tours et du CHR d’Orléans pour la recherche d’une ischémie myocardique, à partir notamment de la population de l’étude CFR-OR (ClinicalTrials.gov numéro NCT03586492). Les patients inclus présentaient un RCV modéré, élevé ou très élevé selon la HAS (17).

Les patients présentant une coronaropathie connue, des antécédents d’infarctus du myocarde, d’angioplastie, de pontage chirurgical ou de cardiopathie dilatée n’ont pas été inclus.

La Figure 8 représente le diagramme de flux de ces patients. Trois examens n’ont pas pu être analysés en raison de problèmes techniques lors de l’injection du MRP, et les patients ont donc été exclus.

Figure 8 : Diagramme de flux des patients de notre étude.

Le RCV clinique (i.e. moyen, élevé ou très élevé), le SCORE, les FDRCV (i.e.

diabète, dyslipidémie, HTA avec une pression artérielle systolique (PAS)  140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD)  90 mmHg, tabagisme actif ou sevré depuis moins de 3 ans, hérédité coronarienne avec antécédent d’événement cardiovasculaire avant 55 ans ou 65 ans respectivement chez un ou une apparenté(e) au 1 ^er degré), la symptomatologie (i.e. douleurs thoraciques, dyspnée d’effort), le

92 examens CFR pour dépistage d’ischémie myocardique

89 examens CFR analysables

87 patients analysés

3 patients exclus du fait

d’examens non analysables, en raison de problèmes techniques

2 patients exclus en raison de

données manquantes

dernier bilan biologique sanguin et urinaire (i.e. hémoglobine glyquée (HbA1c), bilan lipidique, albuminurie), et la mesure de la pression artérielle le jour de la scintigraphie myocardique ont été colligés.

2. Protocole d’acquisition.

Les examens de scintigraphie myocardique ont été réalisés avec des caméras CZT Discovery NM530c dédiées à l’exploration cardiologique (General Electric Healthcare, Milwaukee, Wisconsin, États-Unis), sur les deux sites du CHU de Tours et du CHR d’Orléans.

Les patients avaient eu pour consigne de ne pas consommer d’aliments contenant des dérivés xanthiques (i.e. caféine, thé, cacao, cola, banane) dans les 12h qui précédaient l’examen, et d’arrêter les traitements par bétabloquants pendant 48h, si cela avait été demandé par le médecin prescripteur de l’examen.

Tous les patients ont eu un protocole d’examen stress-repos sur une journée (Figure 9). Les contre-indications aux tests de stress pharmacologique par dipyridamole ou regadenoson (i.e. sténose carotidienne serrée unilatérale > 70-80%

NASCET ou bilatérale > 50% NASCET, hypotension artérielle systémique avec une PAS < 90 mmHg, hypertension artérielle pulmonaire sévère, dysfonction ventriculaire gauche sévère, AVC < 1 mois, rétrécissement aortique serré < 1 cm ² ), ont été recherchées et proscrivaient la réalisation de l’examen.

Figure 9 : Protocole d’acquisition avec une caméra CZT Discovery NM530c.