Y a-t-il encore une place pour la double inhibition du système rénine-angiotensine en 2012 ?

J.-M. Krzesinski A. J. Scheen

introduction

Le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) a apporté, aux patients souffrant de complications cardiovasculaires (CV) ou rénales, un bénéfice substantiel, permettant de réduire la morbi-mortalité. Cette approche thérapeutique occupe une place de potentiel premier choix dans le traitement de l’hyper- tension artérielle,¹ mais encore plus dans la décompensation cardiaque,² la situation de postinfarctus ³ et la néphropathie avec microalbumi- nurie ou protéinurie, notamment la néphropathie diabétique.⁴ Chez le patient avec insuffisance rénale et protéinurie, d’origine diabétique ou non, le blocage du SRA améliore non seulement la problématique rénale, mais aussi le pronostic CV, comme démontré dans une méta-analyse récente regroupant 25 essais et plus de 45 000 patients.⁵ Le blocage du SRA exerce également des effets métabo- liques favorables susceptibles de prévenir l’apparition d’un diabète de type 2 chez des sujets à risque, hypertendus, décompensés cardiaques ou coronariens.⁶ La présence d’un diabète sucré représente une condition clinique qui oriente volontiers le choix thérapeutique vers un bloqueur du SRA, de façon à tirer profit de ses effets bénéfiques à la fois vasculaires, cellulaires et métaboliques.⁷ Ce- pendant, chez la majorité des patients, le risque cardiorénal résiduel reste élevé.

Dès lors s’est posée la question clinique importante de savoir s’il est encore pos- sible d’obtenir une protection plus efficace des organes cibles par une optimisa- tion du blocage du SRA.^8-9

Les possibilités pharmacologiques pour bloquer le SRA sont multiples (figure 1).

A côté des bêtabloquants (inhibiteurs faibles de la sécrétion de rénine) et de la spironolactone (antagoniste compétitif de l’aldostérone, rarement utilisée seule), on trouve chronologiquement les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’an- giotensine (IEC),¹⁰ les antagonistes des récepteurs AT1 (ARA2)^11,12 ou encore, plus récemment, un inhibiteur direct de la rénine, comme l’aliskirène.¹² Ces différents médicaments peuvent être utilisés en monothérapie, si possible à la dose maxi- male tolérée.⁹ Une alternative était de recourir à un double blocage, combinant Is there still a place for a dual blockade

of the renin-angiotensin system in 2012 ? The blockade of the renin-angiotensin system (RAS) improves the prognosis of patients with complications related to diabetes, hyperten- sion or, in general, atherosclerosis. Several observational studies have suggested the use of a dual blockade of the RAS to benefit from a better cardiorenal protection. However, re- cent randomized controlled studies failed to demonstrate that a dual blockade exert a better protection than single blockade, but showed a higher risk for renal complications and hyperkalemia. To decrease the residual risk, other opportunities may be recommen- ded such as reinforcement of low salt diet, use of supraphysiological dose of a monothe- rapy inhibiting the RAS (perhaps prescribed at the evening) or addition of an aldosterone antagonist. However, all these approaches, as dual therapy, may also increase the risk of hypotension and renal insufficiency and thus require to be used under strict medical su- pervision.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 1598-603

Le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) améliore le pronostic des patients avec lésions d’organes cibles liées au diabète, à l’hypertension ou, de façon plus générale, à l’athéro- sclérose. Diverses études d’observation ont suggéré un intérêt de recourir à une double inhibition du SRA pour bénéficier d’une meilleure protection cardiorénale. Des essais cliniques contrôlés récents ont cependant montré que le double blocage n’apporte pas le bénéfice escompté au sein des populations étudiées. Pour réduire le risque résiduel, il semble préférable de renforcer la restriction sodée, de recourir éventuellement à des posologies suprathérapeutiques d’une monothérapie blo- quant le SRA (peut-être prise le soir) ou encore, sous surveil- lance pour l’hyperkaliémie, d’ajouter un inhibiteur de l’aldosté- rone. Le recours à ces approches expose cependant, comme le double blocage, à un risque potentiel d’hypotension et d’insuf- fisance rénale et doit donc être placé sous haute surveillance.

Y a-t-il encore une place ^pour

la double inhibition du système rénine-angiotensine en 2012 ?

synthèse

Pr Jean-Marie Krzesinski Service de néphrologie-dialyse- hypertension

Pr André J. Scheen

Service de diabétologie, nutrition et maladies métaboliques et Unité de pharmacologie clinique Département de médecine Université de Liège CHU Sart-Tilman 4000 Liège, Belgique jm.krzesinski@chu.ulg.ac.be andre.scheen@chu.ulg.ac.be

un IEC et un ARA2 ¹³ ou encore, depuis la commercialisation de l’aliskirène, un IEC ou un ARA2 et un inhibiteur direct de la rénine.^12,13

Le but de cet article est de rappeler pour l’une et de mentionner pour l’autre les résultats de deux études récen- tes, ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combi- nation with Ramipril Global Endpoint Trial)¹⁴ et ALTITUDE (ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using cardio-renal Di- sease Endpoints),^15,16 qui ont affaibli très fortement l’intérêt clinique d’associer deux bloqueurs du SRA pour améliorer les pronostics cardiaque et rénal. Un éditorial a déjà été publié dans cette revue à ce sujet, insistant sur le fait «qu’il ne faut pas abuser des bonnes choses», notamment en termes de double blocage du SRA.¹⁷ Par ailleurs, nous al- lons proposer trois autres pistes pour réduire le risque de ces patients déjà sous monothérapie inhibitrice du SRA, à savoir la restriction sodée, l’utilisation de très fortes doses de la monothérapie inhibitrice et le recours à un bloqueur de l’aldostérone.

efficacité

/

’

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine + antagonistes des récepteurs AT1

Lors de la commercialisation des ARA2, ces médicaments ont été proposés comme alternative aux IEC (notamment pour réduire les manifestations indésirables de type toux et angio-œdème) et non en add-on therapy. Cependant, les IEC ne permettent pas de bloquer complètement la production d’angiotensine II (AII) suite à l’action d’autres enzymes non inhibées par ce type de médicaments (et dont l’activité pourrait même être accrue pour compenser le blocage de l’angiotensine convertase). Par ailleurs, en raison même de leurs mécanismes d’action spécifiques,

les IEC et les ARA2 exercent certes des effets moléculaires communs (notamment, la diminution des effets de l’AII sur son récepteur AT1, l’augmentation de la concentration et de l’activité plasmatique de rénine), mais aussi des effets différents selon la classe envisagée. Ainsi, les IEC augmen- tent le taux de bradykinine et réduisent le taux d’AII, alors que les ARA2 augmentent ce dernier taux et permettent une stimulation des récepteurs AT2, vasodilatateurs et anti prolifératifs.^8,13 Dès lors, il n’est pas étonnant qu’il ait été tenté de les associer dans l’espoir d’encore améliorer la protection cardiorénale de certains patients à haut ris- que.¹³

Chez le sujet hypertendu, la prescription combinée (sou vent à doses sous-maximales) d’un IEC et d’un ARA2 conduit à une baisse d’environ 4/3 mmHg de la pression arté rielle (PA) par rapport à une monothérapie, comme dé- mon tré dans une revue systématique des études publiées.¹⁸ Dans l’étude ONTARGET,¹⁴ l’association de telmisartan 80 mg au ramipril 10 mg a fait baisser la PA de 2/1,5 mmHg par rapport à une monothérapie par l’IEC ou l’ARA2.

Néphropathie protéinurique

Dans le domaine de la néphropathie protéinurique, des études pilotes, réalisées il y a quelques années, avaient montré que la combinaison d’un IEC et d’un ARA2 permettait de mieux contrôler la PA et de réduire davantage l’albu- minurie qu’une monothérapie avec l’une ou l’autre molé- cule.^4,19 Dans ce type d’étude comparative, il est important que la molécule utilisée en monothérapie soit administrée à la dose thérapeutique usuelle maximale tolérée.^1,19 Un risque d’hyperkaliémie a été relevé, faible mais significa- tif.²⁰ Depuis lors, plusieurs études ont confirmé le bien- fondé d’un double blocage chez les patients restant pro- téinuriques sous monothérapie, notamment chez le patient diabétique.^4,19 Réduire la protéinurie à un niveau aussi bas que possible est devenu un objectif en néphrologie, compte tenu des effets délétères potentiels de cette protéinurie résiduelle sur la fonction néphronique et le risque CV. Ce- pendant, dans l’étude IMPROVE (Irbesartan in the Mana- gement of PROteinuric patients at high risk for Vascular Events), la combinaison fixe ramipril-irbésartan, chez des patients hypertendus à haut risque CV, n’a entraîné une ré- duction significative de la microalbuminurie par comparai- son à une monothérapie par l’IEC ou l’ARA2 que chez les patients avec une microalbuminurie égale ou supérieure à 200 mg/min (soit déjà au stade de la macroprotéinurie avé- rée), et ce, avec une PA par ailleurs obtenue plus basse.²¹ Dans l’étude ONTARGET,¹⁴ Mann et coll. ont constaté que le double blocage par ramipril et telmisartan n’apparais- sait pas plus efficace chez ceux (n L 700) affectés par une néphropathie diabétique. A l’inverse, ceux sans micro ou macroalbuminurie sous double blocage ont présenté plus de risque rénal que sous ramipril seul.²²

Il restait à tester que ce double blocage par une associa- tion IEC-ARA2 permettait de ralentir l’évolution vers une insuffisance rénale terminale dans la population diabéti- que ou, mieux encore, de réduire la mortalité tributaire des événements CV. C’était l’objectif d’une étude prospective espagnole PRONEDI, mise sur pied en 2006, qui a comparé chez 133 patients diabétiques de type 2 d’âge moyen 66

Aliskirène Rénine

ECA

Inhibiteur ECA

Antagoniste récepteur AT1 de l’angiotensine II

Effets d’un excès d’angiotensine II

Angiotensinogène

Angiotensine I

Angiotensine II Voies alternatives

Bradykinine

?

Fragments inactifs

Maladies cardiaques, vasculaires et rénales

AT1 AT2

ATx

Figure 1. Illustration du système rénine-angiotensine et des sites d’action des différentes approches phar- macologiques pour bloquer le système

ECA : enzyme de conversion de l’angiotensine.

ans, tous affectés d’une macroprotéinurie (moyenne au dé- part 1,32 g/g de créatininurie), que l’utilisation de lisinopril à doses croissantes (n = 35), de 10 à 40 mg ou de l’irbésar- tan prescrit également à posologies croissantes (de 150 à 600 mg/jour, n = 28) faisait moins bien qu’un double blocage lisinopril 20 mg + irbésartan 300 mg/jour (n = 70) sur la pro- gression de la néphropathie protéinurique. La PA au départ était en moyenne de 153/81 mmHg et le débit de filtration glomérulaire de 49 ml/min. Les résultats sur un suivi moyen de 32 mois viennent d’être présentés au 40^e Congrès euro- péen de néphrologie de mai 2012 à Paris.²³ Il n’y a pas eu de différence entre les trois groupes en termes de réduc- tion de la PA, de la protéinurie ou de la fonction glo mé ru- laire. Il y a eu un peu plus d’hyperkaliémie (K M 6,5 mmol/l) lors du double blocage (7% versus 3% lors de la monothé- rapie). Aucune hypotension sévère ou insuffisance rénale aiguë n’a été relevée. Les limites de cette étude sont ce pen- dant le petit échantillon dans chaque groupe et l’absence de randomisation en double aveugle.

Insuffisance cardiaque réfractaire

Dans le domaine de l’insuffisance cardiaque, l’essai cli- nique CHARM-Added (Candesartan in Heart failure Asses- sment of reduction in Mortality and morbidity), portant sur des patients insuffisants cardiaques (fraction d’éjection du ventricule gauche m 40%), a montré une légère réduction du risque relatif (-15%) sur le critère d’évaluation principal (mortalité toutes causes, décès d’origine CV et admissions à l’hôpital pour décompensation cardiaque) lors de l’ajout de candésartan à 32 mg/jour à un traitement par IEC pour améliorer le pronostic des patients décompensés cardia- ques réfractaires à un traitement classique incluant un IEC seul.²⁴ L’effet a surtout porté sur la réduction des hospita- lisations (-23%) et peu sur la mortalité globale.

Dans l’étude VAL-HEFT (VALsartan In Heart Failure Trial), l’addition de valsartan (jusqu’à 2 x 160 mg/jour) à un traite- ment préalable par IEC a entraîné une réduction significa- tive du critère d’évaluation primaire, combinant la mortalité et diverses morbidités (dont les hospitalisations pour dé- compensation cardiaque), mais sans réduire la mortalité de façon significative. L’effet protecteur a surtout été mar- qué chez les patients recevant une dose suboptimale de l’IEC.²⁵

Dans l’étude VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial), la combinaison captopril-valsartan, chez des patients décompensés cardiaques après un infarctus du myocarde, a significativement réduit l’incidence des hospi- talisations pour insuffisance cardiaque par rapport au groupe captopril seul (analyse post-hoc : -11% ; p = 0,005). Par contre, elle n’a pas réduit significativement la mortalité CV (critère d’évaluation primaire); une explication avancée a été un sous-dosage relatif du valsartan utilisé.²⁶

Risque cardiovasculaire élevé

Le blocage du SRA a bien montré tout son intérêt dans la protection CV des patients. Cette protection est impor- tante au vu de la fréquence des maladies CV qui consti- tuent toujours la première cause de décès à travers le monde, particulièrement dans les pays développés. La question de l’intérêt de la combinaison d’un IEC et d’un

ARA2 chez des patients à haut risque CV, mais sans insuffi- sance cardiaque ni néphropathie diabétique, a été testée dans l’étude ONTARGET.¹⁴ Il s’agissait de comparer les effets d’une combinaison d’un IEC (ramipril 10 mg/jour) et d’un ARA2 (telmisartan 80 mg/jour) à une monothérapie par l’une ou l’autre de ces molécules, ou encore à un pla- cebo. Cette étude partait de l’hypothèse que l’utilisation d’un IEC seul ou d’un ARA2 seul ne parvenait pas à bloquer complètement le SRA et qu’un double blocage pouvait donc apporter un plus. Le critère composite d’évaluation primaire était constitué des décès, des infarctus du myo- carde, des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Cette étude a montré que l’addition de telmisartan au ramipril, utilisé à la dose maximale de 10 mg/jour, n’a pas apporté un bénéfice supplémentaire par rapport à la monothérapie ; la combi- naison IEC-ARA2 s’est révélée, au contraire, un peu moins bien tolérée, avec davantage d’hypotension, de syncope et de dysfonction rénale avec hyperkaliémie.¹⁴

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ou antagonistes des récepteurs AT1) + aliskirène

Si une augmentation de l’activité rénine plasmatique est constatée lors de l’usage d’un IEC ou d’un ARA2, avec un risque d’échappement dès que la concentration de la mo- lécule inhibitrice s’abaisse, à l’inverse, l’usage d’un inhibiteur de rénine utilisable par voie orale l’abaisse. Il a été logique de tenter de l’administrer conjointement avec un autre inhi- biteur du SRA, pour empêcher ce mécanisme de compen sa- tion et renforcer l’effet escompté de blocage du SRA, pris par ailleurs à une étape précoce de son activation (figure 1).^27,28 Des données publiées ont montré une réduction de la PA chez des patients hypertendus ainsi traités par double blocage,¹² de même qu’une diminution de la microalbumi- nurie ou de la macroprotéinurie chez des patients avec néphropathie diabétique.²⁹

Hypertension artérielle

L’intérêt d’un inhibiteur direct de la rénine a été testé en combinant l’aliskirène soit avec un IEC (ramipril), soit avec un ARA2 (valsartan) chez des patients avec hypertension artérielle.^12,27 Dans les deux cas de figure, la baisse de la PA a été significativement plus marquée avec le double blo- cage qu’avec une monothérapie. La diminution addition- nelle de la PA est cependant significativement moindre que lorsqu’à un inhibiteur du SRA, on ajoute soit un antago- niste calcique, soit un diurétique. Par ailleurs, si la double inhibition du SRA est habituellement bien tolérée, on note cependant une incidence quelque peu supérieure de cas d’hyperkaliémie par comparaison à une monothérapie.^12,28 Ces résultats ont été confirmés lors d’une analyse intéri- maire à six mois d’une étude portant sur 601 patients hy- pertendus traités par la combinaison aliskirène 300 mg et valsartan 320 mg pour une période de 52 semaines.³⁰

Par ailleurs, dans une étude comparant le losartan 100 mg à l’aliskirène 300 mg ou à leur association pendant neuf mois chez 465 patients hypertendus avec hypertrophie ventricu- laire gauche (étude ALLAY – Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy), l’abaissement de la PA n’a pas été différent

en monothérapie ou en bithérapie antihypertensive et la diminution de la masse ventriculaire gauche a été statisti- quement identique entre les trois groupes.³¹

Néphropathie diabétique

L’utilisation d’un IEC ou d’un ARA2 est bien établie dans le cadre d’un patient diabétique avec néphropathie protéinu- rique, et ce, depuis le début du XXI^e siècle. Cependant, ce type de traitement, s’il retarde l’entrée en dialyse dans ce contexte, ne l’empêche pas. Un double blocage du SRA, comprenant en son sein de l’aliskirène, peut-il atteindre cet objectif ? L’étude clinique AVOID (Aliskiren in the eValua- tion of prOteinuria In Diabetes) a évalué les effets rénaux de l’ajout d’aliskirène (150 mg pendant trois mois puis 300 mg pendant trois mois) à un traitement par losartan 100 mg/jour chez des patients diabétiques de type 2 avec néphropa- thie débutante définie par la présence d’une microalbumi- nurie malgré un traitement antihypertenseur optimal.²⁶ Une réduction significative de rapport albumine/créatinine uri- naire de 20% (p l 0,001) a été observée dans le groupe traité par la combinaison aliskirène-losartan par comparai- son aux patients traités par losartan seul. Cet effet apparaît être indépendant de l’abaissement de la PA, suggérant un mécanisme intrarénal direct.

Il restait à démontrer que ce double blocage était ca- pable de diminuer les événements CV, y compris la morta- lité, des patients diabétiques de type 2 avec insuffisance rénale de grade 3 et protéinurie par rapport à une mono- thérapie inhibitrice du SRA. L’étude ALTITUDE a donc été mise sur pied pour tester l’impact de ce double blocage du SRA sur la morbi-mortalité.^15,16 Elle incluait des patients diabétiques de type 2 âgés de 65 ans en moyenne avec une PA au départ de 135/74 mmHg et un débit de filtration glomérulaire de 52 ml/min, donc à risque rénal significatif (présence d’une insuffisance rénale chronique de grade 3 et d’une histoire de maladie CV ou d’une protéinurie (au moins microalbuminurique)) recevant déjà un IEC ou un ARA2. La moitié des patients (n = 4,283) a reçu 300 mg d’aliskirène et l’autre moitié (n = 4,296) un placebo. L’objec- tif primaire était de tester l’impact sur les décès CV, la mort subite, les infarctus myocardiques et les AVC non mortels, les hospitalisations pour décompensation cardiaque, la mort d’origine rénale ou le doublement de la créatinine sé- rique. Les analyses de sécurité des données intermé- diaires après 27 mois ont fait arrêter l’essai clinique en dé- cembre 2011, en raison d’un manque d’efficacité et de la survenue d’effets indésirables plus élevés dans le groupe aliskirène comparé au placebo (AVC mortels, problèmes d’hypotension, d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie plus fréquents). La démonstration d’une réduction plus impor- tante de la protéinurie (constatée dans AVOID) ne s’est donc pas accompagnée d’une amélioration de la survie dans ALTITUDE au moment de l’arrêt de l’étude, confir- mant les données de l’étude multicentrique espagnole PRONEDI avec le lisinopril plus l’irbésartan à posologie optimale, déjà mentionnée ci-avant.²³

En conséquence, il est actuellement recommandé d’évi- ter l’association aliskirène et un autre bloqueur du SRA, particulièrement chez le sujet diabétique souffrant de né- phro pathie.

Insuffisance cardiaque

En dépit des effets bénéfiques d’un IEC ou d’un ARA2 dans la décompensation cardiaque, seul ou en association, il persiste une morbi-mortalité élevée. Un blocage plus précoce du SRA, et plus particulièrement à sa première étape, pourrait être utile. L’intérêt éventuel de ce double blocage, incluant l’aliskirène, chez les patients avec insuffi- sance cardiaque, est en cours d’investigations complémen- taires. Deux études sont menées de front. La première est l’étude ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with Heart failuRE).³² Il s’agit de patients avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 35% et un Brain natriuretic peptide (BNP) accru (M 150 pg/ml).

Par cette étude, il sera possible de tester l’effet en mono- thérapie de l’inhibiteur de rénine par rapport à un IEC ou à un double blocage (aliskirène + IEC) sur l’hospitalisation pour décompensation cardiaque ou la survenue du décès CV. Cette étude s’appuie sur les données déjà publiées de l’intérêt de l’aliskirène en présence d’une décompensation cardiaque. McMurray et coll. ont, en effet, publié les données de l’étude ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment) chez des sujets décompensés cardiaques de classes III et IV NYHA (New York Hearth Association) (fraction d’éjection moyenne de 31% chez des sujets d’âge moyen 68 ans). Ils ont constaté que l’ajout d’aliskirène 150 mg/jour à un traitement par bêtabloquant et IEC abaissait plus le niveau du NT-proBNP plasmatique et l’aldostérone urinaire qu’un placebo, tout en étant bien toléré.³³

La deuxième étude, dénommée ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes), s’intéresse à plus de 1700 patients en insuffisance cardiaque aiguë (fraction d’éjection du ventricule gauche m 40%) et avec une filtra- tion glomérulaire L 40 ml/min.³⁴ Ces patients traités con- ventionnellement vont recevoir en double aveugle soit de l’aliskirène, soit un placebo, avec des mesures du risque de mortalité cardiovasculaire et de réhospitalisation.

ya

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angiotensine en

2012 ?

Cette question trouve, au vu des données rapportées plus haut, sa réponse qui est, en apparence, claire et néga- tive. Néanmoins, le patient sévèrement protéinurique, avec des œdèmes majeurs, ou le sujet présentant une décom- pensation cardiaque réfractaire pourrait trouver un intérêt potentiellement salvateur dans trois approches :

• d’abord, en cas d’usage d’une monothérapie inhibitrice du SRA avec un IEC ou un ARA2, on peut recourir à des ultra- doses, jusqu’à plusieurs fois la posologie usuelle, com me dans l’étude de Hou et coll.³⁵ avec le bénazépril, un IEC, ou le losartan, un ARA2, à posologie jusqu’à quatre fois celle utilisée en hypertension artérielle, ou encore celle de Burgess et coll.³⁶ avec le candésartan jusqu’à huit fois la dose habituelle (128 mg/jour). Des résultats intéressants ont, en effet, été rapportés en termes de survie rénale, mais ces données portaient sur des critères intermédiaires et non sur la mortalité. Il faut, par ailleurs, se rappeler le danger d’hyperkaliémie (moins marquée, cependant, avec les ARA2 qu’avec les IEC).

• Ensuite, le recours à la spironolactone (étude RALES – Randomized ALdactone Evaluation Study),³⁷ ou à l’épléré- none (étude EPHESUS – Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study),³⁸ deux antagonistes de l’aldostérone, avait déjà montré un intérêt en cas de décompensation cardiaque sévère en association à un IEC. Certains ont testé l’usage de la spironolactone 25 mg ou du losartan 100 mg en sus du lisinopril 80 mg dans une étude en double aveugle contre placebo chez 81 patients diabétiques hypertendus et protéinuriques (L 300 mg/g créatininurie) pendant 48 semaines.³⁹ La réduction de pro- téinurie a été notée deux fois plus importante sous spi- ronolactone comparé au losartan (-34% vs -16,8%). Les PA cliniques et ambulatoires étaient similaires, la tolérance biologique semblable, mais l’hyperkaliémie était plus fré- quente sous losartan ou spironolactone par rapport au pla- cebo. Cette approche, avec l’ajout d’un antagoniste de l’al- dostérone, mérite d’être testée sur de plus grandes popu- lations.

• Enfin, l’apport alimentaire en chlorure de sodium mérite toute l’attention voulue dans ce combat pour augmenter l’efficacité d’un blocage du SRA en monothérapie. Récem- ment, il a été montré qu’une restriction sodée (de 200 mmol à 50 mmol de sodium par jour), appliquée à des insuffi- sants rénaux traités par lisinopril 40 mg/jour, était plus effi- cace que l’ajout à l’IEC de valsartan (étude HONEST –

«HOlland NEphrology STudy»).⁴⁰ Par ailleurs, à l’inverse, l’excès de sodium annule l’effet des IEC et accroît le risque d’insuffisance rénale terminale chez des patients insuffi- sants rénaux sous IEC. Une augmentation quotidienne de 100 mmol de sodium multiplie par 1,6 le risque de progres- ser vers une forme terminale d’insuffisance rénale.⁴¹

Une dernière approche potentielle serait peut-être la chronothérapie qui semble, dans certains cas, intéressante, puisqu’un même traitement administré le soir plutôt que le matin (IEC ou ARA2 par exemple) peut influencer diffé- remment le contrôle de la PA, notamment la nuit, avec po- tentialité de réduire le risque rénal et cardiovasculaire, particulièrement chez les sujets dont la PA de nuit n’est pas fort différente de celle de jour (non-dipper).⁴²

conclusion

Au vu des effets délétères multiples exercés par l’angio- tensine II, l’optimisation du blocage du SRA a été un objectif thérapeutique essentiel ces dernières années, dans l’es- poir d’améliorer le pronostic des patients avec une attein te vasculaire (hypertension artérielle), cardiaque (insuffisant cardiaque, postinfarctus) ou rénale (néphropathie albumi-

nurique, en particulier diabétique). Lorsqu’on utilise une monothérapie pour bloquer le SRA, il convient d’augmenter progressivement la posologie de l’IEC ou de l’ARA2 jusqu’à la dose maximale tolérée (parfois supérieure à celle re- commandée habituellement) et d’y adjoindre des conseils de restriction sodée. Si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint, l’alternative, qui a été de recourir à un double blo- cage, classiquement un IEC et un ARA2 ou, plus récemment, une combinaison d’un IEC (ou d’un ARA2) et d’un inhibi- teur spécifique de la rénine comme l’aliskiren, n’est plus conseillée. Le recours à un antagoniste de l’aldostérone doit se discuter et son intérêt mérite d’être mieux docu- menté, tout en gardant à l’esprit le danger d’hyperkaliémie.

Dans ce contexte particulier du blocage souhaitable du SRA, le déplacement du moment de la prise du bloqueur du SRA au cours du nycthémère du matin vers le soir pour- rait peut-être être fort utile, mais ce point mérite confirma- tion.

Implications pratiques

Le système rénine-angiotensine (SRA) exerce un rôle clé dans de nombreuses pathologies cardiaques et rénales, par ses effets systémiques, mais aussi par ses effets tissulaires locaux

Le blocage du SRA par un inhibiteur de l’enzyme de con- version (IEC) ou un antagoniste des récepteurs AT1 (ARA2), aux doses maximales tolérées, s’est avéré utile dans le trai- tement de l’hypertension artérielle, de la décompensation cardiaque, du postinfarctus et de la néphropathie protéinu- rique, notamment diabétique, ainsi que chez les patients à haut risque cardiovasculaire

Le blocage du SRA peut être, en théorie, optimisé en recou- rant à une double inhibition pharmacologique, mais avec des résultats peu différents en termes de bénéfices cliniques, tout en exposant à un risque plus élevé de complications rénales Le recours à une monothérapie à forte dose par IEC ou ARA2, combinée à une restriction sodée suffisante, apparaît actuellement l’optimum dans ce contexte de blocage du SRA La place de l’aliskirène, un inhibiteur direct de la rénine, mé- rite encore d’être mieux évaluée en termes d’événements cliniques par rapport à un IEC ou à un ARA2

L’ajout d’un antagoniste de l’aldostérone semble intéressant dans certains cas, mais impose un contrôle strict de la kaliémie

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