Efficacité et tolérance des anti-TNF alpha dans le traitement des spondyloarthrites.

Efficacité et tolérance des anti-TNF alpha dans le traitement des spondyloarthrites.

Efficacy and safety of TNF alpha blockers in the treatment of spondyloarthritis

Zainab Elhadrami¹, Mirieme Ghazi², Imane Elbouchti¹, Radouane Niamane².

1 Service de Rhumatologie, Hôpital Ibn Tofail, CHU Mohammed VI, Marrakech - Maroc.

2 Service de Rhumatologie, Hopital Militaire Avicenne, Marrakech - Maroc.

Résumé

Les anti-TNF alpha ont nettement amélioré la prise en charge des spondyloarthrites (SpA).

Objectifs : évaluer l’efficacité et la tolérance des agents anti-TNF utilisés au cours du traitement des SpA.

Méthodes : Il s’agit d’une étude rétrospective réalisée sur une période de 8 ans dans deux centres universitaires à Marrakech (services de rhumatologie de l’Hôpital Ibn Tofail et de l’Hôpital Militaire Avicenne). Nous avons inclus les patients ayant une SpA et traités par anti-TNF alpha.

L’efficacité a été évaluée à 6 mois et à 12 mois du traitement, jugée par l’évolution des paramètres évaluant l’activité et le retentissement fonctionnel de la maladie. La réponse thérapeutique était mesurée par le delta BASDAI.

Résultats : Quarante cinq patients étaient inclus dans l’étude (14 femmes et 31 hommes). L’âge moyen était de 47.86±9.7 ans. La durée moyenne d’évolution de la maladie était de 4.21±2.7 ans.

Vingt quatre malades avaient reçu l’infliximab, 16 l’étanercept et 5 l’adalimumab. Tous les paramètres ont diminué significativement à 6 mois et à 12 mois. L’EVA douleur a diminué de 7.2±3.1 à 5±2.4 à 6 mois (p=0.0001) et à 2.3±1.4 à 12 mois (p=0.0001); le BASDAI de 5.35±1.4 à 2.71±1.43 à 6 mois (p=0.002) et à 3.51±2.12 à 12 mois (p=

0.002); la VS de 46.1±22.7 mm la première heure à 26.12±14.13 mm à 6 mois (p=0.001) et à 19.16±9.73 mm à 12 mois (p=0.001); la CRP de 27.7±23 mg/l à 16±10.2 mg/l à 6 mois (p=0.0001) et à 8.76±6.1 mg/l à 12 mois (p=0.0001); le BASFI de 6.33±1.1 à 4.3±1.32 à 6 mois (p=0.001) et à 3.77±1.2 à 12 mois (p=0.001). Le taux de réponse était de 55.5% à 6 mois et de 71.1% à 12 mois. Après analyse univariée et multivariée, aucun facteur n’était associé à une bonne réponse au traitement. Trois cas de tuberculose pulmonaire (un cas avec l’étanercept et deux cas avec l’infliximab), huit cas d’infections communautaires et un cas de vascularite induite par l’infliximab ont été décrits.

Conclusion : Les anti-TNF étaient efficaces chez nos patients avec une tolérance satisfaisante.

Toutefois, nous avons besoin des données d’un registre national pour une meilleure vision sur le profil de tolérance des biothérapies.

Mots clés :

Efficacité; Tolérance.

Abstract

The TNF alpha blockers have significantly improved the treatment of spondyloarthritis (SpA).

Objective : The aim of our study was to evaluate the efficacy and safety of TNF alpha blockers used in the treatment of the SpA.

Methods : This is a retrospective study performed over a period of 8 years in two university centers in Marrakech (rheumatology department of Ibn Tofail Hospital and Avicenne Military Hospital).

We included patients with SpA and treated by TNF alpha blockers. Efficacy was evaluated at 6 and 12 months based on the evolution of activity and disability parameters. The therapeutic response was measured by the delta BASDAI.

Results : Fourty five patients were included in the study (14 women and 31 men). The mean age was 47.86± 9.7 years. The mean duration of disease was 4.21 ± 3.7 years. Twenty four patients received infliximab, 16 etanercept and 5 adalimumab. All parameters decreased significantly at 6 and 12 months. The overall pain VAS decreased from 7.2±3.1 to 5±2.4 at 6 months (p=0.0001) and to 2.3±1.4 at 12 months (p=0.0001); BASDAI from 5.35±1.4 to 2.71±1.43 at 6 months (p= 0.002) and to 3.51±2.12 at 12 months (p= 0.002); ESR from 46.1±22.7 mm to 26.12±14.13 mm at 6 months (p=0.001) and to 19.16±9.73 mm at 12 months (p=0.001); CRP from 27.7±23 mg/l to 16±10.2 mg/l at 6 months (p=0.0001) and to 8.76±6.1 mg/l at 12 months (p=0.0001); BASFI from 6.33±1.1 to 4.3±1.32 at 6 months (p=0.001) and to 3.77±1.2 at 12 months (p=0.001). The rate of response was 55.5% at 6 months and 71.1% at 12 months. In univariate and multivariate analysis no predicitive factor of response to treatment was found. Three cases of pulmonary tuberculosis (a case with etanercept and two cases with infliximab), eight cases of community infections and one case of vasculitis induced by infliximab were described.

Conclusion : TNF alpha blockers were effective in our patients with satisfactory safety. However, we need data from a national registry for better vision on the safety profile of biotherapies.

Key words :

Rev Mar Rhum 2017; 40:50-7 DOI 10.24398/rmr.a.244.2017

La Spondyloarthrite (SpA) est un rhumatisme inflammatoire chronique potentiellement sévère et invalidant. Sa prise en charge est difficile et multidisciplinaire.

Après l’approbation des premiers agents anti-TNF alpha dans le traitement des patients atteints de SpA, la prise en charge de cette maladie a considérablement changé.

L’efficacité et la tolérance des agents anti-TNF alpha dans le traitement de cette maladie inflammatoire ont fait l’objet de plusieurs études. Ainsi, le but de notre travail est de relever les données d’efficacité et de tolérance des principaux agents anti-TNF alpha utilisés chez des malades suivis pour SpA à Marrakech.

MATéRIELs ET MéThODEs

Il s’agit d’une étude rétrospective, portant sur les patients ayant une SpA et recevant un anti-TNF alpha, menée dans deux centres hospitaliers universitaires de Marrakech (Hôpital Ibn Tofail et l’Hôpital Militaire Avicenne) sur une période de 8 ans allant de janvier 2008 au janvier 2016.

Les données ont été collectées à partir des dossiers de tous les patients dont le diagnostic de SpA a été retenu selon les critères d’AMOR et ou ASAS 2009. Nous avons exclu de l’étude 3 dossiers pour données insuffisantes.

Le recueil des données était fait à l’aide d’une fiche d’exploitation comprenant:

- Les données socio-démographiques des patients (sexe, âge, antécédents)

- Les caractéristiques de la SpA avant l’instauration de l’anti-TNF alpha: la durée d’évolution, les critères de diagnostic, les signes cliniques et radiologiques, l’activité de la maladie (EVA douleur, BASDAI, VS, CRP), le retentissement fonctionnel (BASFI), la sévérité de la maladie, les traitements déjà reçus

- Les conditions d’utilisation de l’anti-TNF: en monothérapie ou associé à un DMARDs.

L’évolution de l’efficacité des anti-TNF à 6 mois et à 12 mois était jugée principalement par l’évaluation de l’activité de la maladie (EVA douleur, BASDAI, VS, CRP) et son retentissement fonctionnel (BASFI). La réponse thérapeutique était mesurée par le delta-BASDAI qui correspond à la différence entre la valeur initiale du BASDAI avant l’instauration de l’anti-TNF et sa valeur à l’instant T (6 mois et 1 an). Un répondeur était défini par un patient avec une baisse du BASDAI de 2 points.

Pour juger la tolérance des anti-TNF, nous avons recueilli l’ensemble des effets indésirables survenus chez nos

Ces données étaient saisies et analysées à l’aide du logiciel SPSS. Les variables quantitatives ont été rapportées en moyenne± Ecart type, et les variables qualitatives en pourcentage. Afin d’étudier l’efficacité du traitement par les anti-TNF alpha, nous avons analysé les modifications des différents paramètres clinico-biologiques entre l’inclusion, 6 mois et 1 an. Une analyse univariée et multivariée a été réalisée pour identifier le (s) facteur (s) prédictif (s) de bonne réponse aux anti-TNF alpha. Un p<0.05 était considéré comme significatif.

RésuLTATs

Données sociodémographiques et cliniques

Dans notre étude, nous avons inclus 45 patients atteints de SpA (14 femmes soit 31.1% et 31 hommes soit 68.9%).

L’âge moyen de nos patients était de 47.86±9.7 [25- 64] ans et la durée moyenne d’évolution de la maladie était de 4.21±2.7 [1-20] ans. Trois patients avaient un antécédent de tuberculose pulmonaire traitée (6.66%), six avaient une SpA dans la famille (13.3%) et trois autres un antécédent de psoriasis cutané (6.66%). Il s’agissait d’une SpA axiale, périphérique, enthésique dans 95.5%, 55.5%

et 53.5% respectivement. Neuf malades (20%) avaient une uvéite, 4 patients (8.9%) avaient une atteinte digestive associée (Crohn: 3, RCH: 1) et 2 patients avaient une SpA avec psoriasis (4.44%). Sur le plan thérapeutique, tous les patients étaient sous AINS. Dix malades avaient reçu une corticothérapie et vingt trois patients étaient sous csDMARDs (sulfasalazine ou méthotrexate). La maladie était active; le BASDAI moyen était à 5.35±1.4; la VS moyenne était à 46.1±22.7 mm et la CRP moyenne était à 27.7± 23 mg/l. Sur le plan radiologique: 39 patients (86.6%) avaient une sacroiliite et 6 malades (13.3%) avaient une coxite. L’indication de l’anti-TNF chez nos malades était une SpA active réfractaire aux AINS ± csDMARDs.

Au cours du bilan préthérapeutique, quatorze malades avaient une primo infection tuberculose (IDR positive chez 12 malades et Quantiféron positif chez 5 autres) ayant justifiée une chimio prophylaxie et chez qui le traitement par anti-TNF alpha a été instauré trois semaines après le début du traitement antibacillaire et un seul cas d’hépatite virale B guérie était noté (anticorps anti HBs et anti HBc positifs avec une charge virale négative).

Vingt quatre malades avaient reçu l’infliximab (53.3%) selon le protocole suivant: une perfusion à S0, S2, S6 puis toutes les S8, 16 patients de l’étanercept (35.6%) à

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et cliniques des patients

Caractéristiques N=45

Sexe 14 femmes (31.1 %)

31 hommes (68.9 %)

Age moyen (ans) 47.86 ± 9.7 [25-64]

Antécédents

Tuberculose pulmonaire traitée: 3 (6.66%) SpA familiale: 6 (13.3%)

Psoriasis: 3 (6.66%)

Durée moyenne d’évolution de la maladie (ans) 4.21 ± 2.7 [1-20]

Formes cliniques

Axiale: 43 (95.5%) Périphérique: 25 (55.5%)

Enthésique: 24 (53.5%)

Avec atteinte extra-articulaire: 15 (33.3%)

Anomalies radiologiques Sacroiliite: 39 (86.6%)

Coxite: 6 (13.3%)

BASDAI initial moyen (/ 10) 5.35 ± 1.4 (1-8)

Traitement

AINS: 45 (100%) Corticoïde: 10 (22.2%) csDMARDs: 23 (53.3%)

Bilan préthérapeutique Primo infection tuberculose: 14 (31.1%)

Hépatite virale B guérie: 1 (2.22%)

Anti-TNF

Infliximab: 24 (53.3%) Etanercept: 16 (35.6%) Adalimumab: 5 (11.1%)

Paramètres Patients répondeurs

(n=32) Patients non

répondeurs (n=13) Valeur du p

Age moyen (ans) 48.16±10.61 49.17±7.08 0.76

Sexe Hommes 25 (78.1%) 6 (46.2%) 0.11

Femmes 7 (21.9%) 7 (53.8%)

La durée moyenne d’évolution de la

maladie (ans) 5±2.40 5.2±2.3 0.575

EVA douleur initiale 6.3±2.5 5.5±3.4 0.3

CRP initiale (mg/l) 27.58±20.25 29.5±25.62 0.894

VS initiale (mm la première heure) 52±21.3 48±23.5 0.373

Arthrite périphérique Non 17 (53.1%) 3 (23.1%) 0.424

Oui 15 (46.9%) 10 (76.9%)

BASDAI initial 5.31±1.45 4.85±2.16 0.532

BASFI initial 5.8±2 5.6±1.3 0.818

Tableau 2 : Les facteurs prédictifs de bonne réponse aux anti-TNF alpha.

et 5 autres de l’adalimumab (11.1%) à une dose de 40 mg toutes les 2 semaines en sous cutané également. Le traitement a été administré en monothérapie chez tous les patients.

Les caractéristiques démographiques et cliniques de nos patients sont regroupées dans le tableau I

Efficacité des anti-TNF alpha

Tous les paramètres ont diminué significativement à 6 mois et à 12 mois du traitement par anti-TNF alpha. L’EVA douleur a diminué de 7.2±3.1 à 5±2.4 à 6 mois (p=0.0001) et à 2.3±1.4 à 12 mois (p=0.0001); le BASDAI de 5.35±1.4 à 2.71±1.43 à 6 mois (p=0.002) et à 3.51±2.12 à 12 mois (p= 0.002); la VS moyenne de 46.1±22.7 mm la première heure à 26.12±14.13 mm à 6 mois (p=0.001) et à 19.16±9.73 mm à 12 mois (p=0.001); la CRP moyenne de 27.7±23 mg/l à 16±10.2 mg/l à 6 mois (p=0.0001) et à 8.76±6.1 mg/l à 12 mois (p=0.0001); et le BASFI de 6.33±1.1 à 4.3±1.32 à 6 mois (p=0.001) et à 3.77±1.2 à 12 mois (p=0.001) (Fig. 1 et 2).

Le nombre de patients répondeurs aux anti-TNF alpha était de 25 patients (55.5%) à 6 mois et de 32 patients (71.1%) à 12 mois. En analyse univariée et multivariée, aucun facteur n’était associé à une bonne réponse aux anti-TNF alpha (Tableau II).

Dans notre étude, il est difficile de comparer le profil d’efficacité des 3 anti-TNF alpha utilisés du fait du nombre des patients recevant l’une ou l’autre de ces molécules.

Tolérance des anti-TNF alpha

Trente deux patients (71.1%) de notre population avaient une bonne tolérance aux anti-TNF alpha. Les patients qui avaient présenté des effets indésirables étaient au nombre de 13 (28.9%): trois patients avaient présenté une tuberculose pulmonaire TPM+. Ces 3 cas de tuberculose pulmonaire notés étaient survenus chez des patients dont le test tuberculinique était négatif au bilan préthérapeutique.

Un seul patient avait présenté une intolérance digestive à type de nausées et de vomissement. Ce patient n’avait pas d’antécédents digestifs. L’échographie abdominale et l’endoscopie digestive étaient sans anomalie. Sept cas d’infection urinaire et un cas de pneumonie ont été également répertoriés. Enfin, un seul cas de vascularite cutanée était noté.

L’ensemble des effets indésirables notés dans notre étude en fonction de l’agent anti-TNF alpha sont regroupés dans le tableau III.

DIsCussION

Notre étude étalée sur une période de 8 ans, avait pour objectif d’évaluer le profil d’efficacité et de tolérance des ces agents dans le traitement de la SpA. L’efficacité était globalement satisfaisante chez nos patients spondylarthritiques.

Nombreuses études non contrôlées et contrôlées contre placebo ont fait état de l’efficacité remarquable des anti- TNF alpha dans le traitement de la SpA. Leur efficacité était plus importante sur les formes axiales contrairement aux autres traitements utilisés habituellement [1-4].

Bien qu’aucune comparaison directe entre ces différents biologiques n’a été effectuée, l’infliximab, l’étanercept ainsi que l’adalimumab semblent produire des réponses cliniques similaires dans la SpA avec des effets secondaires variables notamment le risque infectieux [5]. Dans notre étude et après 6 mois de traitement par les anti-TNF alpha, nous avons observé une bonne efficacité clinique et biologique. Après 12 mois du traitement, l’efficacité est restée maintenue de façon croissante; elle s’est traduite par la poursuite de l’amélioration significative de l’EVA douleur (p=0.0001), du BASDAI moyen (p=0.002), de la VS moyenne (p=0.001), de la CRP moyenne (p=0.0001) et du BASFI moyen (p=0.001). Nos résultats concordent avec ceux d’une étude réalisée dans un centre tunisien sur 32 cas [6]. Le taux de réponse dans notre étude avait également augmenté de 55.5% à 6 mois à 71.7% à 12 mois. Le taux de réponse sous infliximab varie entre 57.8%

et 78.7% selon Breban et al, Tenga et al et Abourazzak et al [7]. Quant à l’adalimumab, ce taux est de 50% selon Van der Heijd et al [8] et de 67.2% selon Huang et al [9].

Cette molécule a démontré son efficacité essentiellement pour les malades qui échappent aux autres anti-TNF alpha [10]. Pour l’étanercept, Gorman et al ont rapporté un taux de réponse de 80% [11], alors que Dougados et al ont rapporté un taux de 50% [12].

Concernant les facteurs prédictifs de bonne réponse aux anti-TNF alpha, aucun des facteurs retrouvés dans la littérature n’était associé chez nos patients à une bonne réponse, notamment: un syndrome inflammatoire important [13,14], l’âge jeune [15-17], le sexe masculin [15], la présence d’une arthrite périphérique [15], un BASFI et une EVA douleur à l’inclusion plus bas [17,18] et un BASDAI élevé [18].

La tolérance des anti-TNF alpha au cours du traitement de la SpA apparait identique aux autres utilisations de ces agents biologiques. Il convient donc d’appliquer

r : coefficient de corrélation

Figure 1 : Evolution du BASDAI et du BASFI sous anti-TNF alpha

Figure 2 : Evolution de la VS et de la CRP sous anti-TNF alpha

les mêmes règles de prescription: respect des contre indications, bilan préthérapeutique et surveillance [19].

En ce qui concerne la tolérance de nos patients vis-à- vis des anti-TNF alpha, Trente deux patients (71.1%) de notre population avaient une bonne tolérance aux anti-

TNF alpha. Les patients qui avaient présenté des effets indésirables étaient au nombre de 13 (28.9%): trois patients avaient présenté une tuberculose pulmonaire TPM+, un seul patient avait présenté une intolérance digestive à type de nausées et de vomissements, sept

cas d’infection urinaire et un cas de pneumonie ont été également répertoriés. Enfin, un seul cas de vascularite cutanée était noté.

Le risque infectieux sous anti-TNF alpha s’ajoute à celui de la maladie sous jacente et des traitements immunosuppresseurs associés. Les effets indésirables infectieux sont dominés par les infections à pyogène (principalement pulmonaires, cutanés et urinaires) et la tuberculose [20-22]; ce risque est plus important avec les anticorps monoclonaux (infliximab et adalimumab) qu’avec le récepteur soluble (étanercept) [5].

En zone de forte endémie tuberculeuse comme au Maghreb, en Afrique sub-saharienne, en Inde et en général dans les pays peu développés, le danger de réactiver une tuberculose latente est particulièrement présent. L’incidence de cette infection est élevée (88 cas pour 100.000 habitants en Algérie et 83.5 cas pour 105 habitants au Maroc) [22-24]. Ce constat a été également rapporté par la société espagnole de rhumatologie d’après un registre actif de pharmacovigilance lancé en 2002 et incluant les malades traités par les anti-TNF pour différentes pathologies rhumatismales (BIOBADASER). Depuis la mise en place de ce registre, 15 cas de tuberculose active ont été rapportés (infliximab (8), adalimumab (4), étanercept (3)) [25].

Pour les effets indésirables cutanés des anti-TNF alpha, ils peuvent se manifester sous différentes formes. Selon leur fréquence de survenue, on distingue [26,27] :

Les réactions au point d’injection qui se manifestent par un érythème prurigineux ou douloureux voir une tuméfaction d’une durée de quelques jours; les réactions à la perfusion dont on distingue 2 types; les «réactions aigues» ou «immédiates» qui apparaissent pendant ou

dans les 24 heures suivant la perfusion sous formes de sensations de brulure, d’érythème, de flush ou d’urticaire et les «réactions retardées» qui peuvent se développer dans les 2 semaines qui suivent le traitement associant un angioedème, un urticaire, une fièvre, des céphalées, des arthromyalgies et une fatigue voir une détresse respiratoire; les infections cutanées d’origine fongique (pityriasis versicolor, des dermatophyties), bactérienne (folliculite, impétigo, staphylococcie, fasciite nécrosante) et virale (varicelle, zonas, condylomes génitaux profus); les éruptions psoriasiformes qui constituent l’effet secondaire cutané le plus fréquemment étudié et décrit au cours du traitement anti-TNF et qui se présentent sous forme de psoriasis en plaques, de pustulose palmo-plantaire, de psoriasis des ongles et du cuir chevelu; les vascularites qui surviennent dans moins de 0.5% des traitements anti-TNF et qui peuvent se manifester sous formes de lésions bulleuses, de pétéchies, de nodules, d’urticaire, de nécrose cutanée ou de vascularite à cryoglobuline;

le lupus-like syndrome survenant également dans moins de 0.5% qui sous forme de lupus systémique, subaigu ou discoïde et se manifeste en moyen 9 mois après le début du traitement; les éruptions eczématiformes; et les tumeurs cutanées, notamment le lymphome, les carcinomes baso et spino-cellulaires.

Le risque infectieux ainsi que les effets indésirables cutanés sont les plus étudiés en matière de traitement par anti-TNF alpha. Quant aux effets indésirables digestifs, il est décrit dans la littérature l’exacerbation ou l’apparition de maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) chez des patients traités par anti-TNF alpha pour une SpA (0.8 nouveau cas pour 100 patients années) ou une arthrite juvénile idiopathique [28]. Quelques cas de sigmoïdites infectieuses révélées par des douleurs abdominales, des Effets indésirables Infliximab (n=24) Etanercept (n=16) Adalimumab (n=5)

Tuberculose pulmonaire 2 1 0

Intolérance digestive 1 0 0

Infection urinaire 7 0 0

Pneumonie 1 0 0

Vascularite 1 0 0

Bonne tolérance 12 15 5

Total 45

Tableau 3 : Les effets indésirables en fonction de l’agent anti-TNF

troubles de transit et une fièvre ont été également rapportés chez des patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques et traités par anti-TNF alpha [29]. D’après ces données, la recherche des antécédents digestifs (MICI, diverticulite, diverticulose) chez les patients ayant une SpA et candidats à un traitement par anti-TNF est nécessaire pour prévenir ce genre d’effets indésirables.

CONCLusION

Les agents anti-TNF alpha ont démontré un effet bénéfique sur les symptômes de la maladie mais également sur la qualité de vie des patients atteints de SpA. Ils représentent une avancée thérapeutique majeure, en particulier pour la forme axiale. Ils étaient globalement efficaces chez nos patients avec une tolérance satisfaisante. Un registre national est souhaitable pour recueillir les données d’efficacité et surtout de tolérance de ces biomédicaments.

DéCLARATION D’INTéRêT

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêt en relation avec cet article.

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