Médicaments et effets indésirables musculosquelettiques

P.-E. Fournier S. Revaz

introduction

Les effets secondaires liés à la prise de médicaments sont grevés d’une morbidité et d’une mortalité relativement importantes.

Ils sont à l’origine de 6,5% des admissions hospitalières avec une mortalité de 0,15%.¹ Ils sont répertoriés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 2,5% concernent l’appareil loco­

moteur, le plus souvent le muscle, mais également l’os, le car­

tilage ou le tendon.² Cet article se veut une revue non exhaus­

tive de ces complications. Seules seront évoquées les classes médicamenteuses les plus fréquemment rencontrées en pratique ambulatoire.

Indépendamment de maladies rhumatismales, plusieurs affections endo cri­

nien nes peuvent se manifester par des plaintes ostéoarticulaires : dysfonction thyroïdienne, hypercorticisme, diabète, insuffisance surrénalienne, hyperaldo sté­

ronisme, acromégalie, ou hyperparathyroïdie. Il convient de les exclure avant de retenir un effet secondaire médicamenteux. L’anamnèse, l’examen clinique et le bilan paraclinique permettent d’en préciser le diagnostic. En présence d’une fai­

blesse musculaire, de troubles neurologiques au status, un avis complémentaire avec un éventuel électroneuromyogramme (ENMG) doit être requis.

Les plaintes musculaires peuvent être de plusieurs ordres : fatigabilité, dou­

leurs, crampes, faiblesse. Il convient de les distinguer d’un syndrome fibromyal­

gique ou d’impatiences rencontrées lors de syndrome des jambes sans repos ou d’un syndrome parkinsonien.

L’examen clinique recherchera une atrophie ou, au contraire, une pseudo­hy­

pertrophie, il en précisera la localisation. L’examen segmentaire de la force permet­

tra de suspecter une éventuelle atteinte neurologique primaire. On déterminera aussi si le déficit est généralisé, à prédominance proximale ou distale, symétrique ou non, lié à un territoire neurologique défini.

En cas d’atteinte musculaire, la myoglobine augmente en premier, jusqu’à vingt fois, puis les créatines kinase (CK) jusqu’à 1000 fois, puis l’aldolase, les ASAT (as­

partate amino transférase) et les LDH (lactate déshydrogénases) jusqu’à dix fois.

L’insuffisance rénale aiguë sur rhabdomyolyse par nécrose tubulaire en est la complication la plus grave, une myoglobinurie le reflet.³ Des désordres électroly­

tiques peuvent alors être à l’origine de troubles du rythme. Des CK élevées peu­

vent se rencontrer après une activité physique. Une fois le sujet au repos, le re­

tour à la norme est rapide, avec une diminution des valeurs d’un tiers, voire de la Musculoskeletal adverse drugs reactions

Musculoskeletal complaints are frequent. Nu­

merous rheumatologic but also endocrine di­

seases should be considered. The locomotor system, and more specifically muscles and bones, may also be the target organ for ad­

verse drug reactions. They are generally tem­

porarily disabling, disappearing with drug discontinuation. Medical history, locomotor and neurologic exam, blood analysis help to find the diagnosis and to choose the mana­

gement.

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Les plaintes ostéoarticulaires sont un motif fréquent de con­

sultations. Elles peuvent être le reflet de nombreuses affec­

tions, non seulement rhumatismales, mais également de mé­

decine interne, en particulier liées à des endocrinopathies. De nombreuses classes médicamenteuses peuvent s’accompagner d’effets indésirables locomoteurs, le plus souvent ceux­ci sont bénins, disparaissant à l’arrêt de la drogue incriminée. Le mus­

cle et l’os en sont les cibles principales. Le mode de présenta­

tion, l’examen clinique ostéoarticulaire et neurologique, le bilan biologique complémentaire, permettent de préciser l’étiologie de ces plaintes et de choisir l’option thérapeutique adéquate.

Médicaments et effets indésirables musculosquelettiques

synthèse

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et Sylvie Revaz

Clinique romande de réadaptation Suva-Care

Swiss Olympic Medical Center Av. de Grand-Champsec 90 1951 Sion

[email protected] [email protected]

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moitié en trois jours. La persistance de CK élevées sans étiologie évidente peut conduire à une biopsie musculaire.⁴

hypolipémiants

Les inhibiteurs de la HMG­coenzyme A réductase, ou statines, sont de plus en plus prescrits. Leur efficacité dans le traitement de l’hypercholestérolémie, en prévention pri­

maire ou secondaire, est démontrée. Environ 10% des pa­

tients vont développer des effets secondaires musculaires, non sans conséquence sur l’observance.⁵ Ces derniers sont regroupés sous le terme général de «myopathie». On parle de «myalgie» en cas de douleur musculaire sans élévation des CK, de «myosite» lors de douleur avec faiblesse mus­

culaire et élévation des CK. Enfin, le terme de «rhabdo­

myolyse» est réservé à des atteintes sévères, se définissant par une élévation des CK supérieure à dix fois la norme et de la créatinine avec ou sans myoglobinurie.⁶ En règle gé­

nérale, les symptômes surviennent dans les six à douze premiers mois du traitement. En cas de persistance des symptômes à l’arrêt du traitement, une myopathie d’une autre origine doit être recherchée.

Le risque est plus grand chez les patients âgés avec un IMC bas, ainsi que chez les femmes. Une consommation abusive d’alcool augmente celui de rhabdomyolyse. Les comorbidités, en particulier les troubles thyroïdiens, l’in­

suffisance rénale et hépatique, doivent être prises en compte. Un antécédent personnel ou une anamnèse fami­

liale de myopathie aux statines, de même que toute at­

teinte musculaire préexistante, sont des facteurs de risque significatifs.

L’incidence de myopathie augmente avec les doses les plus fortes.⁷ La relation avec le type de statines utilisé est également discutée selon leur propriété lipophile, ou leur métabolisation hépatique. Les interactions médicamenteu­

ses interviennent pour la plus grande part dans leur toxicité musculaire en augmentant leur taux plasmatique. Elles sont expliquées par la métabolisation commune de ces subs­

tances via différents isoenzymes du cytochrome P450.

Le mécanisme exact de la toxicité musculaire induite par les statines n’a pas encore été déterminé. Quelques hypo­

thèses ont été émises : inhibition du mécanisme de prényla­

tion de certaines protéines avec altération de la résistance des cellules musculaires ; inhibition de la production du coen­

zyme­Q10 intervenant dans les fonctions mitochondriales.⁸ Enfin, le rôle de l’exercice physique dans l’exacerbation d’une myopathie aux statines est maintenant bien documenté.⁹

La prise en charge de ces myopathies a fait l’objet de plusieurs articles de revues.^10,11 En présence d’une augmen­

tation modérée des CK (l 5x), la dose de statines peut être réduite ou prise en doses alternées, un jour sur deux, voire sur trois, on préférera alors des médications de plus longue demi­vie.

antirhumatismaux

Antimalariques

Les antimalariques et plus particulièrement la chloroqui­

ne sont impliqués dans la survenue de neuromyopathies.

Les patients se présentent avec une faiblesse proximale

sans myalgie. L’étiologie retenue est celle d’une inhibition d’enzymes lysosomiaux conduisant à une accumulation de phospholipides et de glycogène, l’imagerie en microscopie électronique est spécifique avec des corps curvilignes.^12,13

Colchicine

La colchicine peut également être à l’origine d’une neu­

romyopathie. Le plus souvent, elle survient après un trai­

tement de longue durée,¹⁴ éventuellement à l’occasion d’une péjoration de la fonction rénale, de l’instauration de la dia­

lyse ou d’une transplantation d’organe. L’atteinte est proxi­

male, ciblant préférentiellement les membres inférieurs.

La présentation clinique peut faire penser à une polymyo­

site mais l’atteinte polyneuropathique et la biopsie mus­

culaire permettent de préciser la nature de la lésion. La ré­

solution de l’atteinte musculaire est relativement rapide à l’arrêt de la substance, celle de la polyneuropathie plus tardive.¹³ Les sujets atteints ont volontiers d’autres traite­

ments susceptibles de léser le muscle : prednisone, ciclo­

sporine, hypolipémiants. La fluvastatine en grande partie, la pravastatine ou la rosuvastatine n’utilisent pas la voie de l’isoenzyme CYP3A4, commune entre la colchicine et la plu­

part des autres statines, ces substances devraient être pré­

férées en présence de colchicine.⁴

Chez le patient rhumatisant, Il est parfois difficile de sa­

voir si la symptomatologie est liée à l’affection de base ou à un effet secondaire du traitement de cette dernière.

stéroïdes

Deux formes d’atteintes peuvent se rencontrer. La pre­

mière, aiguë avec une faiblesse progressive intéressant toute la musculature, y compris respiratoire, survient chez des pa­

tients sévèrement débilités, sous hautes doses de stéroïdes, hospitalisés en soins intensifs. La seconde, chez des patients sous stéroïdes au long cours est peu ou pas douloureuse.

La faiblesse est proximale, atteignant de façon préféren­

tielle la ceinture pelvienne. Les CK sont dans la norme ou légèrement élevées. Les préparations fluorées seraient plus volontiers incriminées. La synthèse protéique est dimi­

nuée de plusieurs manières dont l’inhibition locale de pro­

duction d’IGF­1 et celle du transport d’acides aminés dans le muscle. Le catabolisme est augmenté par, entre autres, la stimulation de myostatine qui a un effet délétère sur la synthèse protéique, sur la prolifération et sur la différen­

ciation des cellules satellites, le tout conduisant à l’atro­

phie. La protéolyse est augmentée affectant principalement les protéines myofibrillaires. La prise en charge passe par l’arrêt, si faire se peut, des stéroïdes. Si cela s’avère impos­

sible, il convient de préférer une forme non fluorée.^15­17 Il est parfois difficile de différencier les rôles réciproques de la maladie de base et ceux de la corticothérapie introduite pour la traiter. D’autres signes d’imprégnation cortisonique, l’absence d’élévation des CK, une IRM sans signal muscu­

laire inflammatoire sont des arguments en faveur d’un effet secondaire médicamenteux.

L’ostéoporose, et les fractures associées, est un risque majeur d’un traitement stéroïdien, expliqué à la fois par les effets osseux mais également musculaires, avec un risque de chute augmenté. Le risque relatif de fractures, par rap­

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port à une population contrôle, est de 2,6 pour les fractures vertébrales, de 1,6 pour celles de la hanche, de 5,18 et de 2,27 respectivement si la dose quotidienne dépasse 7,5 mg/j.¹⁸ Il est présent dès l’utilisation d’une dose très faible (2,5 mg/j) en cas de prescription prolongée. Le mécanisme physiopathologique est également double, par inhibition de la formation osseuse et activation de la résorption en agissant sur le rapport ostéoprotégérine – Rank­ligand. S’y associent une diminution de l’absorption intestinale de cal­

cium et une augmentation de son excrétion rénale. Le risque fracturaire augmente indépendamment de la masse os­

seuse, raison pour laquelle certains proposent un traitement de fond dès que 5 mg/j sont envisagés pour plus de trois mois. Un supplément vitamino­calcique, l’arrêt de la con­

som mation de tabac et d’alcool, un exercice physique régu­

lier font également partie des recommandations d’usage.¹⁹

bisphosphonates

L’arrivée des bisphosphonates a révolutionné la prise en charge des patientes ostéoporotiques. La prise à long terme de ces substances est discutée, la réduction impor­

tante du remodelage osseux étant possiblement délétère pour la qualité de l’os. Ces drogues ont été impliquées dans la survenue de fractures atypiques, sous­trochanté­

riennes. Cette localisation est retrouvée dans environs 3%

de l’ensemble des fractures du fémur. La fracture survient avec ou sans traumatisme, précédée de douleurs péritro­

chantériennes prodromales. Les radiographies montrent un épaississement cortical avec trait de fracture transverse.

Bien que la définition des fractures atypiques reste discu­

tée, leur survenue est rare, 59 sur 12 777 fractures fémo­

rales en Suède en 2008.²⁰ Leur faible nombre, que cela soit chez des patientes sous bisphosphonates ou non, rend dif­

ficile une évaluation précise du risque relatif. Il est évalué à 2,74 pour les fractures diaphysaires et sous­trochantérien­

nes si la prise de bisphosphonates dure plus de cinq ans.²¹ Dans la population à risque de fracture, l’incidence atten­

due des fractures fémorales est de 300/10 000 patientes/an, les bisphosphonates, dont l’efficacité antifracturaire est de 36%, permettraient d’en éviter 108, au détriment de trois à six fractures sous­trochantériennes supplémentaires. Le rap­

port bénéfice­risque reste largement en faveur des bisphos­

phonates.²² Les recommandations actuelles proposent tou­

tefois de limiter dans le temps la prise de ces médicaments.

fluoroquinolones²³

Les modifications histologiques rencontrées lors de la prise de ces substances ne sont pas différentes de celles de tendinopathies dégénératives. Il s’agirait d’un effet direct des fluoroquinolones sur le fibroblaste. La dégradation de la matrice extracellulaire est augmentée, la prolifération cellulaire et la synthèse de collagène diminuées. Plusieurs mécanismes sont évoqués : chélation d’ions, dont le magné­

sium (Mg), qui participe à la régulation des intégrines, pro­

téines transmenbranaires impliquées dans la stabilité de la cellule, stimulation de ROS (Reactive oxygen species), ou de MMP­3 (matrix metalloproteinase­3). Le risque de tendi­

nopathie ou de rupture augmente beaucoup dans la popu­

lation vieillissante. Pour les tendinopathies, le risque relatif est de 3,2 dans la population âgée sous fluoroquinolones de plus de 60 ans contre 0,9 avant, il est de 6,2 lors d’utili­

sation concomitante de stéroïdes. Pour les ruptures, il est de 4,3 indépendamment de l’âge, de 6,4 entre 60 et 79 ans, augmentant dès 80 ans à 20,4.²⁴ Malgré l’arrêt de l’antibio­

thérapie, la récupération peut être longue, près de deux mois. Chez les sportifs, il conviendrait d’éviter les fluoro­

quinolones. Les athlètes doivent être informés d’éventuels effets secondaires musculosquelettiques. Les stéroïdes par voie systémique ne doivent pas être administrés de façon concomitante, les activités intenses, le volume d’entraîne­

ment doivent être diminués, le sport interrompu si une symptomatologie se manifeste. Il convient également de garder en mémoire la possibilité d’effets secondaires à distance de l’arrêt de la prise du médicament jusqu’à près de six mois à l’issue de celui­ci. La prise de Mg ou d’anti­

oxydants pourrait limiter ces effets secondaires.

autres

De nombreuses autres classes médicamenteuses peuvent être à l’origine de plaintes musculosquelettiques : certains antipsychotiques, les antiviraux déjà mentionnés, certains antifongiques, ou les antiarythmiques. Parmi ceux­ci, l’amio­

darone a été incriminée, provoquant une faiblesse muscu­

laire à la fois proximale et distale, s’accompagnant éventuel­

lement des signes neurologiques avec troubles sensitifs, ataxie et tremor. Le tableau peut se complexifier par l’ap­

parition, sous cette médication, d’une hypothyroïdie, elle­

même à l’origine d’une atteinte musculaire.¹⁵ On aurait de même pu évoquer les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) à l’origine de plaintes variables, allant de simples dou­

leurs, avec ou sans faiblesse, jusqu’à un tableau de poly­

myosite, voire de rhabdomyolyse ou les rétinoïdes. Ces derniers peuvent être responsables temporairement, en début de traitement, de myalgies, d’arthralgies ou de dou­

leurs chondro­costales.²⁵ Peuvent apparaître lors d’utilisa­

tion prolongée des atteintes squelettiques axiales et ap­

pendiculaires avec ossifications ligamentaires et exostoses.

Celles­ci évoquent un DISH (Diffuse idiopathic skeletal hyper­

ostosis), elles sont toutefois de taille plus petite et, sur le ra­

chis, localisées ne concernant que quelques segments. Sur le plan osseux, sont décrits des épaississements corticaux et des fusions prématurées des épiphyses, probablement par effet direct de la drogue sur la plaque de croissance.

Comme mentionné en préambule, cet article ne se veut pas exhaustif, pour plus de précisions, le lecteur peut se référer aux articles de revue.^2,3,15

conclusion

Face à un patient faisant part de plaintes locomotrices, il convient d’évoquer la possibilité d’effets secondaires médicamenteux. Lors de l’examen clinique, une sympto­

matologie neurologique déficitaire sera recherchée, un avis complémentaire avec ENMG éventuellement requis. L’anam­

nèse, le status ou un bilan biologique permettront d’élimi­

ner une affection primaire rhumatismale ou endocrinienne.

Il conviendra d’exclure une rhabdomyolyse ou des troubles

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électrolytiques potentiellement graves. Une attention par­

ticulière sera portée sur la recherche d’interactions médi­

camenteuses. Le plus souvent, les effets secondaires ostéo­

articulaires et, en particulier les myalgies, cessent à l’arrêt de la drogue incriminée. Chez un patient sportif, l’activité physique peut jouer un rôle de cofacteur à la survenue de la symptomatologie, ceci semble être le cas pour les sta­

tines, les rétinoïdes et les fluoroquinolones.

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Implications pratiques

Lors de myopathie, penser à un éventuel effet secondaire médicamenteux

Effectuer un bilan biologique pour exclure une rhabdomyo- lyse (créatines kinase – CK, électrolytes, fonction rénale, myo- globinurie)

Demander un avis neurologique complémentaire en cas de symptomatologie déficitaire (force ou sensitive)

Exclure une endocrinopathie et en particulier une dysfonction thyroïdienne

Penser aux interactions médicamenteuses

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** à lire absolument

Bibliographie

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