Thesis
Reference
Adhésion médicamenteuse lors de l'infection au VIH: cinq études tirées de la pratique quotidienne d'une consultation d'adhésion
ROTZINGER, Aurélie
Abstract
L'adhésion médicamenteuse lors d'une infection au VIH est un facteur clé du succès thérapeutique. Une consultation d'adhésion, comme celle développée à la pharmacie de la Policlinique médicale universitaire de Lausanne, soutient les patient-e-s dans leur adhésion quotidienne. Elle se base sur une mesure de l'adhésion par piluliers électroniques dont les résultats sont utilisés pour donner un feed-back aux patient-e-s lors d'entretiens motivationnels. L'étude des données récoltées en routine lors de cette consultation a permis de montrer qu'un évènement modifiant la routine de vie d'un-e patient-e, tel l'arrivée d'un enfant ou un changement de la galénique d'un traitement, influence l'adhésion. D'autre part, la qualité de la mesure de l'adhésion est déterminante afin d'obtenir des conclusions de recherche fiables. La combinaison de plusieurs méthodes de mesure de l'adhésion (pilulier électronique, comptage et entretien avec le patient) permet d'apporter des informations complémentaires susceptibles d'améliorer la mesure et la prise en charge des patient-e-s.
ROTZINGER, Aurélie. Adhésion médicamenteuse lors de l'infection au VIH: cinq études tirées de la pratique quotidienne d'une consultation d'adhésion. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2015, no. Sc. 4848
URN : urn:nbn:ch:unige-786797
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:78679
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:78679
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UNIVERSITE DE GENEVE
Section des sciences pharmaceutiques Unité de pharmacie communautaire
FACULTE DES SCIENCES Professeur Olivier Bugnon Dr Marie-Paule Schneider Voirol
Adhésion médicamenteuse lors de l’infection au VIH : Cinq études tirées de la pratique quotidienne d’une
consultation d’adhésion
THÈSE
présentée à la Faculté des sciences de l’Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur ès sciences, mention sciences pharmaceutiques
par
Aurélie ROTZINGER de
Lauterbrunnen (BE)
Thèse N° : 4848
LAUSANNE
Centre d’Impression et de Reprographie du CHUV 2015
Remerciements
« L’essentiel est invisible pour les yeux » dit le Renard au Petit Prince. En effet, l’essentiel se situe peut-être ici, dans l’histoire humaine qui s’est tissée autours de ces pages. J’aimerais remercier profondément toutes les personnes qui m’ont aidée à passer le « pas », à dessiner la trame de cette étape de ma vie. Celles qui, par leur présence, ont coloré d’une façon inimitable l’ouvrage qui était sur le métier et ont rendu sa réalisation possible.
Je remercie mon directeur de thèse, le Professeur Olivier Bugnon, pour son accueil au sein de son groupe de recherche. Sa chaleur et sa capacité à voir le bon côté des choses m’ont souvent encouragée. Je le remercie particulièrement pour la confiance et la liberté qu’il m’a accordées tout au long de ce travail de thèse.
Je tiens à remercier également le Dr Marie-Paule Schneider Voirol, co-directrice de thèse, d’avoir tendu les fils de chaîne de l’ouvrage et de m’avoir confié ce travail de recherche. Par sa patience, sa disponibilité, son expertise et son professionnalisme, elle m’a énormément appris, tant au niveau scientifique qu’au niveau humain. Je la remercie de m’avoir guidée étape après étape dans la réalisation de ce travail, de m’avoir permis de dépasser mes limites.
Je remercie les membres de mon jury de thèse : le Professeur Leonardo Scapozza, le Professeur Jocelyne Moisan, le Dr Delphine Courvoisier, le Dr Matthias Cavassini, le Dr Marie-Paule Schneider Voirol et le Professeur Olivier Bugnon. Je les remercie pour leur regard expert et leurs remarques pertinentes sur ce travail.
Je remercie particulièrement le Dr Matthias Cavassini pour sa collaboration tout au long de ce travail de recherche. Au milieu de l’effervescence ambiante il a toujours su m’offrir un accueil plein d’humanité, une vision motivante. Merci également à toute l’équipe du Service des Maladies Infectieuses du CHUV pour leur engagement et leur motivation.
Un merci particulier au Professeur Jean-Jacques Parienti pour sa relecture du manuscrit Switch Atripla®. Merci également pour sa collaboration enrichissante.
Je remercie chaleureusement l’Etude Suisse de Cohorte VIH pour m’avoir donné l’accès à leur base de données. Un merci tout particulier au Dr Martin Rickenbach et à Yannick Vallet qui ont pris le temps de me transmettre toutes les informations nécessaires.
Merci à Isabella Locatelli, Anne-Catherine Lange, Bernard Vrijens pour la réalisation des analyses longitudinales complexes de cette thèse et pour leurs réponses à mes questions statistiques.
Mes remerciements vont également à Aline Fuchs et Chantal Csajka pour le projet commun sur lequel nous avons travaillé. Merci aussi à Odile Michel dont le travail de master sur l’adhésion durant la grossesse et le postpartum a pu être intégré à cette thèse. Un merci chaleureux à Jennifer Celio, Sebastian Amico et Matthias Reymermier qui ont contribué à l’avancée de mes travaux.
Je tiens encore à remercier toute l’équipe de la pharmacie de la PMU pour leur accueil et pour leur implication dans mes recherches. Un merci tout particulier à Séverine Gorgerat pour son aide logistique précieuse, ainsi qu’à Nadia Martel et Sonia Desselberger pour leur aide administrative tout au long de mon cursus.
Je voudrais remercier, d’une manière toute spéciale, l’équipe du secteur recherche, pour les échanges fructifiant, autant au niveau personnel que professionnel ! Merci à Isabelle Krummenacher qui m’a introduite à ce travail de recherche, à Julien Marquis, Stéphanie Troxler, Isabelle Anguish, Minette Zeukeng, Jennifer Celio et Aline Bourdin pour leur soutien et leur amitié. Je remercie également Pierluigi Ballabeni, Sophie Du Pasquier, le Dr Jean- François Locca et le Dr Anne Niquille pour leur encadrement et leurs remarques pertinentes.
Merci également à tous les patients qui ont accepté de prendre part aux études. Sans leur concours, ce travail n’aurait pas pu se faire.
J’ai encore à cœur de remercier toute l’équipe des pharmacies Frey et Belle-Croix qui m’ont suivie pendant ce temps de thèse. Merci particulièrement à Caroline Daïna Frey d’avoir aménagé mon temps de travail pour que la réalisation de cette thèse soit possible.
Et, bien sûr, je voudrais remercier du fond du cœur ceux qui me sont proches et qui m’ont accompagnée et soutenue durant toute cette période. Merci à ceux qui m’ont aidée à entamer cette aventure : Samuel Gertsch qui a cru en moi dès avant la conception du projet, Christian Abbet pour ses discussions stimulantes, Sophie Gertsch pour sa disponibilité, Emmanuelle Faucon pour son humour toujours présent. Merci à mes parents, mes sœurs et beaux-frères, ainsi qu’à tous les membres de ma famille qui m’ont encouragée avec amour durant tout ce parcours. Merci à mon mari pour son aide précieuse et son soutien de chaque instant, merci à Raphaël qui est venu ensoleiller les derniers mois de ce travail. Et finalement un immense merci à Alexandra Abbet qui connaît mieux que personne les lignes et
« entrelignes » de ce manuscrit ; merci pour sa relecture attentive et son amitié fidèle qui m’est précieuse.
Résumé
Introduction
L’adhésion médicamenteuse, définie comme le processus par lequel les patient-e-s prennent leurs médicaments conformément à ce qui a été prescrit, est considérée comme un facteur clé du succès thérapeutique. Dans le cadre d’une infection au VIH, une adhésion déficiente a été associée à des rebonds virologiques, à l’apparition de souches résistantes, à une augmentation de la morbi-/mortalité et à une dissémination du virus dans la population générale. Pour soutenir et accompagner les patient-e-s dans leur adhésion quotidienne, la pharmacie de la Policlinique médicale universitaire de Lausanne a mis sur pied une consultation d’adhésion thérapeutique. Cette consultation se base sur une mesure de l’adhésion par piluliers électroniques dont les résultats sont ensuite utilisés pour donner un feed-back aux patient-e-s lors d’entretiens motivationnels organisés à intervalles réguliers.
Des questions de recherche émergent de cette pratique quotidienne de la consultation d’adhésion. Ce travail de thèse se penche sur cinq d’entre elles : 1. Dans quelle proportion les patient-e-s fréquentant la consultation parlent-ils de leur infection au VIH autour d’eux ? Le fait de parler de son infection a-t-il une influence sur l’adhésion ? (Etude 1). 2. Les femmes enceintes semblent avoir une meilleure adhésion durant leur grossesse que juste après l’accouchement. Les données récoltées dans le cadre de la consultation confirment- elles cette hypothèse? (Etude 2). 3. Dans quelle mesure un changement de formulation galénique peut-il influencer la routine de prise et l’adhésion des patient-e-s prenant un traitement chronique? (Etude 3). 4. Comment combiner les mesures d’adhésion disponibles (données des piluliers électroniques, comptage des comprimés et notes d’entretien) afin d’obtenir un set de données reflétant au mieux la prise réelle des patient-e-s ? (Etude 4). 5.
Les données d’adhésion récoltées à la consultation peuvent-elles apporter un éclairage supplémentaire pour l’interprétation de la mesure du taux de médicament dans le sang qui habituellement se base uniquement sur l’heure de la dernière prise du médicament reportée par le patient ou la patiente? (Etude 5).
Méthodes
Les données d’adhésion analysées durant ce travail de thèse proviennent des données récoltées en routine à la consultation d’adhésion. L’enregistrement des ouvertures des piluliers électroniques (dates et heures) sert de base de mesure. Le comptage des comprimés dispensés et rapportés ainsi que les notes d’entretien renseignent sur les
périodes où les piluliers n’ont pas été utilisés ainsi que sur les jours où les patient-e-s ont sorti en avance une dose de leur pilulier pour l’avaler plus tard (pocket-dose).
Les données longitudinales d’adhésion sont analysées à l’aide de courbes de survie de Kaplan Meyer et de modèles statiques longitudinaux : les modèles mixtes linéaires généralisés (GLMM) et les équations d’estimation généralisées (GEE). Pour ces deux modèles, les données d’adhésion sont dichotomisées pour chaque jour, prenant pour un-e patient-e p la valeur 1 pour le jour j si l’ensemble des piluliers du patient ou de la patiente a été ouverts comme prescrit le jour j et la valeur 0 si un ou plusieurs piluliers n’a pas été ouvert comme prescrit le jour j.
Cinq questionnaires ont été utilisés lors de ce travail de thèse. Deux questionnaires ont été créés spécialement pour les besoins de ce travail : gestion de la trithérapie au quotidien et révélation du statut VIH. Trois questionnaires existants et validés ont été utilisés : le Beliefs about Medicines Questionnaire (BMQ-HAART), le short HIV Treatment satisfaction questionnaire change version (HIVTSQc) et le HIV symptom index questionnaire. Les données sociodémographiques ainsi que les données de l’historique de l’infection sont issues de la base de données de l’Etude Suisse de Cohorte HIV (SHCS).
Résultats
L’étude sur la révélation (Etude 1) montre que les patient-e-s fréquentant la consultation d’adhésion révèlent en majorité (87%) leur infection et estiment la révélation positive (81%).
Aucun lien n’a pu être établi avec l’adhésion médicamenteuse hormis une adhésion plus basse lors de révélation à la mère (62% des sujets ayant révélé leur statut à leur mère avait une adhésion inférieure à 100% versus 37% de ceux ne l’ayant pas révélé. p=0.04)) ou aux frères et sœurs. D’autre part, les patient-e-s ayant refusé de participer à l’étude et ayant donc potentiellement plus de difficultés à parler de leur infection, ont tendance à avoir une adhésion plus basse (44% des patient-e-s ayant refusé de participer à l’étude ont plus d’un jour sans prise au cours des 3 derniers mois versus 23% chez les participant-e-s).
Il ressort de nos études qu’un changement dans la routine de vie du patient influence l’adhésion médicamenteuse et la gestion du traitement. L’étude durant la grossesse (Etude 2) montre que, suite à la naissance d’un enfant, l’adhésion médicamenteuse diminue de façon transitoire (adhésion à 93% après l’accouchement versus 97% avant, p=0.006) avant de reprendre sa valeur initiale après environ 6 mois. De même, l’étude d’un switch de 2 à 1 comprimé quotidien (Etude 3) montre qu’un changement entraîne une modification de la manière de prendre les comprimés : 32% des sujets avalent les comprimés à jeun 1 mois après le changement versus 20% avant le changement ou 6 mois après le changement.
(p=0.01). De plus, 7% des sujets sont retournés à l’ancien traitement à 2 comprimés journaliers. Aucun impact sur les valeurs d’adhésion n’a pu être démontré.
Au niveau du traitement des données (Etude 4), la prise en compte par un algorithme des autres types de mesure d’adhésion (comptage des comprimés et notes d’entretiens) pour le traitement des données électroniques a engendré une différence faible mais statistiquement significative des valeurs d’adhésion (adhésion après 544 jours à 74% pour les données brutes versus 82% pour les données travaillées). Les pocket-doses (doses sorties en avance du pilulier pour les avaler plus tard) et les raisons d’arrêt du suivi par pilulier sont particulièrement importantes dans la détermination des valeurs d’adhésion (implémentation et persistance respectivement).
Au niveau de la modélisation des paramètres pharmacocinétiques, les concentrations mesurées sont aussi bien prédites par le modèle se basant sur les données longitudinales issues de la consultation d’adhésion que par le modèle traditionnel se basant sur la dernière prise. L’adhésion élevée des sujets étudiés (>95%) a pu créer un effet plafond rendant difficile la mise en évidence d’une différence. L’historique médicamenteux a permis cependant d’éclairer certains cas individuels, par exemple chez les patient-e-s ayant oublié plusieurs doses à la suite.
Conclusion et perspectives
Les études de cette thèse encouragent les professionnel-le-s de la santé à être attentifs aux changements intervenant dans la vie de leurs patient-e-s et à vérifier si la prise médicamenteuse s’insère bien dans leur nouvelle routine, car tout changement peut modifier la manière qu’ont les patient-e-.s de percevoir et de suivre leur traitement. D’autre part, dans une population avec une adhésion élevée, ces études relativisent les bénéfices obtenus du traitement des données qui semblent faibles comparativement au travail fourni en amont (recherche et insertion des pocket-doses, interprétation des notes d’entretien). Toutefois, ce travail permet d’éviter la confusion entre l’adhésion au pilulier et l’adhésion à la thérapie qui engendre une diminution artificielle de la persistance. Il peut aussi apporter des informations utiles pour l’interprétation des valeurs d’adhésion au niveau individuel. Une confrontation avec les valeurs cliniques serait une piste à suivre pour quantifier les bénéfices apportés par le traitement des données et améliorer l’efficacité et la qualité du traitement des données récoltées en routine. C’est par ces réflexions et ces ajustements continuels que la consultation d’adhésion pourra continuer à remplir fidèlement son rôle d’accompagnement et tendre à produire en routine des données de qualité, fiables et utilisables pour la recherche scientifique.
Glossaire et abréviations
AND Acide désoxyribonucléique
ARN Acide ribonucléique
Adhésion
médicamenteuse
Processus par lequel les patient-e-s prennent leurs médicaments conformément à ce qui a été prescrit. Il est composé de l’initiation, de l’implémentation et de la discontinuation
BMQ Beliefs about Medicines Questionnaire
cART Thérapie antirétrovirale combinée (combined antiretroviral therapy) Synonyme de trithérapie
CD4 Type de cellules lymphocytes, nommé d’après le nom d’une glycoprotéine qui se retrouve à leur surface. Cellule humaine hôte du virus VIH.
CHUV Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
CI Intervalle de confiance
Discontinuation Arrêt par le patient de la prise d’un médicament prescrit EDM Electronic Drug Monitoring
EFV Efavirenz
FTC Emtricitabine
GEE Equations d’estimation généralisées (Generalized Estimating Equations) GLM Modèle linéaire généralisé (Generalized Linear Model)
GLMM Modèle mixte linéaire généralisé (Generalized Linear Mixed Model) HAART highly active antiretroviral therapy autre terme pour cART (Synonyme de
cART)
HIV Human immunodeficiency virus
HIVTSQC HIV Treatment Satisfaction Questionnaire (change)
Implémentation Amplitude de l’association entre le dosage réel d’un-e patient-e et le dosage prescrit
Initiation Prise par un patient de la première dose d’un médicament prescrit IQR Interquartile range (Quartiles 25 et 75)
MAR Missing at random
MCAR Missing Completely at random MEMSTM Medication Event Monitoring System MNAR Missing not at random
MoCHiV Swiss Mother and Child HIV Cohort Study MOS-HIV Medical Outcomes Study HIV Health Survey
MSM Homme homosexuel (Men who have sex with men) MSW Sélection du virus mutant (Mutan Selection Window) NMP Période non-monitorée (non-monitored period)
NNRTI Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (Non- Nucleoside Reverse-Transcriptase Inhibitors)
NRTI Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
OFSP Office Fédéral de la Santé Publique OMS Organisation mondiale de la Santé ONU Organisation des Nations Unies
PD Pocket-doses :Dose de médicament préparée à l’avance
PEP Prophylaxie après l’exposition au virus du VIH (Post exposure prophylaxis)
Persistance Temps écoulé entre l’initiation et la dose précédant immédiatement la discontinuation
PI Inhibiteurs de la protéase (Protease Inhibitors) PMU Policlinique médicale universitaire
PrEP Prophylaxie Pré-expositionnelle (Pre-exposure prophylaxis) RCT Randomized controlled trial
SHCS Etude suisse de cohorte VIH (Swiss HIV Cohort Study) SIDA Syndrome de l’immunodéficience acquise
TDF Ténofovir
TDM Therapeutic Drug Monitoring
VIH Virus de l’immunodéficience humaine VL Charge virale (Viral Load)
WGW Croissance du virus initial (Wildtype Growth Window)
Table des matières
REMERCIEMENTS I
RÉSUMÉ III
GLOSSAIRE ET ABRÉVIATIONS VII
TABLE DES MATIÈRES IX
LISTE DES TABLEAUX XIII
LISTE DES FIGURES XIIIV
1 INTRODUCTION 1
1.1 Histoire, épidémiologie et défis dans le domaine du VIH 1
1.1.1 Qu’est-ce que l’infection au VIH ? 1
1.1.2 Evolution de l’épidémie au VIH dans le monde 2
1.1.3 Evolution de l’épidémie du VIH en Suisse 4
1.1.4 L’Etude Suisse de Cohorte VIH 5
1.1.5 Le traitement de l’infection au VIH 7
1.1.6 Les défis de la recherche sur le VIH en 2014 8
1.2 Adhésion 13
1.2.1 Lien entre l’adhésion aux traitements antirétroviraux et les conséquences cliniques 13
1.2.2 Définition de l’adhésion médicamenteuse 20
1.2.3 Modèles d’adhésion 21
1.2.4 Méthodes de mesure de l’adhésion médicamenteuse 25
1.2.5 Choix de la méthode 29
1.2.6 Interventions visant à soutenir l’adhésion 29
1.2.7 Consultation d’adhésion 32
1.3 Les questions de recherche de ce travail de thèse 34
2 MÉTHODOLOGIE 37
2.1 Construction d’un algorithme de traitement des données électroniques d’adhésion 37
2.1.1 Présentation de l’algorithme 37
2.1.2 Contexte du développement de l’algorithme 37
2.1.3 Choix effectués lors des différentes étapes de l’algorithme 39
2.2 Traitement statistique des données longitudinales d’adhésion 42 2.2.1 Préparation des données : synchronisation dans le temps sur un événement 43
2.2.2 Statistiques de la persistance 43
2.2.3 Statistiques de l’implémentation 44
2.2.4 Modélisation et statistiques de l’adhésion 47
2.3 Récolte des données par questionnaire 48
2.3.1 Présentation des questionnaires utilisés lors de ce travail de thèse 48
2.3.2 Choix des questionnaires à utiliser 48
2.3.3 Création de questionnaires 50
2.3.4 Validation d’un questionnaire 54
2.3.5 Traduction des questionnaires 56
2.3.6 Administration des questionnaires et saisie des données 58
3 RÉSULTATS ET DISCUSSIONS 61
3.1 Révélation du statut VIH et son association à l’adhésion médicamenteuse 61
3.1.1 Résumé en français 61
3.1.2 Introduction 63
3.1.3 Methods 64
3.1.4 Results 67
3.1.5 Discussion 71
3.2 L’adhésion médicamenteuse aux traitements antirétroviraux est inférieure lors du postpartum comparativement à la grossesse : une étude longitudinale suivie par piluliers
électroniques 75
3.2.1 Résumé en français 75
3.2.2 Letter to the editor 76
3.3 Emtricitabine, efavirenz, ténofovir : passer d’un traitement comprenant 2 comprimés à un traitement comprenant un comprimé unique peut modifier les perceptions du patient et sa
manière de gérer ses médicaments 81
3.3.1 Résumé en français 81
3.3.2 Short Communication 83
3.4 Sous-utilisation des piluliers électroniques dans le suivi de routine de l’adhésion aux
antirétroviraux : impact sur les données d’adhésion 91
3.4.1 Résumé en français 91
3.4.2 Introduction 95
3.4.3 Method 96
3.4.4 Results 100
3.4.5 Discussion 102
3.4.5 Conclusion 103
3.5 Impact de la mesure de l’adhésion médicamenteuse sur la pharmacocinétique du lopinavir, de l’atazanavir, de l’efavirenz et de l’étravirine : une étude rétrospective 105
3.5.1 Résumé en français 105
3.5.2 Introduction 107
3.5.3 Materials and methods 109
3.5.4 Results 111
3.5.5 Discussion 118
3.4.5 Conclusion 120
4 CONCLUSION ET PERSPECTIVES 123
4.1 Synthèse des résultats majeurs 123
4.1.1 Impact sur l’adhésion médicamenteuse d’un changement dans la routine de vie d’un-e
patient-e 123
4.1.2 Importance du traitement des données sur les valeurs d’adhésion et sur la modélisation des
taux sanguins de médicaments 124
4.2 Discussion de trois points méthodologiques 126
4.2.1 Biais de sélection des patients à la consultation d’adhésion 126 4.2.2 Données récoltées en routine et gestion des pocket-doses 129 4.2.3 Mise en valeur et utilisation des données d’adhésion longitudinales 133
4.3 Perspective de recherche et de développement 135
4.3.1 Evolution de la consultation d’adhésion 135
4.3.2 Développement des outils informatiques 136
4.3.3 Analyse des attentes des utilisateurs 138
4.3.4 Impacts clinique et économique de la consultation 138
4.3.5 Inclusion des nouvelles technologies 139
4.4 Conclusion 141
BIBLIOGRAPHIE 142
ANNEXES 155
Liste des tableaux
Tableau 1: Etudes terminées et en cours en 2014 concernant la PrEP ...11 Tableau 2: Méthodes de mesure de l’adhésion avec leurs forces et leurs faiblesses principales...26 Tableau 3: Caractéristiques des cinq questionnaires utilisés dans le cadre de la thèse. ....49 Tableau 4 : Mesures prises lors de la création des questionnaires pour éviter les biais
potentiels selon les étapes du processus de réponse du sujet. ...51 Tableau 5: Socio-demographic and clinical characteristics of participants who accepted or
refused/postponed the questionnaire (Etude sur la révélation du statut VIH en lien avec l’adhésion) ...69 Tableau 6: Association between disclosure, race and gender, and between medication adherence, disclosure components and socio-demographic data (Etude sur la révélation du statut VIH en lien avec l’adhésion) ...69 Tableau 7 : Reasons for non-persistence according to raw vs. reconciled data (Etude sur le traitement des données) ... 101 Tableau 8 : Summary of study data (Etude de modélisation des paramètes pharmacocinétiques) ... 112 Tableau 9 : Parameter estimates with their 95% confidence interval, according to dosage history input method (Etude de modélisation des paramètes pharmacocinétiques) ... 115 Tableau 10 : Relative bias and precision of self-reported last dosing time against MEMS
dosing history (Etude de modélisation des paramètes pharmacocinétiques) .. 116
Liste des figures
Figure 1: Nombre de personnes vivant avec le VIH par pays ... 3
Figure 2: Evolution du nombre de nouvelles infections au VIH dans le monde, du nombre de décès liés au VIH, et du nombre de personnes vivant avec le VIH entre 2001 et 2012 ... 3
Figure 3: Nombre actuel et projection de personnes bénéficiant d’un traitement antirétroviral dans les pays à revenu faible ou intermédiaire ... 4
Figure 4 : Evolution du nombre annuel de diagnostics d’infection au VIH par voie d’infection ... 5
Figure 5: Probabilité de sortir de la SHCS entre 1991 et 2012. ... 6
Figure 6 : Cycle de réplication du VIH et cibles des traitements antirétroviraux ... 7
Figure 7: Cascade des soins d’après l’article de Gardner et coll, 2011 ...12
Figure 8: Fenêtre de sélection des souches résistantes ...15
Figure 9: Simulation de la dynamique virale chez un patient sous traitement. ...16
Figure 10: Résultats de la simulation après 48 semaines chez des patients initialement indétectables, en fonction des molécules et du pourcentage d’adhésion. ...17
Figure 11 : Relation entre le pourcentage d’adhésion et le risque d’échec virologique avec développement de résistance. ...17
Figure 12: Prévalence de la suppression virologique et des résistances, en fonction du traitement ...18
Figure 13: Processus d’adhésion médicamenteuse ...21
Figure 14: Modèle de Fisher ...23
Figure 15 : Algorithme pour le traitement des données d’adhésion. ...38
Figure 16 : Zone de discrimination (censure/conservation) des phases dont la différence entre les valeurs d’adhésion obtenues électroniquement et par comptage est supérieure à 10% ...42
Figure 17: Synchronisation dans le temps des piluliers électroniques. ...44 Figure 18: Processus traversé par le sujet lorsqu’il répond à un questionnaire. ...50 Figure 19: Etapes de la traduction d’un questionnaire selon le modèle adapté de Brislin ....57 Figure 20: Inclusion Flow Chart (Etude sur la révélation du statut VIH en lien avec l’adhésion) ...68 Figure 21: Disclosure by group (Etude sur la révélation du statut VIH en lien avec l’adhésion) ...71 Figure 22: Algorithm for management of routinely collected EDM data (Etude sur le
traitement des données) 98
Figure 23: Persistence on cART (Kaplan Meier curve) over 544 days (Etude sur le traitement des données) ... 101 Figure 24: Histogram plot of the distribution of time interval differences between self- reported (TDM) and electronic dose intake (MEMS) data (Etude de modélisation des paramètres pharmacocinétiques) ... 113 Figure 25: Concentration versus time for self-reported and MEMS recorded data (Etude de
modélisation des paramètres pharmacocinétiques) 114
Figure 26 : Individual concentration exposure profile (Etude de modélisation des paramètres pharmacocinétiques)
117
1 Introduction
« Parler, c’est marcher devant soi » Raymond Queneau
Une vie, un chemin. Au fil des jours, des événements marquants et des gestes ordinaires du quotidien, des rencontres et des choix, chaque individu construit son chemin. Ce travail de thèse a pour cadre un espace, la consultation d’adhésion, créée pour accompagner les patient-e-s sur le chemin de la gestion de leurs médicaments. Il s’intéresse tout particulièrement aux patient-e-s atteints du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) à certains moments clés de leur parcours médicamenteux (grossesse ou changement de traitement), ainsi qu’à l’importance de leurs proches dans la prise de leur traitement.
Parallèlement, ce travail traite aussi des côtés plus techniques de la consultation d’adhésion (traitement des données, combinaison de méthodes de mesure).
Afin de comprendre le contexte dans lequel se déroule la consultation d’adhésion au moment où ce travail est mené, l’introduction rappelle brièvement ce qu’est l’infection au VIH, son évolution dans le monde et en Suisse, les traitements disponibles et les défis majeurs relevés par la recherche en 2014. Par la suite, elle montre l’importance de l’adhésion médicamenteuse lors d’une infection au VIH, puis se concentre sur des points plus spécifiquement liés à l’adhésion médicamenteuse notamment les outils de mesures disponibles et les modèles théoriques d’adhésion. Elle se termine par une description de la consultation d’adhésion, des questions qu’elle soulève et auxquelles ce travail s’attache à répondre.
1.1 Histoire, épidémiologie et défis dans le domaine du VIH
1.1.1 Qu’est-ce que l’infection au VIH ?
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est un virus qui s’attaque au système immunitaire et le rend incapable de remplir sa fonction. Sans traitement, l’infection au VIH passe par trois stades: la primo-infection, qui se traduit par des symptômes grippaux et un nombre élevé de virus dans le sang, la phase de latence, qui peut durer 10 à 15 ans et
durant laquelle il y a peu de symptômes, et finalement le stade SIDA lorsque le système immunitaire est trop affaibli et qu’apparaissent infections opportunistes et cancers qui finissent par entraîner la mort (1-4). L’évolution de l’infection au VIH chez un individu est caractérisée entre autres par le nombre de virus dans le sang (charge virale abrégée VL dans ce travail), et l’état du système immunitaire (notamment le nombre de lymphocytes CD4 dans le sang).
Le premier cas d’infection au VIH a été décrit en 1981 aux Etats-Unis. Mais il est probable que certaines personnes aient été infectées déjà dès la fin du XIXème siècle. Une théorie scientifique avance que le virus provient des grands singes d’Afrique et a été transmis à l’homme par contact de sang contaminé lors de parties de chasse. Le virus a ensuite évolué pour s’adapter à l’homme (1). Il se transmet d’homme à homme lors de contact sexuel, de transfusion de sang, d’échange de seringues, ou de la mère à l’enfant durant la grossesse, l’accouchement ou l’allaitement (4).
1.1.2 Evolution de l’épidémie au VIH dans le monde
Depuis les années 1980, le nombre de personnes vivant avec le VIH n’a cessé d’augmenter pour atteindre plus de 35 millions en 2012 (5). La Figure 1 présente la répartition géographique de ces personnes. Même si le virus touche tous les continents, l’Afrique subsaharienne est la région la plus touchée avec 69% des personnes infectées vivant dans cette région (6).
Depuis quelques années, et suite à l’engagement de beaucoup de pays dans la lutte contre le VIH, l’épidémie change de visage. En effet, comme présenté à la Figure 2, le nombre de nouvelles infections et le nombre de décès liés au SIDA au niveau mondial diminuent depuis 2001. L’augmentation du nombre total de personnes vivant avec le VIH est donc principalement due à la possibilité croissante d’avoir accès à un traitement (cf. Figure 3) et de pouvoir ainsi augmenter son espérance de vie (5, 7).
Si la disponibilité du traitement s’améliore, les efforts au niveau mondial se concentrent sur la décentralisation des soins pour augmenter l’accessibilité au traitement, la répartition des bénéficiaires du traitement, le dépistage et la rétention dans le système de soins (8).
L’augmentation du nombre de personnes sous traitement demande aussi une vigilance particulière à l’apparition de souches résistantes afin de surveiller la pandémie et son évolution (9).
Figure 1: Nombre de personnes vivant avec le VIH par pays.
Estimations faites par ONUSIDA pour l’année 2013(10).
Figure 2: Evolution du nombre de nouvelles infections au VIH dans le monde, du nombre de décès liés au VIH, et du nombre de personnes vivant avec le VIH entre 2001 et 2012
Estimations faites par ONUSIDA pour l’année 2013(10)
EVOLUTION DU NB DE NOUVELLES INFECTIONS AU VIH, 2001-2012 EVOLUTION DU NB DE DECES LIES AU SIDA, 2001-2012
EVOLUTION DU NB DE PERSONNES VIVANT AVEC LE VIH, 2001-2012
Estimation la plus haute Estimation
Estimation la plus basse
Nb de nouvelles infections au VIH Nb de décès liés au SIDA
Nb de personnes vivant avec le VIH
Figure 3: Nombre actuel et projection de personnes bénéficiant d’un traitement antirétroviral dans les pays à revenu faible ou intermédiaire
Estimations faites (au niveau mondial et par région OMS entre 2003 et 2015 (9)
1.1.3 Evolution de l’épidémie du VIH en Suisse
En Suisse, comme dans la plupart des pays industrialisés, le VIH a commencé à se propager dans le courant des années 70. Les premiers cas de SIDA, diagnostiqués rétrospectivement, datent de 1980. En 2010, plus de 20'000 personnes séropositives habitaient en Suisse, et 600-800 nouveaux cas sont détectés chaque année (11). Grâce à l’accès étendu au traitement et surtout à l’introduction des trithérapies avec la commercialisation des inhibiteurs des protéases dès 1995, le nombre de décès dus au SIDA est bas (30 à 50 personnes par année) (11, 12). A l’instar de ce qui se passe dans le monde, le nombre de personnes vivant avec le VIH augmente aussi en Suisse.
Comme le montre la Figure 4, la transmission du VIH en Suisse se fait surtout par contacts sexuels. Peu de transmissions sont constatées lors d’échange de seringues, et la transmission lors de transfusion ou durant la grossesse sur le territoire Suisse est nulle depuis plusieurs années grâce aux contrôles systématiques du sang, aux dépistages renforcés, et à la prise en charge des femmes enceintes (13).
Figure 4 : Evolution du nombre annuel de diagnostics d’infection au VIH par voie d’infection Estimation statistique basée sur les déclaration des laboratoires et des médecins, faite en juillet 2013(13).
En Suisse, l’Office Fédéral de la Santé Publique (OFSP) suit l’évolution du VIH au niveau national et publie les statistiques relatives aux nouvelles infections dans le pays. Pour ce qui est de la recherche clinique et thérapeutique, l’étude suisse de cohorte VIH (ou Swiss HIV Cohort Study, SHCS) représente un outil riche et précieux (14). Lors de ce travail de thèse, la plupart des données sociodémographiques et cliniques ont été extraites des bases de données de la SHCS, c’est pourquoi le sous-chapitre ci-dessous lui est consacré.
1.1.4 L’Etude Suisse de Cohorte VIH
La Swiss HIV Cohort study (SHCS) est une étude prospective, observationnelle et multicentrique toujours en cours pour la recherche sur le VIH en Suisse (15, 16). Elle est considérée comme la plus ancienne et une des meilleures au niveau mondial. Elle a été créée en 1988 mais certaines données ont été recueillies rétrospectivement à partir de 1981.
Elle regroupe 7 centres spécialisés (Bâle, Berne, Genève, Lausanne, Lugano, St-Gall, Zürich). A cela s’ajoutent des cabinets privés qui contribuent de plus en plus à la collecte des données. Depuis 2003, elle intègre aussi la MoCHiV, une cohorte suivant les femmes enceintes séropositives ainsi que leurs enfants (qu’ils soient infectés par le virus ou non).
Pour être inclu-se-s dans la cohorte, il faut avoir plus de 16 ans et avoir signé un formulaire de consentement. Les visites de suivi ont lieu 2 fois par année, et sont espacées d’au moins 4 mois. Des données sociodémographiques et des données d’anamnèse sont récoltées.
Typiquement la date de naissance, le sexe, l’ethnie, la date du premier test VIH positif et du dernier test négatif, le mode de transmission, les comorbidités, l’adhésion médicamenteuse
et l’historique du traitement sont relevés. Les données sérologiques sont aussi récoltées 2 fois par année (taux de lymphocytes CD3/4/8 et charge virale).
En 2013, plus de 18'000 sujets ont participé ou participent à la cohorte. Le nombre de dossiers actifs s’élève à plus de 8’500. On estime que 53% des personnes ayant eu un test positif en Suisse sont inclus dans la cohorte. La probabilité de sortir de l’étude est basse (environ 0.04%) ce qui rend cette cohorte intéressante pour le suivi à long terme (cf. Figure 5).
Figure 5: Probabilité de sortir de la SHCS entre 1991 et 2012.
Données de la SHCS(15, 16)
Les données de la SHCS ont donné lieu à de nombreuses publications (plus de 1000 jusqu’en 2013). Elles ont notamment contribué à montrer l’importance de la césarienne pour prévenir la transmission du virus lors de l’accouchement et permis d’importantes contributions aux recommandations de traitement en Suisse et à l’étranger (IAS-USA, recommendations de l’U.S. Center of Disease Control and Prevention, National institutes of Health ou HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America) (15, 16).
Dans le domaine de l’adhésion, les 2 questions que comporte le questionnaire de la cohorte (« Combien de doses de vos antirétroviraux avez-vous manquées au cours des 4 dernières semaines ? » et «Avez-vous manqué plus d’une dose à la suite ? ») ont été validées. Elles ont montré une bonne correspondance entre une adhésion déficiente et le risque de rebond virologique (17).
Probabilité de décéder
Probabilité de sortir de l’étude par drop out
Année
1.1.5 Le traitement de l’infection au VIH
Le traitement de l’infection au VIH a beaucoup évolué depuis l’arrivée sur le marché du 1er antirétroviral en 1987 (18). Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de l’infection, mais plusieurs cibles sont disponibles pour lutter contre le virus et éviter qu’il ne se multiplie. La Figure 6 montre le cycle de réplication du virus et indique les cibles sur lesquelles agissent les antirétroviraux.
Figure 6 : Cycle de réplication du VIH et cibles des traitements antirétroviraux Figure adaptée d’après Smith et coll. 2012 (19).
Le virus commence par s’attacher à une cellule immunitaire du type CD4 à l’aide notamment du corécepteur CCR5. Puis il fusionne avec la membrane cellulaire, libérant ainsi son ARN et 3 enzymes - la transcriptase inverse, l’intégrase, et la protéase - dans la cellule. La transcriptase inverse traduit l’ARN viral en ADN, qui est ensuite inséré dans l’ADN de la cellule hôte par l’intégrase. Cela permet à la cellule de produire de nouveaux brins d’ARN viral et de nouvelles protéines virales, qui sont ensuite assemblés au niveau de la membrane cellulaire. De nouveau virons peuvent ainsi sortir de la cellule par bourgeonnement (19).
Il existe actuellement 6 classes différentes d’antirétroviraux autorisés sur le marché : les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (NRTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI), les inhibiteurs de la protéase (PI), les inhibiteurs de la fusion, les antagonistes du CCR5 et les inhibiteurs de l’intégrase (cf. Annexe 1 p.156 pour la liste exacte des médicaments autorisés en Suisse en 2014) (18, 20).
La recommandation de combiner trois antirétroviraux différents pour prévenir la mutation du virus et l’apparition de résistances date de 1996 et a rendu les traitements très efficaces sur le long terme. La détermination du meilleur moment pour commencer la trithérapie est un des points importants et discutés du traitement. Ce choix n’est pas anodin ; en effet, la trithérapie permet d’éviter les infections dues à la baisse du système immunitaire, de contenir l’infection et de prévenir la contamination des partenaires sexuels. Cependant, la trithérapie expose à certains effets secondaires et doit se prendre à vie, ce qui requiert une adhésion motivée de la personne concernée. Actuellement, les recommandations européennes préconisent de commencer le traitement chez toutes les personnes ayant un taux de CD4 inférieur à 350 cellules/mm3, et indépendamment du nombre de CD4 chez certains groupes à risques (notamment les femmes enceintes et certaines personnes souffrant de co-infections) (7). La discussion avec le patient est importante et déterminante pour définir le meilleur moment pour initier le traitement.
1.1.6 Les défis de la recherche sur le VIH en 2014
Le VIH donne lieu à un vaste champ de recherche, allant de la recherche fondamentale à la recherche clinique appliquée. Certains thèmes sont plus susceptibles d’influencer directement la pratique à la consultation d’adhésion. Le développement de nouveaux traitements, l’utilisation des traitements en prévention de la contamination, l’importance de la rétention dans le système de soins ou le vieillissement de la population positive au VIH sont parmi ces thèmes et seront brièvement traités ci-dessous.
1.1.6.1 La recherche sur le développement de nouveaux traitements
Actuellement, plusieurs nouvelles molécules sont en cours d’essais cliniques dans les classes d’antiviraux déjà connues comme les NRTI, les NNRTI mais surtout les inhibiteurs de l’intégrase et les inhibiteurs de l’entrée et de la fusion (21). Certaines molécules en développement visent de nouvelles cibles pour lesquelles il n’existe à ce jour aucun médicament commercialisé. Il s’agit notamment d’inhibiteurs de la maturation (qui ont une
action proche de celle des inhibiteurs de la protéase) ou d’anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur CD4 (21) (22).
Outre les nouvelles molécules, la recherche sur les traitements cible aussi le développement de formes galéniques capables de faciliter la prise à long terme. Par exemple, des formes à libération prolongée (pour la nevirapine) ou des formes injectables (pour certains inhibiteurs de l’intégrase) sont en cours d’étude. Un anneau vaginal de ténofovir est également en cours de développement et pourrait être utilisé en traitement préventif (22). D’autre part, les coformulations continuent à se développer. Après l’arrivée du premier traitement sous forme de comprimé unique en 2006, le marché compte en 2014 3 traitements complets du VIH sous cette forme (21) (22). L’un d’entre eux contient un nouvel agent boostant (le cobicistat) qui pourrait remplacer le ritonavir dans certaines situations. Toujours dans le domaine de la galénique, un nouveau précurseur du ténofovir, l’alafenamide de ténofovir, est en phase d’étude et permet l’élaboration de comprimés plus petits tout en améliorant la pénétration du ténofovir dans les cellules infectées (23).
Périodiquement, la possibilité de guérir de l’infection au VIH est évoquée. Même si le but de la guérison semble encore loin, il existe au moins 4 cas encourageants et bien décrits de personnes ayant eu une rémission de plusieurs mois voire années lors d’une infection au VIH (charge virale indétectable en l’absence de traitement antirétroviral). Les mécanismes en jeux ne sont pas connus, mais l’immaturité du système immunitaire et l’introduction précoce du traitement pourraient jouer un rôle. C’est pourquoi plusieurs projets de recherche sont orientés dans ce sens (23, 24). Les barrières principales à la guérison de l’infection au VIH sont la persistance de l’infection sous forme latente dans les cellules-mémoire, les réservoirs anatomiques difficilement atteignables par les traitements antirétroviraux et la réplication virale résiduelle. La recherche actuelle, visant à éliminer ou maintenir sous contrôle sans traitement le VIH, se développe sur 3 axes différents : le premier serait une combinaison de techniques connues sous le nom de « shock and kill » (25). Dans ce cas le but est d’activer les cellules infectées latentes pour qu’elles deviennent visibles par le système immunitaire et de renforcer les mécanismes visant à détruire ces cellules. Le deuxième est la vaccination, qui vise toujours à établir un contrôle persistant du virus par le système immunitaire. Et le troisième est la thérapie génique, qui vise à modifier l’expression de certains gènes, et notamment celui du corécepteur CCR5 sur les cellules immunitaires pour les rendre insensibles au virus (24, 26, 27). Plusieurs molécules sont en investigation dans chacune de ces voies de recherche.
1.1.6.2 Prophylaxie Pré-expositionnelle (PrEP)
Si les traitements sont utilisés pour contrôler l’infection au niveau individuel, la question de leur utilisation en prévention de nouvelles infections est actuellement un des thèmes très abordés par la communauté scientifique (23). Il existe deux options majeures : traiter intensivement et de manière précoce les personnes infectées au VIH (connu sous le terme de « treatment as prevention ») et offrir des antirétroviraux aux personnes à risque de contracter le VIH mais encore non infectées (connu sous le terme de « Pre-exposure prophylaxis » ou PrEP).
En 2014, la molécule utilisée pour la PrEP est principalement le ténofovir seul ou en combinaison avec l’emtricitabine en raison de leur longue durée d’action et de leur profil d’effets indésirables favorable. La FDA a d’ailleurs autorisé leur utilisation dans cette indication en 2012 (28).
Plusieurs études ont vu le jour pour tester l’efficacité de cette approche, et d’autres sont encore en cours (cf. Tableau 1). Les populations auxquelles la PrEP a été proposée sont les homosexuels hommes, les femmes transsexuelles, les femmes à risque (travailleuses du sexe entre autres) ou les couples sérodiscordants. La PrEP se montre efficace pour diminuer le nombre de nouvelles infections, mais son efficacité est fortement dépendante de l’adhésion des personnes la recevant (28-30). Un grand nombre de questions se pose encore face à cette stratégie de prévention. Premièrement, il est difficile de prévoir le niveau d’adhésion qui sera atteint dans « la vraie vie » par rapport à celui mesuré lors des essais cliniques. L’expérience montre qu’il risque d’être plus bas et donc d’influencer à la baisse l’efficacité réelle de la PrEP. Deuxièmement, il est difficile de prévoir si l’utilisation de la PrEP engendrera des modifications du comportement sexuel, conduisant par exemple à une prise de risque plus importante par des personnes se sentant protégées. Troisièmement, les effets sur la santé à long terme de la prise d’antirétroviraux par des individus sains ne sont pas connus. Quatrièmement, les schémas d’administration de la PrEP doivent encore être déterminés et adaptés, quant au nombre de prises nécessaires pour que la PrEP soit efficace (est-ce qu’une prise par semaine pourrait suffire par exemple) et quant à la durée du traitement (quand commencer, interrompre ou recommencer une PrEP). De plus, il est nécessaire de déterminer une stratégie pour atteindre les personnes à risque qui pourraient bénéficier de la PrEP et assurer leur suivi incluant une détection périodique du VIH (28). En effet, ces personnes ne sont pas forcément liées au système de soins. Plus de 20 essais cliniques d’implémentation de la PrEP sont actuellement en cours ou en projet et tenteront de répondre à certaines de ces questions (ref (31) consulté le 8.9.14).
Tableau 1: Etudes terminées et en cours en 2014 concernant la PrEP
TDF=ténofovir, FTC=emtricitabine, CI=intervalle de confiance à 95%, MSM=homme homosexuel, PEP=traitement après l’exposition (28).
Nom de
l’étude Population Design
Réduction relative de l’incidence du VIH (intention de
traiter)
% d’échantillons
séronégatifs ds lesquels la
PrEP était détectable
Référence
Essais cliniques terminés (classés par réduction du risque relatif)
Partners PrEP Study (Kenya, Ouganda)
4747 couples sérodiscordants
Randomisation 1:1 TDF, FTC/TDF ou placebo pris 1x/j oral
TDF : 67%
(CI:44-81%, p<0.0001) FTC/TDF : 75%
(CI:55-87%, p<0.0001)
81% Baeten 2012 (PMID 22784037)
TDF2 Study (Botswana)
1219 hétérosexuels
(hommes et femmes)
Randomisation 1:1 FTC/TDF ou placebo pris
1x/j oral
FTC/TDF : 63%
(CI22-83%, p=0.01)
79% Van Damme (PMID
22784040) Bangkok
Tenofovir Study (Thaïlande)
2413 personnes s’injectant des
drogues
Randomisation 1:1 TDF ou placebo pris
1x/j oral
TDF : 49%
(CI :10-72%
p=0.01)
66%
Choopanaya PMID 23769234
iPrEx (Brésil, Equateur, Pérou, Afrique
du Sud, Thaïlande,
USA)
2499 MSM et femmes transsexuelles
Randomisation 1:1 FTC/TDF ou placebo pris
1x/j oral
FTC/TDF : 44%
(CI :15-65%, p=0.005)
51% Grant 2010 (PMID 21091279)
FEM-PrEP (Afrique du Sud, Kenya, Tanzanie)
2120 femmes
Randomisation 1:1 FTC/TDF ou placebo pris
1x/j oral
FTC/TDF : 6%
(p=0.8) non significatif
35-38% à chaque visite, 26% lors
de 2 visites consécutives
Thigpen 2012 (PMID 22784038)
VOICE (Afrique du Sud, Ouganda, Zimbabwe)
3019 femmes (plus 2010
femmes recevant un gel
vaginal de TDF ou placebo)
Randomisation 1:1 :1 TDF, FTC/TDF ou placebo pris 1x/j oral
TDF : 49%
(p=0.07), FTC/TDF 4%
(p>0.2) non significatif
<30% Marrazzo 2013, CROI abstract 26LB
Etudes en cours IPERGAY
(France, Canada)
1900 MSM
Randomisation 1:1 FTC/TDF ou placebo pris à
la demande
Résultats attendus en 2016 http://www.ipergay.fr
1.1.6.3 Cascade VIH et rétention dans le système de soins
En 2011, Gardner et coll. ont publié un article majeur attirant l’attention de la communauté scientifique sur la déperdition progressive du nombre de patient-e-s au cours du processus de soins (8). En se basant sur la littérature concernant les Etats-Unis, cette publication estime que sur 100 personnes infectées par le VIH, 79 sont diagnostiquées, 59 sont référées au système de soins, 39 restent en lien avec le système de soins, 24 bénéficient d’un traitement antirétroviral et finalement seulement 19 ont une virémie indétectable (cf. Figure 7).
Figure 7: Cascade des soins d’après l’article de Gardner et coll, 2011
Les étapes de la cascade ainsi que les chiffres cités, qui peuvent varier selon les systèmes de soins, ont été discutés par la communauté scientifique (32, 33). La publication de cette cascade des soins a permis de mettre en perspective l’importance du processus de soins et encourage les autorités sanitaires et la communauté scientifique à réfléchir aux différentes étapes de la cascade, et à l’impact que peuvent avoir des interventions à chaque niveau de soins de la cascade. Les grandes questions émergeant de cette publication sont par exemple comment optimiser le dépistage, comment améliorer le passage du diagnostic au premier contact avec le réseau de soins ou comment maintenir dans le réseau les personnes ayant eu un premier contact avec ce dernier.
1.1.6.4 Vieillissement de la population positive au VIH et options thérapeutiques Un des défis actuels des professionnel-le-s de la santé est la prise en charge des personnes vieillissant avec le VIH. Historiquement, les seniors dans l’infection au VIH sont définis comme les personnes âgées de plus de 50 ans (34). Depuis l’utilisation des trithérapies qui permettent de conserver une espérance de vie proche de celle de la population générale, le nombre de seniors touchés par le VIH est en constante augmentation. De plus, 10-15% des nouvelles infections ont lieu dans cette tranche d’âge (35).
Le diagnostic est souvent tardif chez les seniors. Les symptômes de l’infection sont souvent confondus avec d’autres pathologies liées à l’âge. De plus, la sexualité chez les seniors est un sujet peu discuté et souvent mis de côté par les professionnel-le-s de la santé. Les seniors sont moins sensibles aux campagnes de prévention sur le VIH, se sentent moins concernés par la problématique du VIH et moins à risque d’infections que les personnes plus jeunes (34, 36).
Plusieurs aspects du vieillissement peuvent influencer le cours de la maladie et l’efficacité des traitements. Le vieillissement provoque notamment une diminution d’efficacité du système immunitaire, une baisse des fonctions rénale et hépatique et une répartition différente de la masse graisseuse, musculaire et aqueuse. De plus, chez les personnes âgées, les affections comme l’hypertension, le diabète, la bronchopathie obstructive chronique et l’hypercholestérolémie sont plus fréquentes (35). Dans la population générale des pays développés, 90% des personnes de plus de 65 ans utilisent au moins 1 médicament par semaine et dans la population séropositive, plus de 80% reçoivent au moins un médicament en plus de leur traitement antirétroviral (37, 38). Cette polymédication augmente le risque d’interactions entre les médicaments et le risque de cumul d’effets secondaires. De plus, elle complique l’adhésion aux traitements (34, 39, 40).
La recherche se développe très vite dans le domaine du vieillissement et du VIH. Elle concerne autant les aspects physiques que mentaux ou psychosociaux (36). Actuellement, la majorité des recherches publiées sont d’ordre transversale, et, mis à part dans le domaine de l’adhésion, peu d’études interventionnelles ont été conduites (36). De plus, peu de données concernant les interactions avec les comédications sont disponibles, étant donné que l’âge avancé et les comorbidités sont souvent des critères d’exclusion lors d’études cliniques (36). Il reste donc beaucoup de place pour de nouvelles études au sein de cette population.
1.2 Adhésion
1.2.1 Lien entre l’adhésion aux traitements antirétroviraux et les conséquences cliniques
Pour faire le lien entre le VIH et l’adhésion, le chapitre suivant décrit l’importance de l’adhésion dans le domaine du VIH et les conséquences cliniques qui peuvent découler d’une non-adhésion. Ce chapitre comporte une partie théorique qui tente de décrire pourquoi les conséquences d’une non-adhésion ne sont pas les mêmes suivant le traitement choisi, puis met en lien cette théorie avec les observations faites en pratique.
1.2.1.1 Le lien entre l’adhésion et les conséquences cliniques : un modèle théorique Dès l’arrivée des trithérapies dans les années 1995-1996, l’adhésion médicamenteuse est considérée comme un des facteurs clés du succès du traitement (41, 42). La non-adhésion est associée à des rebonds virologiques, à l’apparition de résistances, à une augmentation de la morbi-/mortalité et à certaines conséquences en santé publique comme une dissémination du VIH et potentiellement une dissémination de souches résistantes (43). Il a été observé que la non-adhésion aux antirétroviraux a des conséquences différentes selon les classes d’antirétroviraux touchées. L’échec virologique n’apparaît pas au même degré de non-adhésion et la fréquence d’apparition de souches résistantes varie. Pour expliquer ces phénomènes, Rosenbloom et coll. ont développé un modèle mathématique qui prend en compte plusieurs facteurs importants pour prédire les résultats du traitement: les propriétés pharmacocinétiques des médicaments, les schémas d’adhésion, la vitalité des virus initiaux ou mutants et la probabilité d’apparition d’une mutation (44).
Tout d’abord, la fenêtre de sélection de chaque souche de virus mutant est définie en fonction de la concentration d’agent antirétroviral (cf. Figure 8b). Une mutation apporte un bénéfice au virus, car elle lui permet de se développer en milieu moins favorable, mais elle a aussi un coût pour le virus qui se réplique moins facilement. En présence d’une faible quantité d’agent antirétroviral, c’est donc le virus initial qui se développe en priorité. Lorsque la quantité d’antirétroviral augmente, les conditions deviennent plus favorables au développement du virus mutant qui devient dès lors majoritaire. En présence d’une quantité suffisante d’antirétroviral, ni le virus initial ni le virus mutant ne peuvent se développer.
En connaissant la cinétique des antirétroviraux, l’évolution de la concentration en fonction du temps peut être déterminée et donc également les périodes où la concentration sera propice à la suppression totale, à la sélection du virus mutant (MSW) ou à la croissance du virus initial (WGW). Les résultats sont présentés dans la Figure 8a. On remarque des profils différents selon les antirétroviraux et les mutations du virus. Pour les inhibiteurs de la protéase (PI), la fenêtre d’apparition de mutation est inexistante ou très réduite alors qu’elle est beaucoup plus étendue pour les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) et, dans une moindre mesure, pour les inhibiteurs de l’intégrase. L’autre différence majeure concerne le temps de couverture pour une suppression totale du virus: ce dernier est plus long pour les NNRTI que pour les PI et les inhibiteurs de l’intégrase.
Les concepts de MSW et WGW décrivent la croissance instantanée des virus en fonction d’une concentration d’antirétroviraux donnée. Mais en clinique, un échec virologique dépend de l’évolution de la concentration en fonction du temps. Pour rendre compte des observations cliniques, un grand nombre de simulations sont générées en faisant varier les
paramètres du modèle : les schémas d’adhésion et l’apparition de mutations à un temps t déterminé au hasard, dans une cohorte de patient-e-s et sur une durée de traitement de 48 semaines (cf. Figure 9).
Figure 8: Fenêtre de sélection des souches résistantes
MSW=fenêtre de sélection du virus mutant, WGW=fenêtre de sélection du virus initial. a) présentation des temps de couverture pour une suppression totale, une sélection du mutant ou une sélection du virus initial après une prise d’antirétroviral, en fonction des mutations du virus. b) présentation de la vitalité du virus initial et du virus mutant en fonction de la concentration d’antirétroviral pour quelques profils différents. C) risque de développer une résistance en fonction de l’antirétroviral. Reproduit de Rosenbloom, et coll.(44).
Comme c’est le cas en pratique pour chaque dose oubliée (cf. Figure 9b), les conditions pour le développement des virus se modifient (45). Les conditions favorables pour le développement du virus de base (cf. Figure 9c) ont un autre profil que celles favorables au virus mutant (cf. Figure 9d). En fonction de ces conditions, l’évolution de la virémie au cours
