Les cryoglobulines: Aspect clinique et biologique

Texte intégral

(1)UNIVERSITE MOHAMMED V –RABAT– FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT ANNEE: 2015. THESE N°: 02. LES CRYOGLOBULINES : ASPECT CLINIQUE ET BIOLOGIQUE THESE Présentée et soutenue publiquement le………………………………... PAR Mr. STOURAN HICHAM Né le 02 SEPTEMBRE 1987 à FES POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE MOTS CLES : Cryoglobuline, Vascularite cryoglobulinémique, Hépatite C, Lymphoprolifération B, Rituximab.. MEMBRES DE JURY Mr. O. CHOKAIRI Professeur d’Histologie Embryologie Mme. S. TELLAL Professeur de la Biochimie Mr. M. CHEMSI Professeur en Médecine aéronautique Mme. S. ELHAMZAOUI Professeur de Microbiologie Mme. M. NAZIH Professeur d’Hématologie. PRESIDENT RAPPORTEUR. JUGES.

(2) ‫"ﺳﺒﺤﺎﻧﻚ ﻻ ﻋﻠﻢ ﻟﻨﺎ ﺇﻻ ﻣﺎ ﻋﻠﻤﺘﻨﺎ‬ ‫ﺇﻧﻚ ﺃﻧﺖ ﺍﻟﻌﻠﻴﻢ ﺍﳊﻜﻴﻢ"‬ ‫<‬ ‫ رة اة‪ :‬ا

(3) ‪31 :‬‬.

(4) UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT. DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT. 1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981 Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Pr. TAOBANE Hamid*. Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Thoracique. Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif. Chirurgie Thoracique. Novembre 1983 Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI. Rhumatologie. Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi. Médecine Interne – Clinique Royale Anesthésie -Réanimation. Pr. SETTAF Abdellatif. pathologie Chirurgicale.

(5) Novembre et Décembre 1985 Pr. BENJELLOUN Halima Pr. BENSAID Younes Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa. Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie. Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Pr. EL YAACOUBI Moradh Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Pr. LACHKAR Hassan Pr. YAHYAOUI Mohamed. Radiologie Gastro-Entérologie Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne Neurologie. Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr. DAFIRI Rachida Pr. HERMAS Mohamed. Chirurgie Pédiatrique Radiologie Traumatologie Orthopédie. Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Pr. CHAD Bouziane Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda. Médecine Interne –Doyen de la FMPR Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie. Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pr. HACHIM Mohammed* Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. TAZI Saoud Anas. Pathologie Chirurgicale Médecine-Interne Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation. Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Pr. AZZOUZI Abderrahim Pr. BAYAHIA Rabéa Pr. BELKOUCHI Abdelkader Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Pr. BENSOUDA Yahia Pr. BERRAHO Amina Pr. BEZZAD Rachid Pr. CHABRAOUI Layachi Pr. CHERRAH Yahia Pr. CHOKAIRI Omar Pr. KHATTAB Mohamed Pr. SOULAYMANI Rachida Pr. TAOUFIK Jamal. Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Néphrologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Pédiatrie Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Chimie thérapeutique. Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Pr. BENSOUDA Adil. Chirurgie Générale Anesthésie Réanimation.

(6) Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr. CHRAIBI Chafiq Pr. DAOUDI Rajae Pr. DEHAYNI Mohamed* Pr. EL OUAHABI Abdessamad Pr. FELLAT Rokaya Pr. GHAFIR Driss* Pr. JIDDANE Mohamed Pr. TAGHY Ahmed Pr. ZOUHDI Mimoun. Radiologie Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Chirurgie Générale Microbiologie. Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Pr. BEN RAIS Nozha Pr. CAOUI Malika Pr. CHRAIBI Abdelmjid Pr. EL AMRANI Sabah Pr. EL AOUAD Rajae Pr. EL BARDOUNI Ahmed Pr. EL HASSANI My Rachid Pr. ERROUGANI Abdelkader Pr. ESSAKALI Malika Pr. ETTAYEBI Fouad Pr. HADRI Larbi* Pr. HASSAM Badredine Pr. IFRINE Lahssan Pr. JELTHI Ahmed Pr. MAHFOUD Mustapha Pr. MOUDENE Ahmed* Pr. RHRAB Brahim Pr. SENOUCI Karima. Radiothérapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato-Orthopédie Radiologie Chirurgie Générale- Directeur CHIS Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS Gynécologie –Obstétrique Dermatologie. Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M’barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BRAHMI Rida Slimane Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. EL ABBADI Najia Pr. HANINE Ahmed* Pr. JALIL Abdelouahed Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha. Urologie Chirurgie – Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie – Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie. Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz. Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique.

(7) Pr. BARGACH Samir Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M’barek* Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali. Gynécologie Obstétrique Médecine Interne Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie - Directeur ERSM Urologie Ophtalmologie Génétique Réanimation Médicale. Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M’barek* Pr. MOHAMMADI Mohamed Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi*. Radiologie Chirurgie Pédiatrie Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Radiologie Médecine Interne Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie. Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. CHAOUIR Souad* Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KADDOURI Noureddine Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. OUAHABI Hamid* Pr. TAOUFIQ Jallal Pr. YOUSFI MALKI Mounia. Gynécologie-Obstétrique Urologie Neurologie Radiologie Pédiatrie Cardiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Pédiatrique Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Neurologie Psychiatrie Gynécologie Obstétrique. Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Pr. BENOMAR ALI Pr. BOUGTAB Abdesslam Pr. ER RIHANI Hassan Pr. EZZAITOUNI Fatima Pr. LAZRAK Khalid * Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Pr. LABRAIMI Ahmed*. Gastro-Entérologie Neurologie – Doyen Abulcassis Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Traumatologie Orthopédie Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique. Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed*. Pneumophtisiologie.

(8) Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. ISMAILI Hassane* Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida. Pédiatrie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Traumatologie Orthopédie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne. Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Pr. AIT OURHROUI Mohamed Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL KHADER Khalid Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Pr. HSSAIDA Rachid* Pr. LAHLOU Abdou Pr. MAFTAH Mohamed* Pr. MAHASSINI Najat Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pr. NASSIH Mohamed* Pr. ROUIMI Abdelhadi*. Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Neurologie. Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH*. ORL. Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Pr. BALKHI Hicham* Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. DAALI Mustapha* Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid. Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Rhumatologie Anatomie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie.

(9) Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NOUINI Yassine Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia. Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Urologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie. Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Pr. AMEUR Ahmed * Pr. AMRI Rachida Pr. AOURARH Aziz* Pr. BAMOU Youssef * Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Pr. BENZEKRI Laila Pr. BENZZOUBEIR Nadia Pr. BERNOUSSI Zakiya Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Pr. CHOHO Abdelkrim * Pr. CHKIRATE Bouchra Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Pr. EL HAOURI Mohamed * Pr. EL MANSARI Omar* Pr. FILALI ADIB Abdelhai Pr. HAJJI Zakia Pr. IKEN Ali Pr. JAAFAR Abdeloihab* Pr. KRIOUILE Yamina Pr. LAGHMARI Mina Pr. MABROUK Hfid* Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Pr. NAITLHO Abdelhamid* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir *. Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Dermatologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Cardiologie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation.

(10) Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz*. Pédiatrie Chirurgie Générale. Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Pr. AMRANI Mariam Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Pr. BENKIRANE Ahmed* Pr. BOUGHALEM Mohamed* Pr. BOULAADAS Malik Pr. BOURAZZA Ahmed* Pr. CHAGAR Belkacem* Pr. CHERRADI Nadia Pr. EL FENNI Jamal* Pr. EL HANCHI ZAKI Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Pr. HACHI Hafid Pr. JABOUIRIK Fatima Pr. KHABOUZE Samira Pr. KHARMAZ Mohamed Pr. LEZREK Mohammed* Pr. MOUGHIL Said Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Pr. TARIB Abdelilah* Pr. TIJAMI Fouad Pr. ZARZUR Jamila. Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie. Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Pr. ALLALI Fadoua Pr. AMAZOUZI Abdellah Pr. AZIZ Noureddine* Pr. BAHIRI Rachid Pr. BARKAT Amina Pr. BENHALIMA Hanane Pr. BENYASS Aatif Pr. BERNOUSSI Abdelghani Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Pr. DOUDOUH Abderrahim* Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Pr. HAJJI Leila Pr. HESSISSEN Leila Pr. JIDAL Mohamed* Pr. LAAROUSSI Mohamed Pr. LYAGOUBI Mohammed Pr. NIAMANE Radouane* Pr. RAGALA Abdelhak Pr. SBIHI Souad Pr. ZERAIDI Najia. Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Cardiologie Ophtalmologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie (mise en disponibilité) Pédiatrie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Gynécologie Obstétrique.

(11) Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed. Anesthésie Réanimation. Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Pr. AKJOUJ Said* Pr. BELMEKKI Abdelkader* Pr. BENCHEIKH Razika Pr. BIYI Abdelhamid* Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Pr. BOULAHYA Abdellatif* Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Pr. DOGHMI Nawal Pr. ESSAMRI Wafaa Pr. FELLAT Ibtissam Pr. FAROUDY Mamoun Pr. GHADOUANE Mohammed* Pr. HARMOUCHE Hicham Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Pr. JROUNDI Laila Pr. KARMOUNI Tariq Pr. KILI Amina Pr. KISRA Hassan Pr. KISRA Mounir Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pr. LMIMOUNI Badreddine* Pr. MANSOURI Hamid* Pr. OUANASS Abderrazzak Pr. SAFI Soumaya* Pr. SEKKAT Fatima Zahra Pr. SOUALHI Mouna Pr. TELLAL Saida* Pr. ZAHRAOUI Rachida. Rhumatologie Radiologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie. Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Pr. ACHACHI Leila Pr. ACHOUR Abdessamad* Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Pr. AMHAJJI Larbi* Pr. AMMAR Haddou* Pr. AOUFI Sarra Pr. BAITE Abdelouahed* Pr. BALOUCH Lhousaine* Pr. BENZIANE Hamid* Pr. BOUTIMZINE Nourdine Pr. CHARKAOUI Naoual* Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Pr. ELABSI Mohamed. Réanimation médicale Pneumo phtisiologie Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Traumatologie orthopédie ORL Parasitologie Anesthésie réanimation Biochimie-chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie galénique Chirurgie générale Chirurgie générale.

(12) Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Pr. EL OMARI Fatima Pr. GANA Rachid Pr. GHARIB Noureddine Pr. HADADI Khalid* Pr. ICHOU Mohamed* Pr. ISMAILI Nadia Pr. KEBDANI Tayeb Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Pr. LOUZI Lhoussain* Pr. MADANI Naoufel Pr. MAHI Mohamed* Pr. MARC Karima Pr. MASRAR Azlarab Pr. MOUTAJ Redouane * Pr. MRABET Mustapha* Pr. MRANI Saad* Pr. OUZZIF Ez zohra* Pr. RABHI Monsef* Pr. RADOUANE Bouchaib* Pr. SEFFAR Myriame Pr. SEKHSOKH Yessine* Pr. SIFAT Hassan* Pr. TABERKANET Mustafa* Pr. TACHFOUTI Samira Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Pr. TANANE Mansour* Pr. TLIGUI Houssain Pr. TOUATI Zakia. Anesthésie réanimation Psychiatrie Neuro chirurgie Chirurgie plastique et réparatrice Radiothérapie Oncologie médicale Dermatologie Radiothérapie Anesthésie réanimation Microbiologie Réanimation médicale Radiologie Pneumo phtisiologie Hématologique Parasitologie Médecine préventive santé publique et hygiène. Virologie Biochimie-chimie Médecine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radiothérapie Chirurgie vasculaire périphérique Ophtalmologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Parasitologie Cardiologie. Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Décembre 2008. Ophtalmologie. Pr ZOUBIR Mohamed* Pr TAHIRI My El Hassan* Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Pr. AGDR Aomar* Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AKHADDAR Ali* Pr. ALLALI Nazik Pr. AMAHZOUNE Brahim* Pr. AMINE Bouchra Pr. ARKHA Yassir Pr. AZENDOUR Hicham*. Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine interne Pédiatre Chirurgie Générale Neurologie Neuro-chirurgie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Rhumatologie Neuro-chirurgie Anesthésie Réanimation.

(13) Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BJIJOU Younes Pr. BOUHSAIN Sanae* Pr. BOUI Mohammed* Pr. BOUNAIM Ahmed* Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. CHTATA Hassan Toufik* Pr. DOGHMI Kamal* Pr. EL MALKI Hadj Omar Pr. EL OUENNASS Mostapha* Pr. ENNIBI Khalid* Pr. FATHI Khalid Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. KABBAJ Nawal Pr. KABIRI Meryem Pr. KARBOUBI Lamya Pr. L’KASSIMI Hachemi* Pr. LAMSAOURI Jamal* Pr. MARMADE Lahcen Pr. MESKINI Toufik Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. MSSROURI Rahal Pr. NASSAR Ittimade Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pr. ZOUHAIR Said*. Anesthésie Réanimation Anatomie Biochimie-chimie Dermatologie Chirurgie Générale Traumatologie orthopédique Hématologie biologique Chirurgie vasculaire périphérique Hématologie clinique Chirurgie Générale Microbiologie Médecine interne Gynécologie obstétrique Rhumatologie Gastro-entérologie Pédiatrie Pédiatrie Microbiologie Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Pédiatrie Hématologie biologique Chirurgie Générale Radiologie Cardiologie Pneumo-phtisiologie Microbiologie. PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pr. ALILOU Mustapha Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. BOUAITY Brahim* Pr. CHADLI Mariama* Pr. CHEMSI Mohamed* Pr. DAMI Abdellah* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. DENDANE Mohammed Anouar Pr. EL HAFIDI Naima Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. EL MAZOUZ Samir Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. ERRABIH Ikram Pr. LAMALMI Najat Pr. LEZREK Mounir Pr. MALIH Mohamed* Pr. MOSADIK Ahlam Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. NAZIH Mouna*. Anesthésie réanimation Médecine interne Physiologie ORL Microbiologie Médecine aéronautique Biochimie chimie Radiologie Chirurgie pédiatrique Pédiatrie Radiologie Chirurgie plastique et réparatrice Urologie Gastro entérologie Anatomie pathologique Ophtalmologie Pédiatrie Anesthésie Réanimation Chirurgie générale Hématologie.

(14) Pr. ZOUAIDIA Fouad. Anatomie pathologique. Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Pr. ABOUELALAA Khalil* Pr. BELAIZI Mohamed* Pr. BENCHEBBA Driss* Pr. DRISSI Mohamed* Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pr. ER-RAJI Mounir Pr. JAHID Ahmed Pr. MEHSSANI Jamal* Pr. RAISSOUNI Maha*. Chirurgie Pédiatrique Anesthésie Réanimation Psychiatrie Traumatologie Orthopédique Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie Pédiatrique Anatomie pathologique Psychiatrie Cardiologie. Février 2013 Pr. AHID Samir Pr. AIT EL CADI Mina Pr. AMRANI HANCHI Laila Pr. AMOUR Mourad Pr. AWAB Almahdi Pr. BELAYACHI Jihane Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Pr. BENCHEKROUN Laila Pr. BENKIRANE Souad Pr. BENNANA Ahmed* Pr. BENSEFFAJ Nadia Pr. BENSGHIR Mustapha* Pr. BENYAHIA Mohammed* Pr. BOUATIA Mustapha Pr. BOUABID Ahmed Salim* Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Pr. CHAIB Ali* Pr. DENDANE Tarek Pr. DINI Nouzha* Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Pr. ELFATEMI Nizare Pr. EL GUERROUJ Hasnae Pr. EL HARTI Jaouad Pr. EL JOUDI Rachid* Pr. EL KABABRI Maria Pr. EL KHANNOUSSI Basma Pr. EL KHLOUFI Samir Pr. EL KORAICHI Alae Pr. EN-NOUALI Hassane* Pr. ERRGUIG Laila. Pharmacologie – Chimie Toxicologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Réanimation Médicale Anesthésie Réanimation Biochimie-Chimie Hématologie Informatique Pharmaceutique Immunologie Anesthésie Réanimation Néphrologie Chimie Analytique Traumatologie Orthopédie Anatomie Cardiologie Réanimation Médicale Pédiatrie Anesthésie Réanimation Radiologie Neuro-Chirurgie Médecine Nucléaire Chimie Thérapeutique Toxicologie Pédiatrie Anatomie Pathologie Anatomie Anesthésie Réanimation Radiologie Physiologie.

(15) Pr. FIKRI Meryim Pr. GHANIMI Zineb Pr. GHFIR Imade Pr. IMANE Zineb Pr. IRAQI Hind Pr. KABBAJ Hakima Pr. KADIRI Mohamed* Pr. LATIB Rachida Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Pr. MEDDAH Bouchra Pr. MELHAOUI Adyl Pr. MRABTI Hind Pr. NEJJARI Rachid Pr. OUBEJJA Houda Pr. OUKABLI Mohamed* Pr. RAHALI Younes Pr. RATBI Ilham Pr. RAHMANI Mounia Pr. REDA Karim* Pr. REGRAGUI Wafa Pr. RKAIN Hanan Pr. ROSTOM Samira Pr. ROUAS Lamiaa Pr. ROUIBAA Fedoua* Pr. SALIHOUN Mouna Pr. SAYAH Rochde Pr. SEDDIK Hassan* Pr. ZERHOUNI Hicham Pr. ZINE Ali*. Radiologie Pédiatrie Médecine Nucléaire Pédiatrie Endocrinologie et maladies métaboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie Médecine Interne Pharmacologie Neuro-chirurgie Oncologie Médicale Pharmacognosie Chirurgie Pédiatrique Anatomie Pathologique Pharmacie Galénique Génétique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro-Entérologie Gastro-Entérologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Chirurgie Pédiatrique Traumatologie Orthopédie. Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Pr. GHOUNDALE Omar* Pr. ZYANI Mohammad*. Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Urologie Médecine Interne. *Enseignants Militaires.

(16) 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Pr. ALAMI OUHABI Naima Pr. ALAOUI KATIM Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Pr. ANSAR M’hammed Pr. BOUHOUCHE Ahmed Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Pr. BOURJOUANE Mohamed Pr. BARKYOU Malika Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr. DAKKA Taoufiq Pr. DRAOUI Mustapha Pr. EL GUESSABI Lahcen Pr. ETTAIB Abdelkader Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pr. HAMZAOUI Laila Pr. HMAMOUCHI Mohamed Pr. IBRAHIMI Azeddine Pr. KHANFRI Jamal Eddine Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr. REDHA Ahlam Pr. TOUATI Driss Pr. ZAHIDI Ahmed Pr. ZELLOU Amina. Physiologie Biochimie – chimie Pharmacologie Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Génétique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Histologie-Embryologie Biochimie – chimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique Biologie moléculaire Biologie Chimie Organique Chimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique. Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines.

(17) Dédicaces.

(18) Je dédie ce travail : À mes parents qui m’ont permis d’accéder à une profession tant désirée. Leur soutien dans quelques moments difficiles fut précieux et je suis heureux d’avoir pu partager avec eux les joies d’un parcours alhamdoulillah réussi grâce à ALLAH et à eux.. À toute ma famille pour son affection et son appui. À mes très chers amis Abd nour, Houssine, Ibrahim, Mouhammed, abd rahman, mustapha, youness, Latifa…., qui m’ont donné leurs conseils et soutien au cours de l’élaboration de ce travail. Sans leur participation, cette thèse n’aurait pu voir le jour. A tous les autres que je n’ai pas cités mais à qui je pense aussi..

(19) Remerciements.

(20) A notre maitre et président de thèse Monsieur le professeur O. CHOKAIRI Professeur d’Histologie Embryologie à la faculté de médecine et de pharmacie de rabat. Nous sommes très sensibles à l’honneur et au privilège que vous nous accordez en acceptant de présider le jury de cette thèse. Nous sommes forts impressionnés par vos grandes qualités humaines qui n’ont d’égales que votre haute compétence. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre profond respect et de notre haute estime..

(21) A notre maitre et rapporteur de thèse Mme. le professeur S.TELLAL Professeur de la Biochimie à la faculté de médecine et de pharmacie de rabat. Votre compétence, votre droiture et votre simplicité sont autant de qualité qui font de vous quelqu’un d’exceptionnel. Vous nous avez fait l’honneur de nous confier ce travail et de veiller à son élaboration en ne ménageant ni votre temps ni vos conseils. Aucune dédicace ne saurait exprimer à sa juste valeur notre gratitude et nos vifs remerciements..

(22) A notre maitre et juge de thèse Monsieur Le professeur M. CHEMSI Professeur en médecine aéronautique à la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Vous nous faites un grand honneur en acceptant de juger notre travail. Veuillez trouver ici, chère maitre, l’expression de notre respectueux dévouement..

(23) A notre maitre et juge de thèse Mme. le professeur S.ELHAMZAOUI Professeur de la microbiologie à la faculté de médecine et de pharmacie de rabat. Nous vous remercions de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de notre profonde et respectueuse reconnaissance..

(24) A notre maitre et juge de thèse Mme. le professeur M.NAZIH Professeur d’Hématologie à la faculté de médecine et de pharmacie de rabat. Nous vous remercions de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail. Veuillez trouver ici l’expression de notre profonde et respectueuse reconnaissance..

(25) Sommaire Liste des figures...................................................................................................5 Liste des tableaux…………………………………………………………… ..7 Liste des abréviations………………………………………………………….8 Introduction…………………………………………………………………….9 I-Historique……………………………………………………………………11 II-Définition……………………………………………………………………14 III-Classification des cryoglobulines…………………………………………16 A. Selon leur aspect à +4°C.……………………………………………………………….16 B. Selon leur composition immunochimique….………………………………………….16 1. Cryoglobulines monoclonales = Type I….……………………………………………………16 2. Cryoglobulines mixtes constituées d’une Ig monoclonales et d’Ig polyclonales =TypeII…17 3. Cryoglobulines constituées d’une ou de plusieurs Ig polyclonales = Type III..........…… ..18 4. Cryoglobulines comportant des Ig oligoclonales, un quatrième type de cryoglobulines….19. IV-Etiologies des cryoglobulines……………………………………………..24 A. Les infections....………………………………………………………………………26 1. Infections virales..………………………………………………………………………….....26 2. Infections bactériennes…..…………………………………………………………………...29 3. Infections parasitaires et fongiques…….……………………………………………………29. B. Maladies auto-immunes et systémiques………………………………………………29 C. Les syndromes lymphoprolifératifs…...………………………………………………30 D. Atteintes hépatiques chroniques………………………………………………………30 E. Atteintes rénales………………………………………………………………………..30 F. Cryoglobulinémie essentielle…………………………………………………………..30.

(26) V-Etudes épidémiologiques, démographiques et de survie de patients cryoglobulinémiques…………………………..………………………………31 A.Rôle du VHC….……………………………………………………………………….31 B.VHB et VIH.…………………………………………………………………………...33 C.Infections bactériennes et parasitaires.…….…...……………………………………34 D.Maladies auto-immunes……………….…………...…………………………………34 E.Maladies lymphoprolifératives……….………………………………………………35 F.Autres associations………...………..……………………………………………… ..35 G.Cryoglobulinémie essentielle...…….…………………………………………………35 H.Sexe..…………………….……………………………………………………...……..36 I.Histoire naturelle et progression.….…………………………………………………36 J.Survie……………………………..…..………………………………………..............37 K.Causes de décès………………….……………………………………………………38. VI-Physiopathologie….………………….……………………………………39 A-Génération de cryoglobulines………..………………………………………………39 B- Mécanismes lésionnels…………….…………………………………………………41 1-Cryoglobulines monoclonales de type I……………………………………………………41 2-Cryoglobulines mixtes de type II et III…….………………………………………………41. C- Mécanismes de précipitation et facteurs influençant la précipitation……………42 1-Existence d’une anomalie de structure……………………………………………………43 2-Facteurs influençant la précipitation……………………...………………………………44. VII- Manifestations cliniques..…………………….…………………………45 A-Syndrome d'hyperviscosité………………...…………………………………………48 B-Manifestations cutanées………………………………………………………………48 1-Purpura cutané…………………………………………………………………………......49 2-Syndrome de Raynaud……..………………………………………………………………49.

(27) 3-Autres manifestations cutanées……..……………………………………………………..50. C-Manifestations rhumatismales…………….…………………………………………51 D-Complications neurologiques………...…...…………………………………………51 1-Complications neurologiques périphériques…..…………………………………………51 2-Complications neurologiques centrales ………..…………………………………………55. E. Manifestations rénales………………………………….……………………………56 1-Cryoglobulinémies de type II et néphropathies……..……………………………………57 2- Cryoglobulinémies de type I et néphropathies……...……………………………………68. F-Manifestations de la maladie moins communes……………………………………70 1-Atteintes gastro-intestinales………………………………………………………………..70 2-Atteintes pulmonaires………………………………………………………………………70 3-Atteintes cardiaques…………………………………...……………………………………70. VIII-Manifestations biologiques des cryoglobulines ….……………………72 IX-Exploration biologique d’une cryoglobulinémie…..….…………………72 A. Matériel et méthode…………………………………………………………………73 1. Obtention des échantillons………………………..……………………………………….73 2. Obtention du cryoprécipité………………...……………………………………………...75 3. Lecture du cryoprécipité et interprétation de la lecture...………………………………76 4. Resolubilisation………………………………………….…………………………………77 5. Analyse du cryoprécipité…………………………….…………………………………….77. B-Analyse quantitative = dosage du cryoprécipité……………………………………78 1. Détection quantitative de cryoglobuline par cryocrite.........……………………………79 2. La teneur totale en protéines…………………………...…………………………………80 3. Evaluation de chaque technique……………..……………...……………………………81. C. Analyse qualitative = typage immunochimique...…………………………………82 1. Interprétation de l’immunofixation …..…………………………………………………84.

(28) D. Autres techniques d’analyse des cryoglobulines…………………………………..90 E. Examens immunochimiques complémentaires à effectuer dans le cadre de l’exploration d’une cryoglobuline…………………………………………………………..91. X. Diagnostic étiologique des cryoglobulinémies……………………………91 XI. Anomalies biologiques de certains examens de laboratoire liées à la présence d’une cryoglobuline………………………………………………...93 A. Anomalies hématologiques.………………………………………………………….93 1. Perturbations de la vitesse de sédimentation……………………………………………93 2. Perturbations de l’hémogramme………………………………………………………...93. B. Anomalies biochimiques et immunochimiques……………………………………94 1. Perturbations de l’électrophorèse des protéines……..…………………………………94 2. Perturbations des résultats de l’exploration du complément et de ses fractions……..95 3. Perturbations des résultats d’autres examens immunochimiques…………………….95. XII. Prise en charge thérapeutique de vascularite cryoglobulinémique…..96 A.Vascularite de cryoglobulinémie mixte chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C…….……………………………………………………………………………..98 B.Vascularite de cryoglobulinémie mixte non infectieuse....……..………………...100 C.Vascularite cryoglobulinémique Type I..………….……………...………………101. Conclusion……………………………………………………………………103 Références bibliographiques…………………………..…………………….107.

(29) Liste des figures : Figure 1: Cryoglobuline de type I, constituée d’IgM kappa monoclonale..............................17 Figure 2 : Cryoglobuline de type II associant une IgM Kappa monoclonale et des IgG polyclonales…………………………………………………………………………………..18 Figure 3 : Cryoglobuline mixte de type III associant principalement des IgM polyclonales avec des IgG et des IgA polyclonles. …………………………………………………….......19 Figure 4 : Cryglobuline mixte comportant des IgM polyclonales et des IgG oligoclonales dans le cadre d’une hépatite virale……………………………………………………………20 Figure 5 : La prolifération des cellules B représente le substrat biologique de la cryoglobulinémie…………………………………………………………………………..…40 Figure 6: Les atteintes cutanées en cryoglobulinémie…………………………………….....50 Figure 7: (a) Micrographie électronique montrant de multiples dépôts anormaux de cryoglobuline (flèches) dans le nerf saphène d'un patient avec cryoglobulinémie type I et neuropathie (×6300). (b) Des élargissements périphériques de lamelles myéline chez un patient présentant une cryoglobulinémie de type I et des anticorps IgM anti-MAG (×1,500)…………………………………………………………………………………….…………53 Figure 8 : Glomérule d'un patient avec une infection chronique par le VHC et cryoglobulinémie de type II, qui avait une glomérulonéphrite membranoproliférative de type I. ……………………………………………………………………. ……………………….61 Figure 9 : Portion d'un glomérule du patient décrit dans la figure 8 : circulation abondante des monocytes dans les capillaires glomérulaire.............................................................................61 Figure 10 : Biopsie rénale d'un patient atteint de VHC associé à la cryoglobulinémie; épaississement des parois capillaires avec duplication de la membrane basale des cellules mésangiales en raison de l'interposition. ……………………………………………………..62 Figure 11 : Microphotographie électronique chez un patient avec infection chronique par le VHC et cryoglobulinémie type II.. ………………………………………………..…………64 Figure 12 : Microphotographie électronique d'un capillaire glomérulaire isolé avec interposition mésangiale et dépôts de cryoglobulines denses aux électrons chez un patient avec une infection chronique par le VHC et cryoglobulinémie de type II……………………64.

(30) Figure 13: Vascularite systémique cryoglobulinémique : (A) Ischémie intestinale (œdème diffus de la paroi intestinale), (B) Hémorragie pulmonaire. …………………………………71 Figure 14 : Exemple de cryoglobuline positive (haut) et de serum lipidique et hémolysé (bas) dans lequel il est imposible de détecter un cryoprécipité. ……………………………………74 Figure 15 : Table de suivi des lectures des cryoglobulines....…..……………………………76 Figure 16 : Différents niveaux de cryoprécipités blanchâtres après la mise en garde de tube Wintrobe à + 4 °C pendant 48 h et centrifugation à 1400 tours par minute pendant 10 min....79 Figure17 : Immunofixation de cryoprécipités redissouts à +37 °C…………………………..83 Figure 18 : Protocole récapitulatif pour la recherche et la caractérisation d’une cryoglobuline………………………………………………………………………………………...86 Figure 19 : Fiche de présentation des résultats de cryoglobuline au biologiste et d’archifage……....……………………………………………………………………………87 Figure 20. Gestion thérapeutique en fonction du type de cryoglobuline et l’état de virus d'hépatite C .................... ……………………………………………………………………..98.

(31) Liste des tableaux: Tableau I : Progrès chronologiques importants dans l’étude de la cryoglobulinémie……….12 Tableau II : Classification des thermoprotéines……………………………………………..15 Tableau III : Classification des cryoglobulines proposée par Brouet et al………………….21 Tableau IV : Classification des cryoglobulines proposée par le Carrer…………..…………23 Tableau V : Principales étiologies des cryoglobulines. ……………………………………..24 Tableau VI : Prévalence de la cryoglobulinemie chez les patients atteints d’une infection chronique par le …...…………………………………………………………..33 Tableau VII: Principales manifestations cliniques des cryoglobulines.……………………..45 Tableau VIII : Comparaison de manifestations cliniques chez les patients ayant une cryoglobulinemie..........................................................................................47 Tableau IX : Libellés pour l’axe quantitatif en vue de l’interprétation des cryoglobulines...78 Tableau X: Libellés pour l’axe concernant le type de cryoglobuline…….………………….88 Tableau XI: Libellés pour l’axe monoclonal concernant les cryoglobulines de type I……...88 Tableau XII: Libellés pour l’axe oligoclonal concernant les cryoglobulines de type IIb…...88 Tableau XIII: Libellés pour l’axe polyclonal concernant les cryoglobulines de type IIa et IIb.....................................................................................................................88 Tableau XIV: Libellés pour l’axe polyclonal concernant les cryoglobulines de type III...….89 Tableau XV: Libellés pour les autres commentaires et l’évolution du taux de cryoglobuline89 Tableau XVI: Gestion thérapeutique en fonction du type de cryoglobuline et l’état du virus d'hépatite C..………………………………………………………………….92.

(32) Liste des abréviations ARN : Acide Ribonucléique AST : Anti-Sérum Total CG : Cryoglobuline CI : Complexe Immune CM : Cryoglobulinémie Mixte CME : Cryoglobulinémie Mixte Essentielle FR: Facteur Rhumatoïde HAART: Highly Active Antiretroviral Therapy HLA: Human Leukocyte Antigen IF: Immunofixation IFN: Interféron Ig: Immunoglobuline IgMκ: IgM kappa IL: InterLeukine IRC : Idiotype à Réaction Croisée IV: Intraveineuse LES: Lupus Erythémateux Systémique LLC: Leucemie Lymphoïde Chronique LNH: Lymphome Non Hodkinien MAG: Myelin-Associated Glycoprotein MGUS: Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance NS: Non Structurale NSGF: Neuropathie Sensitive des Grosses Fibres OMS : Organisation Mondiale de la Santé PCR : Polymerase Chain Reaction PIRR : Peg-IFN-α, Ribavirine-Rituximab POEMS: Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, M protein, and Skin changes PSPF: Polyneuropathies Sensitive des Petites Fibres.

(33) SC : Syndrome Cryoglobulinémique SNC : Système Nerveux Central SNP : Système Nerveux Périphérique SS : Syndrome de Sjôgren TH: T cell Helper VasCryo : Vascularite Cryoglobulinémique VHB: Virus d’Hépatite B VHC: Virus d’Hépatite C VIH: Virus de l'Immunodéficience Humaine.

(34) INRODUCTION. 1.

(35) La première observation de précipitation des protéines sériques induite par le froid remonte à 1933, quand Wintrobe et Buell [1] ont décrit un cas inhabituel de myélome multiple chez une femme dont le sérum est réversiblement précipité au froid. En 1947, Lerner et Watson [2] ont montré des protéines précipitables au froid qui sont des gammaglobulines et les ont nommées "cryoglobulines". Ils ont également inventé le terme « cryoglobulinémie » pour indiquer l’état clinique correspondant. Ce n’est qu’en 1960 que le profil clinique de la maladie à complexes immuns a été reconnu [3]. Les cryoglobulines ont trois caractéristiques typiques : (1) elles précipitent à des températures inférieures à +37 °C, (2) elles se resolubilisent à +37 °C et (3) elles sont constituées d’immunoglobulines. Les symptomes qu’elles provoquent sont inconstants et variés, dus à l'hyperviscosité du sang dans les extrémités, ou en raison de dépôt de complexes immuns le long de la paroi des vaisseaux à l'intérieur de la peau, des articulations, des reins et / ou du système nerveux périphérique [4, 5]. Typiquement, les complications touchent principalement les petits vaisseaux sanguins, principalement des capillaires, veinules ou artérioles [6]. Les manifestations cliniques sont le plus fréquemment des atteintes cutanées (purpura vasculaire), des troubles vasomoteurs (syndrome de Raynaud) et des lésions neurologiques, rénales ou d’autres viscères plus rarement [7]. L’orientation étiologique d’une cryoglobulinémie est en grande partie déterminée par son type immunochimique. Pour les cryoglobulinémies de type I, le raisonnement est facile car elles sont toujours dues à une hémopathie lymphoïde B maligne sécrétrice d’une immunoglobuline monoclonale cryoprécipitante. En revanche, pour les cryoglobulinémies mixtes de type II et de type III, les pathologies causales ou associées sont très diverses comprenant de nombreuses infections (virales, bactériennes, fongiques, parasitaires), des connectivites, des néoplasies, et des hémopathies lymphoïdes B. Malgré une exploration large, l’enquête étiologique peut rester négative et on parle alors de cryoglobulinémies mixtes essentielles (10 à 30% de l’ensemble des cas) [8].. 2.

(36) Elles sont un motif d’aggravation de la maladie causale ou parfois le signe précurseur de ces maladies. La classification de JC Brouet [9] et celle qui résulte de sa révision par D. Le Carrer [10] fait référence depuis de nombreuses années. La première dont la publication date de 1974 dénombre 3 principaux types de cryoglobulines, la seconde différenciée à la fin des années 1980 se caractérise par l’addition d’un type supplémentaire. Ce sous-type correspond à la présence d’immunoglobulines oligoclonales chez certains patients, très facilement mise en évidence par les techniques d’immunfixation. Il existe des liens forts entre le type de cryoglobuline identifiée par le laboratoire et la symptomatologie clinique ou la maladie causale. Cet examen présente en conséquence un intérêt indéniable et doit être réalisé dans les conditions les plus conformes à l’état des connaissances actuelles et avec des moyens d’analyse biochimique appropriés [7]. L’objectif de ce travail est d’aborder trois points essentiels : Savoir différencier les differents types de cryoglobulines et connaître les facteurs étiologiques associés à chaque type. Connaître les anomalies biologiques et les complications cliniques associées à une cryoglobulinémie. Conduite à tenir pour l’exploration et la prise en charge d’un patient présentant une cryoglobulinémie.. 3.

(37) I-Historique La première observation de précipitation des protéines sériques induite par le froid remonte à 1933, quand le professeur Maxwell Myer Wintrobe, le légendaire médecin scientifique qui a jeté les bases de l'hématologie moderne, décrit, en collaboration avec le Dr M. V. Buell, un cas inhabituel de myélome multiple chez une femme dont le sérum est réversiblement précipité au froid [1]. Quatorze ans plus tard, Lerner et Watson [2] ont montré des protéines précipitables au froid qui sont des gammaglobulines et les ont nommées « cryoglobulines ». Ils ont également inventé le terme « cryoglobulinémie » pour indiquer l’état clinique correspondant. A cette époque, il a été pensé que les cryoglobulines sont structurellement formées par une seule protéine. En 1962, après isolement et purification de cryoglobulines par chromatographie échangeuse d'ions, Lospalluto et al. en utilisant l’ultracentrifugation analytique [11], ont montré que les cryoprotéines solubilisées contenait deux composants, désignés à ce moment là comme 7S et 19S sur la base de leur coefficients de sédimentation. Ces fractions correspondent aux immunoglobulines que nous appelons maintenant IgG et IgM, respectivement. Ils ont également pu montrer qu’un certain nombre de réactions positives de facteur rhumatoïde (FR) ont été associées à la fraction 19S, tandis que la fraction 7S (IgG) pourrait indifféremment appartenir au sérum du patient ou dériver de mise en commun des donneurs normaux (la fraction II de Cohn). Le remplacement de la 19S de patients par une homologue IgM normale conduit à la disparition des propriétés de cryoprécipitation. Ainsi, le composant gammaglobuline 19S se comporte comme une cryoglobuline incomplète. Le syndrome cryoglobulinémique (SC) a été décrit en 1966 par Meltzer et ses collègues [3], qui ont déclaré 29 patients avec cryoglobulines et une présentation clinique commune (purpura, arthralgie et faiblesse), accompagnée par un dysfonctionnement d'organe et des concentrations sériques élevées de facteur rhumatoïde (FR). Ils ont également confirmé que les cryoglobulines sont constituées de deux composantes différentes de globulines et étaient constamment dotées d'une activité de FR. En raison de l'ignorance en ce qui concerne son étiologie, ils ont appelé cet état clinique cryoglobulinémie mixte (CM) " essentielle ". 4.

(38) Dans les années. qui ont suivi, de nombreux chercheurs ont réalisé des études. immunochimiques d'un certain nombre de cryoglobulines isolées et ont démontré leur hétérogénéité structurelle. Sur la base de ces études et sur un examen de 86 patients, Brouet et al. [9] ont classé les cryoglobulines en trois types principaux, une classification qui est encore largement acceptée. Les cryoglobulines type I sont des immunoglobulines monoclonales simples, typiquement IgM ou IgG, mais rarement IgA. Les cryoglobulines types II et III sont caractérisées par une IgG polyclonale associée à une IgM monoclonale. (type II) ou. polyclonale (type III). Les données historiques de développement de la cryoglobulinémie et un certain nombre d’avancées jusqu'à 2011 sont résumées dans le tableau I. Tableau I : Progrès chronologiques importants dans l'étude de la cryoglobulinémie [12].. Année 1933. 1947. 1962 1966. 1968-1970. Observations Une protéine précipitable à froid est découverte dans le sérum d'un patient atteint de myélome multiple. Les termes «cryoglobuline" et "cryoglobulinémie" sont proposés et le phénomène est observé dans diverses maladies. La séparation chromatographique de cryoglobulines montre leur nature mixte (7S + 19S) et l’activité facteur rhumatoïde (FR) se trouve être associée à la fraction 19S. Le tableau clinique et l'hétérogénéité structurelle connue sous le nom de cryoglobulinémie mixte «essentielle» (CM) sont clairement définis. Différentes cryoglobulines sont immunochimiquement caractérisées et leur importance comme inducteurs de lésions tissulaires est soulignée.. 1974. Un certain nombre d’IgM kappa à activité FR des patients avec CM montrent qu’ils portent un idiotype majeur à réaction croisée (IRC) porte le nom WA. La prévalence de l’IRC (Idiotype à Réaction Croisée) a ensuite fait l'objet d'un examen approfondi visant à évaluer la relation entre CM rhumatismales et troubles lymphoprolifératifs. Les cryoglobulines sont classées en trois types principaux.. 1977. Le possible rôle étiologique du virus de l'hépatite B dans la CM «essentielle» est revendiqué, mais pas confirmé dans des études ultérieures.. 1973. 5.

(39) 1987 1990-1994. 1994. 2003. 2005. 2010. 2010. 2011. Le traitement par l'interféron-α (IFN-α recombinant se révèle être efficace chez les patients atteints de CM «essentielle». La grande majorité des patients atteints de CM sont jugés infectés par le virus de l'hépatite C (VHC). Une progression potentielle de CM vers un lymphome non hodgkinien (LNH) évident est signalée par différents groupes, mais avec de fortes variations géographiques. Le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20 chimérique, se trouve être cliniquement efficace chez les patients atteints de CM récurrente ou réfractaire, mais qui se traduit souvent par une augmentation des taux d'ARN sérique du VHC. Par analogie avec l'infection chronique VHC non cryoglobulinémique, l’IFN-α pégylé plus ribavirine sont proposés comme norme de soins de CM liées au VHC. Chez les patients asymptomatiques infectés par le VHC, les lymphocytes B WA portant le cross-idiotype WA sont définis en tant que marqueurs pour le développement d'une vascularite cryoglobulinémique associée aux cellules B malignes, et devraient constituer une cible thérapeutique spécifique. La combinaison de Peg-IFN-α, la ribavirine et le rituximab (thérapie PIRR) est représenté à fournir un pourcentage élevé de réponses à long terme. L'administration de nouveaux inhibiteurs de la protéase et de nouveaux anticorps monoclonaux anti-CD20 (Ofatumumab) est susceptible d'entraîner de meilleurs résultats que la thérapie PIRR.. 6.

(40) II-Définition Les cryoglobulines appartiennent au groupe des thermoprotéines; ce groupe particulier comporte un ensemble de protéines plasmatiques mais aussi urinaires dont le comportement physicochimique est anormal à des températures supérieures à +37 °C (ce sont alors des pyroprotéines) ou inférieures à cette températures (correspondant aux cryoprotéines) [13]. Une classification des principales thermoprotéines est proposée dans le tableau II. Les cryoglobulines sont les thermoprotéines plasmatiques les plus fréquemment rencontrées en pathologie humaine et les plus explorées en biologie clinique. Longtemps considérées comme des raretés de laboratoire associées à des maladies graves, elles sont maintenant mises en évidence dans de nombreuses pathologies, y compris dans certains maladies auto-immunes ou infectieuses où elles sont détectables à de faibles concentrations par les techniques modernes actuellement utilisables [14]. Les cryoglobulines sont des complexes multimoléculaires composés d’une ou plusieurs classes d’immunoglobulines, associées parfois à d’autres protéines. Elles ont la propriété de précipiter à basse température et de se redissoudre par réchauffement du sérum à +37 °C [15]. Les cryoglobulines doivent être différenciées des autres cryoprotéines précipitant elles aussi à basse température, c’est le cas du fibrinogène (cryofibrinogène) et de certaines Ig à activité auto-anticorps dirigée contre des antigènes érythrocytaires (agglutinines froides, le plus souvent de type IgM). C’est d’ailleurs pour cette raison que certains auteurs préfèrent utiliser le terme de cryo-immunoglobulines (cryoIgs) pour désigner les cryoprécipités ou les cryogels uniquement constitués d’Ig ou de complexes d’Ig [16]. La mise en évidence des cryoglobulines se fait au laboratoire à +4°C mais leur amplitude thermique de précipitation peut varier de +11 à + 37°C [17]; ceci explique la température d’apparition des signes cliniques mais aussi les anomalies de certains examens biologiques rencontrées chez les patients dont la cryoglobulines précipite à une température supérieure ou égale à la température ambiante, d’où l’importance dans ce cas d’effectuer ces analyses « à chaud ».. 7.

(41) La cryoglobulinémie se réfère à la présence de cryoglobulines dans le sérum. Toutefois, les termes d’une maladie cryoglobulinémique ou une vascularite cryoglobulinémique sont utilisés pour décrire les patients présentant des symptômes liés à la présence de cryoglobulines. Tableau II : Classification des thermoprotéines [13]. • •. 1. pyroprotéines Précipitation à températures ELEVEE Pyroglobulines ou pyrogelglobulines +56°C pour les pyroglobulines (irréversible) Protéines de Bence Jones (PBJ) +40°C à +60°C pour les PBJ (réversible) urinaires. 2. Cryoprotéines • • •. Précpitation ou agglutination (réversible) A BASSE température (entre +4°C et +37°C). Cryoglobulines Agglutinines froides Cryofibrinogè ne. 8.

(42) III-Classification des cryoglobulines Le processus de cryoprécipitation se manifeste de façon très variable quantitativement mais aussi qualitativement; c’est ainsi qu’il est possible de distinguer plusieurs types de cryoglobulines, selon leur aspect à +4 °C et surtout selon leur composition immunochimique [14] :. A. Selon leur aspect à +4°C Sous forme d’un cryoprécipité : cryoglobulines (les plus fréquentes) Sous forme d’un gel : cryoglobulines d’opacité et de viscosité variables (rares). Sous forme de cristaux : cryocristalloglobulines (très rares).. B. Selon leur composition immunochimique En 1974, Brouet et al. [9] ont proposé une classification immunochimique des cryoglobulines basée sur l’immunoélectrophorèse (tableau III). Cette classification est toujours utilisée. L’amélioration des techniques biologiques de dépistage et de typage des cryoglobulines a permis la mise en évidence de cryoglobulines en concentrations moins importantes, dans les pathologies infectieuses ou auto-immunes. En utilisant ces techniques de typage, Le Carrer a proposé une nouvelle classification (tableau IV). Schifferli et al. [18] ont défini une classe appelée II-III correspondant à la classe IIb définie par Le Carrer. 1. Cryoglobulines monoclonales = Type I (figure1) Ce sont surtout des IgM monoclonales, des IgG parfois (IgG2 ou IgG3), des IgA rarement, ou de rarissimes chaînes légères libres monoclonales : leur cryocrécipitation est rapide (en général en quelques heures à +4°C) et leur concentration élevée, souvent supérieure à 5g /L. Leur précipitation peut survenir à des températures élevées, parfois supérieures à +30°C et la symptomatologie est liée à la fois à la cryoglobuline monoclonale mais aussi à l’hyperviscosité du sérum dont elle est parfois responsable. Leur aspect est le plus souvent 9.