Du nouveau contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

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DOSSIER

Soins de support

F. Scotté

Du nouveau contre

les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Update in nausea and vomiting chemotherapy and radiotherapy induced

F. Scotté*, V. Launay-Vacher**, J.B. Rey***

* Service d’oncologie médicale, hô- pital européen Georges-Pompidou, Paris.

** Service ICAR, hôpital de la Pitié- Salpêtrière, Paris.

*** Service de pharmacie, institut Jean-Godinot, Reims.

Les nausées et vomissements induits (NVI) par les thérapeutiques anticancéreuses représentent une crainte fréquente des patients traités pour une néoplasie et constituent encore parfois un frein à la relation de confiance entre patient et praticien.

Toutefois, les progrès importants dans le domaine de la prévention antiémétique ont permis d’apporter une amélioration significative de la tolérance des chimiothérapies et de la radiothérapie.

Des recommandations nationales et internationales sont aujourd’hui disponibles et doivent être connues et appliquées pour éviter au plus grand nombre de patients de subir cet effet indésirable.

Il est tout d’abord important de reprendre les défi- nitions des nausées et vomissements. Les vomissements correspondent à l’expulsion avec force par la bouche du contenu de l’estomac, du duodénum et du jéjunum. Ils sont relativement simples à comprendre et ne posent en général pas de souci dans les échanges entre professionnels et patients.

Les nausées peuvent être définies comme la sensa- tion désagréable d’avoir envie de vomir, souvent accompagnée de symptômes vagaux tels que pâleur, sueurs froides, sialorrhée, tachycardie et diarrhée. Il s’agit d’une perception très subjective et difficile à bien définir pour le patient. Cette difficulté séman- tique, comme souvent en soins de support, peut conduire à une sous-évaluation et, de fait, un défaut de prise en charge adaptée.

Les nausées et vomissements chimio-induits (NVCI) aigus apparaissent dans les 24 premières heures suivant l’administration de la chimiothérapie.

Les NVCI retardés correspondent aux événements émétiques qui apparaissent au moins 24 heures après la chimiothérapie et peuvent durer jusqu’à 5 jours (voire parfois plus).

Les NVCI anticipatoires surviennent après une première cure de chimiothérapie et se produisent avant même l’administration des traitements aux patients ; ils résultent souvent d’un mauvais contrôle antiémétique à la première cure et correspondent principalement à une composante psychogène (ce sont typiquement les patients qui vomissent sur le parking de l’hôpital, en arrivant). Ils sont compa- rables aux NVCI réfractaires, qui peuvent commencer pendant ou après la chimiothérapie lors de n’importe quel cycle de traitement, et contre lesquels les traitements conventionnels sont inefficaces (il faut alors faire appel aux traitements de secours, ou traitements de rescue).

Épidémiologie

Peu d’études rapportent l’incidence des NVI dus aux traitements anticancéreux en pratique quotidienne.

Les données disponibles concernent plutôt les études expérimentales.

Néanmoins, quelques enquêtes récentes de type observatoire menées dans des hôpitaux de jour ont donné des résultats qui permettent d’obtenir une évaluation de ces toxicités en pratique quotidienne.

Une première étude rétrospective australienne a indiqué une prévalence de 45,2 % des nausées et vomissements (de manière groupée), sur une popu- lation de 316 patients en hospitalisation ambula- toires’étant présentés au service des urgences après leur chimiothérapie. Les NVI ont été le premier motif de consultation (1).

Une deuxième étude, menée de manière prospec- tive dans un hôpital de jour français, a permis de distinguer, sur une large cohorte de 1 037 patients,

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une prévalence de 54,5 % de nausées et de 15,9 % de vomissements chimio-induits (2).

Les données concernant les nausées et vomissements induits par la radiothérapie (NVRI) sont difficiles à estimer, mais il semblerait que 50 à 80 % (selon le champ et la localisation de l’irradiation) des patients traités souffrent de cette toxicité (3).

Des données historiques sur l’évolution du risque émétique au cours du temps en fonction des progrès thérapeutiques antiémétiques ont été régulièrement présentées par R. Gralla, notamment au cours d’une session sur l’évolution des traitements de support sur les 30 dernières années lors du congrès 2012 de la Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) [4]. Grâce aux différents progrès thérapeutiques (utilisation des neuroleptiques seuls dans les années 1970, apparition des antagonistes des récepteurs 5-HT3, dits sétrons, dans les années 1990, puis des inhibiteurs de la neurokinine de type 1 début 2000), le risque émétique est passé de 100 %, en 1978, à 15 %, en 2008, pour les patients recevant des protocoles à base de cisplatine.

Facteurs de risque

Les facteurs de risque (5, 6) propres aux patients sont les suivants :

➤ antécédents de nausées et vomissements (notamment gravidiques, mal des transports) ;

➤ sexe féminin ;

➤ âge jeune ;

➤ anxiété importante, appréhension des effets indésirables ;

➤ environnement défavorable (voisin de chambre présentant des NVCI, etc.) ;

➤ faible motivation face au traitement ;

➤ mauvais état général ;

➤ alimentation avant la chimiothérapie, faible consommation d’alcool (alors que l’intoxication alcoolique chronique constituerait, au contraire, un facteur protecteur vis-à-vis des NVCI et des NVRI) ;

➤ troubles du sommeil.

Les facteurs de risque liés au traitement sont, quant à eux, les suivants :

➤ traitement au potentiel émétogène élevé ;

➤ associations thérapeutiques ;

➤ chimiothérapie à forte dose ;

➤ vitesse de perfusion élevée.

Le potentiel émétogène des chimiothérapies a été défini suivant des abaques, en fonction des différentes publications regroupées dans le cadre des recommandations (tableaux I et II, p. XX) [7]. Quatre niveaux de risque émétogène ont ainsi été définis :

➤ les chimiothérapies à risque élevé (chimiothérapies hautement émétisantes [CHE]) de NVCI, avec plus de 90 % des patients concernés par cet effet indésirable s’ils ne reçoivent pas de prophylaxie antiémétique ;

➤ les chimiothérapies à risque modéré (chimio- thérapies moyennement émétisantes [CME]) pour lesquelles 30 à 90 % des patients présentent des NVCI ;

➤ les chimiothérapies à faible risque émétogène (chimiothérapies faiblement émétisantes [CFE]) avec 10 à 30 % de risque émétique ;

➤ les chimiothérapies à très faible risque éméto- gène avec moins de 10 % de patients concernés par cet effet indésirable.

Un travail de classification du risque émétique de 32 agents anticancéreux a été réalisé sur la base d’une analyse de la littérature et présenté lors du congrès 2015 de la MASCC à Copenhague (8). Ces nouveaux agents devraient intégrer une mise à jour de la classification du risque émétique des agents anticancéreux.

On retrouve des chimiothérapies, mais également des thérapies ciblées dont le risque émétique était jusqu’alors inconnu. Sur une base de 1 569 publications, 126 ont été utilisées pour cette revue de littéra- ture. Parmi les nouveaux agents injectables (tableau I, p. XX), aucun n’a été classé hautement émétisant, et la majorité ont été jugés très faiblement émétisants (tableau III, p. XX). Il faut noter que 4 agents n’ont pu être classés du fait de l’absence de données : le nab-paclitaxel, l’obinutuzumab, l’ofatumumab et le thiotépa.

Pour les agents oraux, aucun n’a été classé hautement émétisant, et une large majorité ont été reconnus très faiblement émétisants (tableau II, p. XX).

Une évaluation du potentiel émétogène de chaque protocole de chimiothérapie a également été proposée et est présentée dans le tableau IV, p. XX (9).

Le risque de NVRI dépend essentiellement du champ irradié (3, 7). Le risque élevé (plus de 90 % de patients concernés) correspond aux irradiations corporelles totales ; le risque modéré (60 à 90 % des patients), aux irradiations hémicorporelles et aux régions abdominale

Cancer

Summary

Nausea and vomiting induced by chemotherapy or radiotherapy heavily impact anticancer treatment safety. It is necessary to define correctly, assess frequently and treat perfectly, following national or international guidelines.

New treatments are currently developed in the field of emesis protection. Old drugs may help patients. Physicians as well as nurses and caregivers have to be involved in emesis protection. It is a key topic in cancer care management.

Keywords

Nausea Vomiting Supportive care Cancer

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DOSSIER

Soins de support Du nouveau contre les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Tableau I. Potentiel émétique des anticancéreux injectables (d’après [7]).

Potentiel émétique (incidence)

Agent

Élevé

(> 90 %) Cisplatine Chlorméthine Streptozotocine

Cyclophosphamide ≥ 1 500 mg/m² Carmustine

Dacarbazine Modéré

(30-90 %)

Oxaliplatine Cytarabine > 1 mg/m² Carboplatine Ifosfamide

Cyclophosphamide < 1 500 mg/m² Doxorubicine

Daunorubicine Épirubicine Idarubicine Irinotécan Azacitidine Bendamustine Clofarabine Alemtuzumab Faible

(10-30 %) Paclitaxel Docétaxel Mitoxantrone

Doxorubicine HCl liposome injection Ixabépilone

Topotécan Étoposide Pémétrexed Méthotrexate Mitomycine Gemcitabine

Cytarabine ≤ 1 000 mg/m² Fluorouracil

Temsirolimus Bortézomib Cétuximab Trastuzumab Panitumumab Catumaxomab Très faible

(< 10 %) Bléomycine Busulfan

2-chlorodésoxyadénosine Fludarabine

Vinblastine Vincristine Vinorelbine Bévacizumab

Tableau II. Potentiel émétique des anticancéreux oraux (d’après [7]).

Potentiel émétique

(incidence) Agent

Élevé

(> 90 %) Hexaméthylmélamine Procarbazine Modéré

(30-90 %) Cyclophosphamide Témozolomide Vinorelbine Imatinib Faible

(10-30 %)

Capécitabine Tégafur uracile Fludarabine Étoposide Sunitinib Évérolimus Lapatinib Lénalidomide Thalidomide Très faible

(< 10 %) Chlorambucil Hydroxy urée

1-phénylalanine mustard 6-thioguanine Méthotrexate Géfitinib Erlotinib Sorafénib

Tableau III. Classification du risque émétisant des nouveaux anticancéreux.

Risque

émétisant Nouveaux agents

injectables Nouveaux agents oraux Très faible Pixantrone Pomalidomide Vémurafénib Faible Aflibercept

Brentuximab Cabazitaxel Carfilzomib Éribuline Ipilimumab Pertuzumab Trastuzumab emtansine Vinflunine

Afatinib Axatinib Dabrafénib Dasatinib Ibrutinib Nilotinib Pazopanib Ponatinib Régorafénib Ruxolitinib Vandétanib Vismodégib Modéré Témozolomide

Trabectédine Témozolomide Bosutinib Crizotinib

supérieure et corporelle supérieure. Les irradiations à faible risque (30 à 60 % des patients) correspondent aux radiothérapies panencéphaliques, rachidiennes, de la tête et du cou, de l’hémithorax inférieur et du pelvis.

Les radiothérapies du sein et des extrémités sont consi- dérées à risque minimal (moins de 30 % des patients).

Il convient de préciser que, lorsque chimiothérapie et radiothérapie sont associées, c’est le potentiel éméto- gène de la chimiothérapie qui définit la stratégie de

prophylaxie antiémétique (sauf si la radiothérapie est plus émétogène que la chimiothérapie, ce qui est rare).

Perception des nausées et vomissements

L’incidence des NVCI et des NVRI est souvent sous-estimée (notamment concernant les nausées),

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Très faible Faible Modéré Élevé Risque de NVCI < 10 % Risque de NVCI entre 10 et 30 % Risque de NVCI

entre 30 et 90 % Risque de NVCI > 90 % Bévacizumab

Cétuximab Bléomycine

Melphalan + prednisone Vinorelbine i.v.

Sorafénib Sunitinib Temsirolimus Panitumumab

Tous les 21 ou 28 jours Pémétrexed

CYTA-BOM Topotécan Fotémustine Mitoxantrone Paclitaxel

Paclitaxel + bévacizumab Docétaxel

Docétaxel + vinorelbine Tous les 7 ou 14 jours Schémas de 5-FU 5-FU + vinorelbine Trastuzumab Gemcitabine

Gemcitabine + vinorelbine Gemcitabine + docétaxel LV5-FU2

LV5-FU2 + vinorelbine Méthotrexate

Vinorelbine + capécitabine Paclitaxel hebdomadaire Docétaxel hebdomadaire Capécitabine

Capécitabine + bévacizumab ACVBP

AI standard et intensifié Pémétrexed + oxaliplatine Irinotécan

Irinotécan + oxaliplatine CAPOX + cétuximab Carboplatine ASC 6 et 7 Carboplatine + étoposide Carboplatine + gemcitabine Carboplatine + LV5-FU2 Carboplatine + vinorelbine Carboplatine + paclitaxel Carboplatine + docétaxel CHOP ou R-CHOP CMF

COP COPADEM EC ou AC

Oxaliplatine + cyclophosphamide Oxaliplatine + paclitaxel EOX

Étoposide + ifosfamide FEC ou FAC

FOLFIRI (5-FU + irinotécan) FOLFIRINOX

FOLFOX (5-FU + oxaliplatine) GEMOX (gemcitabine + oxaliplatine)

Ifosfamide Méthotrexate

Vinorelbine + doxorubicine NAVOX (navelbine + oxaliplatine) Docétaxel + doxorubicine TEC ou TAC

TOPOX (topotécan + oxaliplatine) VAD

XELOX (capécitabine + oxaliplatine)

5-FU + streptozotocine ABVD

API-AI BEACOPP BEAM BEP

BEP + paclitaxel CBV

Cisplatine + étoposide Cisplatine + gemcitabine Cisplatine + LV5-FU2

Cisplatine + fluorouracil + docétaxel Cisplatine + vinorelbine Cisplatine + pémétrexed Cisplatine + paclitaxel Cisplatine + docétaxel Cisplatine + capécitabine Dacarbazine

DHAP

Doxorubicine à fortes doses Doxorubicine + streptozotocine ECF

ECX

Étoposide + cisplatine Ifosfamide à fortes doses ICE

IVAP-IVA

Méthotrexate à fortes doses VIP

ABVD : doxorubicine + bléomycine + vinblastine + dacarbazine AC : doxorubicine + cyclophosphamide ACVBP : doxorubicine

+ cyclophosphamide + vindésine + bléomycine + prednisone AI : doxorubicine + ifosfamide BEP : bléomycine + étoposide + cisplatine

CAPOX : capécitabine + oxaliplatine CBV : cyclophosphamide + carmustine + étoposide

CHOP : cyclophosphamide + doxorubicine + vincristine + prednisone

CMF : cyclophosphamide + méthotrexate + 5-FU

COP : cyclophosphamide + vincristine + prednisolone

COPADEM : cyclophosphamide + vincristine + prednisone + doxorubicine + méthotrexate DHAP : cisplatine + cytarabine + dexaméthasone

EC : épirubicine + cyclophosphamide ECF : épirubicine + cisplatine + 5-FU

ECX : épirubicine + cisplatine + capécitabine

EOX : épirubicine + capécitabine + cisplatine

FAC : 5-FU + cyclophosphamide + doxorubicine

FEC : 5-FU + cyclophosphamide + épirubicine

FOLFIRINOX : 5-FU + acide folinique + irinotécan + oxaliplatine

ICE : ifosfamide + carboplatine + étoposide

IVAP-IVA : idarubicine + vincristine + L-asparaginase + prednisone + ifosfamide + vincristine + dactinomycine

R-CHOP : rituximab + cyclophosphamide + doxorubicine + vincristine

+ prednisone

TAC : docétaxel + doxorubicine + cyclophosphamide VAD : vincristine + doxorubicine + dexaméthasone

et ce symptôme subjectif n’est pas évalué de la même façon par les patients et les soignants. Il en résulte une insuffisance de la prophylaxie et de la prescrip- tion d’antiémétiques. Une enquête internationale a cherché à évaluer l’incidence et l’impact des NVCI et des NVRI chez les patients selon des estimations données par des médecins et des infirmières exerçant dans des services d’oncologie. Cette enquête, sous la forme d’un questionnaire en ligne traduit, avec un volet patient, un volet médecin et un volet infirmière, a été menée dans 5 pays européens. Des écarts de perception entre les professionnels de la santé et les patients ont ainsi été mis en évidence (10).

Au total, 947 personnes (375 médecins, 186 infir- mières en oncologie et 386 patients) ont participé à cet observatoire. L’incidence des nausées a été plus importante que celle des vomissements. En effet, 60 % des patients ont rapporté des nausées seules, tandis que seuls 18 % ont déclaré des vomissements seuls. Les soignants en oncologie ont eu tendance à surestimer l’incidence des NVCI et des NVRI, mais à sous-estimer leur impact sur la vie quotidienne des patients. Seuls 38 % des patients ont déclaré avoir une bonne observance dans la prise des traitements antiémétiques. Les principaux facteurs rapportés pour expliquer cette faible observance sont la réti-

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DOSSIER

cence à ajouter des traitements médicamenteux et la crainte de la survenue des NVCI et des NVRI lors de leur prise. Point le plus important peut-être, si les patients partageaient rarement avec les professionnels leurs sentiments relatifs aux nausées et vomissements, c’était parce qu’ils jugeaient que ces événements étaient secondaires.. Les médecins et les infirmières ont également jugé ces symptômes non prioritaires, preuve qu’il est encore nécessaire de travailler sur cette thématique.

Moyens thérapeutiques

Règles hygiénodiététiques

Des conseils simples et de bon sens peuvent être donnés aux patients :

➤boire beaucoup ; manger lentement, par petites quantités, en répartissant la prise alimen- taire en 6 à 8 collations par jour ; préférer les aliments riches en calories (beurre, crème, œufs, etc.) pour lutter contre la perte d’appétit ;

➤ éviter les odeurs en prenant des repas froids et des boissons ayant un goût, éventuellement en utilisant une paille ;

➤ maintenir une position assise (ou en décubitus droit) au moins 30 minutes après le repas pour favo- riser la vidange gastrique.

Ces conseils sont également applicables en cas de nausées (11).

Agents médicamenteux

La corticothérapie est utilisée depuis toujours, sans qu’une réelle explication de son action ait été reconnue ; les corticoïdes pourraient potentialiser l’action des antiémétiques auxquels ils sont associés.

Les traitements antiémétiques standard sont utilisés pour inhiber l’action de différents neurotransmet- teurs, notamment la neurokinine de type 1 (ou substance P), la sérotonine, la dopamine (12-15). Il faut garder en mémoire que les NVCI aigus font inter- venir substance P et sérotonine, alors que les NVCI retardés ne sont provoqués que par la substance P (la sérotonine n’est pas impliquée dans ce cas) ; c’est important pour bien appréhender les recommandations (notamment l’inutilité théorique des sétrons dans la prise en charge des NVCI retardés).

Quatre grandes classes d’antiémétiques peuvent donc être distinguées :

➤ les corticoïdes ;

➤ les inhibiteurs de la neurokinine de type 1 (NK1) ;

➤ les sétrons qui inhibent les récepteurs 5-HT3 de la sérotonine, avec une particularité pour le palono- sétron, qui a une action croisée avec les récepteurs NK1 par un effet de crosstalk et bénéficie d’une demi-vie plus longue que les autres représentants de la classe ;

➤ les neuroleptiques qui inhibent les récepteurs dopaminergiques D2.

D’autres traitements peuvent être associés, tels que les anxiolytiques ou les antihistaminiques (ainsi que les cannabinoïdes, mais aucun médicament de cette classe n’a été développé en France à ce jour) [16].

Agents non médicamenteux

Au-delà des recommandations hygiénodiété- tiques, les agents non médicamenteux reposent sur le développement des médecines complémen- taires, nommées “pratiques non conventionnelles à visée thérapeutique” (PNCAVT). Les techniques d’acupuncture sont au premier plan ; malgré plusieurs études publiées, les essais doivent être renforcés (17). D’autres techniques, comme la relaxa- tion, l’hypnose ou la réflexologie, de même que le recours aux plantes, par la phytothérapie (attention toutefois aux interactions médicamenteuses poten- tielles), méritent d’être étudiées dans des essais à la méthodologie irréprochable.

Recommandations nationales et internationales

Les recommandations internationales et nationales relatives aux traitements antiémétiques sont relativement semblables en ce qui concerne les CHE (9, 11, 18, 19) ; elles préconisent l’association à J1 d’un sétron avec une corticothérapie et un anti- NK1 puis, en phase retardée, d’un anti-NK1 à J2 et J3 et d’une corticothérapie poursuivie jusqu’à J4. Les différences concernent les médicaments utilisés, notamment pour le National Compre- hensive Cancer Network (NCCN), qui préconise l’emploi du palonosétron et du fosaprépitant, s’ils sont disponibles.

Il faut noter que les protocoles associant une anthracycline et le cyclophosphamide, traitement de réfé- rence dans le cancer du sein, sont classés comme CHE dans les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO^®) ; cela sous-en- tend un recours à la corticothérapie jusqu’à J4, alors

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comme une CME) tendent vers une réduction de l’utilisation des corticoïdes après J1.

Pour la prise en charge des NVCI provoqués par les CME, il y a des différences concernant la place des anti-NK1. La NCCN comme l’Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS) considèrent qu’ils sont intéressants en prophylaxie primaire et proposent de les associer au palonosétron à J1. Les autres sociétés savantes préfèrent recommander l’utilisation d’un doublet corticothérapie + sétron, avec, de préférence, le palonosétron.

Les recommandations de la MASCC au sujet des patients traités par radiothérapie reposent essentiellement sur l’utilisation des sétrons, éventuellement associés à la dexaméthasone ou à des antagonistes dopaminergiques (métoclopramide et alizapride, ce dernier n’étant pas pris en charge par la Sécurité sociale).

Une version francophone des recommandations de la MASCC et de l’ESMO (European Society for Medical Oncology) a d’ailleurs été mise à disposi- tion par J.B. Rey et al. afin de permettre aux non- anglophones de mieux suivre les recommandations antiémétiques (20).

L’ensemble des recommandations est présenté dans les tableaux V à VIII.

Situations complexes

Il s’agit essentiellement de la prise en charge des nausées et vomissements réfractaires. Les études sur le sujet commencent à être développées et publiées.

L’AFSOS a proposé, dans le cadre de ses référentiels, le recours à l’utilisation d’antagonistes dopaminergiques et d’anxiolytiques après confirmation du bon suivi de la prophylaxie primaire (tableau IX, p. XX).

Une étude a montré l’intérêt de l’olanzapine, médica- ment antipsychotique, comparée au métoclopramide en cas de nausées et vomissements réfractaires, à la dose orale de 10 mg/j pendant 3 jours (21). D’autres travaux, menés par R.M. Navari et al., tendent à montrer un bénéfice de l’olanzapine dans les CHE, notamment en association avec le triplet standard sétron + corticoïde + inhibiteur de NK1 (22, 23).

Les situations réfractaires restent un véritable enjeu de la recherche dans le domaine des NVCI et NVRI.

Le recours à l’ensemble des molécules efficaces dans les NVI devrait être possible dans tous les pays déli- vrant des traitements anticancéreux potentiellement émétogènes.

ments induits par les chimiothérapies (d’après [11]).

Niveau émétisant (incidence) Phase aiguë Phase retardée Élevé (> 90 %) Sétron (classique ou

palonosétron) + corticoïde + aprépitant

Corticoïde (de J2 à J4) + aprépitant (de J2 à J3) Modéré AC (30-90 %) Sétron (classique ou

palonosétron) + corticoïde

+ aprépitant Aprépitant (de J2 à J3) Faible (10-30 %) Corticoïde seul ou anti-D2 Rien

Très faible (< 10 %) Rien Rien

AC : anthracycline + cyclophosphamide ; anti-D2 : antagonistes des récepteurs de la dopamine de type 2.

Tableau VI. Recommandations de la MASCC et de l’ESMO sur les antiémétiques (d’après [7]).

Niveau émétisant (incidence) Prévention aiguë Prévention retardée Élevé (> 90 %) 5-HT3 RA + dexaméthasone +

(fos)aprépitant Dexaméthasone + aprépitant*

AC 5-HT3 RA + dexaméthasone +

(fos)aprépitant Aprépitant*

Modéré (30-90 %) Palonosétron + dexaméthasone Dexaméthasone Faible (10-30 %) 5-HT3 RA ou dexaméthasone

ou DRA Pas de prophylaxie

en routine Minime (< 10 %) Pas de prophylaxie en routine Pas de prophylaxie

en routine

AC : anthracycline + cyclophosphamide ; DRA : antagoniste des récepteurs de la dopamine ; RA : receptor antagonist.

* Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant.

Tableau VII. Recommandations 2012 du National Comprehensive Cancer Network sur les antiémétiques (d’après [19]).

Niveau émétisant (incidence) Prévention aiguë Prévention retardée Élevé et AC (> 90 %)

5-HT3 RA (palonosétron préféré) + dexaméthasone + (fos)

aprépitant ± lorazépam

± inhibiteur de H2 ou IPP

Dexaméthasone + aprépitant*

± lorazépam ± inhibiteur de H2 ou IPP

Modéré (30-90 %)

5-HT3 RA (palonosétron préféré) + dexaméthasone ± (fos) aprépitant ± lorazépam ± H2

inhibiteur ou IPP

5-HT3 RA ou dexaméthasone ou aprépitant* ± lorazépam ±

inhibiteur de H2 ou IPP Faible (10-30 %) Dexaméthasone, prochlorpérazine

ou métoclopramide ± lorazépam

± H2 inhibiteur ou IPP

Pas de prophylaxie en routine Minime (< 10 %) Pas de prophylaxie

en routine Pas de prophylaxie en routine

* Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant. 5-HT3 préféré : palonosétron 0,25 mg i.v. J1.

AC : anthracycline + cyclophosphamide ; IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; RA : receptor antagonist.

Tableau VIII. Recommandations de l’ASCO® 2011 sur les antiémétiques (d’après [18]).

Niveau émétisant (incidence) Prévention aiguë Prévention retardée Élevé et AC (> 90 %) 5-HT3 RA + dexaméthasone +

(fos)aprépitant Dexaméthasone + aprépitant*

Modéré (30-90 %) Palonosétron + dexaméthasone Dexaméthasone Faible (10-30 %) Dexaméthasone Pas de mesure préventive Minime (< 10 %) Pas de prophylaxie en routine Pas de mesure préventive

* Si la prophylaxie comprend de l’aprépitant. 5-HT3 préféré : palonosétron 0,25 mg i.v. J1.

AC : anthracycline + cyclophosphamide ; RA : receptor antagonist.

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DOSSIER

Perspectives

Le développement de nouvelles molécules devrait permettre de majorer l’efficacité de la prophylaxie antiémétique et de limiter la nécessité de recourir aux traitements de seconde ligne. Parmi ces molécules, on trouve des anti-NK1 de nouvelle génération, dont le rolapitant, mais également le nétupitant, dont la durée d’action prolongée devrait permettre de renforcer l’efficacité antiémétique en association avec le palonosétron, enfin disponible en France. Au-delà des nouvelles molécules, l’avenir pourrait se tourner vers le passé et vers de “vieux” médicaments comme l’olanzapine, utilisée comme antipsychotique.

L’enjeu de la recherche clinique repose sur l’investis- sement dans la lutte contre les nausées (soumises, nous l’avons vu, à des variations individuelles), mais également dans la radiothérapie et les nouvelles thérapeutiques ciblées, souvent administrées orale- ment selon un schéma continu.

Le NEPA est la combinaison, dans un seul comprimé, à prendre par voie orale 1 heure avant la chimio- thérapie, de 2 molécules : le nétupitant (il s’agit en l’occurrence du nouvel antagoniste du récepteur NK1 qui a une affinité plus longue et plus importante) et le palonosétron. Ces 2 molécules agissent ainsi en synergie dans la prévention des NVCI. Une étude de phase II et 2 études de phase III randomisées comparant le NEPA aux traitements antiémétiques classiques ont été publiées en 2014 et ont montré l’intérêt de cette nouvelle molécule par rapport aux traitements antiémétiques habituels (24-26).

Dans les 3 études, le critère de jugement principal a été le taux de réponse complète, défini comme l’absence de vomissements et de prise de traitement antiémétique “de sauvetage” durant les 120 heures suivant l’administration de la chimiothérapie.

La posologie optimale du nétupitant dans la combinaison NEPA a été déterminée par l’étude de phase II dans laquelle 694 patients traités par cisplatine ont été randomisés entre le NEPA 100/0,5 mg (100 mg de nétupitant, 0,5 mg de palonosétron), le NEPA 200/0,5 mg, le NEPA 300/0,5 mg, le palonosétron seul (0,5 mg) et l’aprépitant (24).

Tous les patients ont reçu, en complément, de la dexaméthasone de J1 à J4 dans le cadre du protocole antiémétique classique. Les résultats ont montré une meilleure efficacité du NEPA 300/0,5 mg par rapport aux 2 autres dosages, au palonosétron et à l’aprépitant, sans majoration de la toxicité.

Les 2 études de phase III ont permis d’évaluer l’effi- cacité du NEPA 300/0,5 mg en prise unique à J1 par rapport aux protocoles de référence utilisés dans les CHE et CME. Dans les CME, le protocole de chimio- thérapie de référence choisi a été l’doxorubicine + cyclophosphamide) [25]. Le NEPA a été comparé au palonosétron 0,5 mg. Dans chacun des 2 bras, les 1 455 patients inclus ont reçu une corticothérapie (dexaméthasone 12 mg) afin de correspondre au protocole antiémétique de référence. Les résultats ont montré la supériorité du NEPA sur le palonosé- tron en termes de réponse complète : pas de nausées ni de vomissements, et pas de nécessité de prise de traitement de secours (76,9 versus 69,5 % ; p = 0,001). Dans les CHE, le protocole de référence choisi comme bras standard était constitué de l’association d’aprépitant (de J1 à J3), de palono- sétron (J1) et de dexaméthasone de J1 à J4 (26).

Le critère de jugement principal de cette étude était la tolérance pour les 413 patients randomisés. Elle a été identique dans les 2 bras. Le pourcentage de réponse complète a été de 81 % dans le bras NEPA et de 76 % dans le bras contrôle, mais il n’y a pas eu de rapport d’analyse statistique. Le NEPA s’annonce donc comme une révolution dans la prévention antiémétique, notamment dans notre pays qui n’utilise presque pas le palonosétron, sétron pourtant inclus dans toutes les recommandations internationales.

Le rolapitant est un inhibiteur de la neurokinine de type 1 (INK1, famille de l’aprépitant), dont la particularité est une longue durée d’affinité pour son récepteur (demi-vie de 180 h). Son efficacité a été évaluée dans 3 études randomisées : 2 dans les CHE à base de cisplatine et 1 dans les CME (27).

Cette dernière est importante, car il s’agit de la première à démontrer une supériorité significative d’une triple association INK1 + sétron + corticoïde sur l’association standard sétron + corticoïde dans cette indication.

Tableau IX. Recommandations de l’AFSOS pour la prévention et le traitement des nausées et vomis- sements chimio-induits : prophylaxie secondaire (d’après [11]).

Niveau émétisant

(incidence) Phase aiguë Phase retardée

Élevé (> 90 %)

Sétron (classique ou palonosétron) + corticoïde + aprépitant + benzodiazépine

et/ou anti-D2

Corticoïde (de J2 à J4) + aprépitant (de J2 à J3) + anti-D2 + benzodiazépine

(de J2 à J4) Modéré

(30-90 %)AC

Sétron (classique ou palonosétron) + corticoïde +

aprépitant Aprépitant (de J2 à J3) Faible

(10-30 %)

Corticoïde + sétron ou

corticoïde + anti-D2 Rien Très faible

(< 10 %) Anti-D2 p.o.

(métoclopramide, alizapride) Rien AC : anthracycline + cyclophosphamide ; anti-D2 : antagonistes des récepteurs de la dopamine de type 2.

(8)

randomisée multicentrique menée auprès de 1 369 patientes traitées par CME, notamment sur la phase retardée (de 24 à 120 h après la chimio- thérapie). La tolérance du traitement correspondait à ce qui est habituel avec cette famille d’antiémétiques (céphalées, constipation), avec toutefois un taux plus élevé de neutropénies (5 versus 3 %).

Le rolapitant prend donc sa place dans la course des nouveaux antiémétiques oraux, mais son efficacité reste à définir en comparaison avec l’aprépitant et en association avec le palonosétron, notamment dans le contexte de l’association combinée dans un comprimé oral (palonosétron + nétupitant).

Une mise à jour des recommandations antiémé- tiques de l’ASCO^® a été proposée par un groupe de leaders d’opinion sur le thème des nausées et vomissements chimio- et radio-induits (28). La question était de savoir si le NEPA pouvait être incorporé aux recommandations. Une revue de 32 publications a été réalisée, et 3 ont été retenues selon les critères des recommandations de l’ASCO^® : 1 étude de phase II randomisée et 2 de phase III. Ces études ont

tolérance similaire à celle de l’association palonosé- tron + aprépitant, avec comme effets indésirables essentiellement une constipation et des céphalées.

Le NEPA a été testé chez des patients traités suivant des protocoles de chimiothérapie à base de cisplatine ou d’une association anthracycline + cyclophosphamide, considérés comme hautement émétisants par les Américains (et, donc, l’ASCO®). Le NEPA a été admis comme une nouvelle option antiémétique dans la prévention des CHE (ce qui inclut l’associa- tionanthracycline + cyclophosphamide).

Conclusion

La lutte antiémétique a montré d’importants bouleversements durant les 30 dernières années, permettant de passer de 100 % de patients souffrant de NVCI, en 1978, à 15 %, en 2008. Le développe- ment de nouveaux traitements et l’appropriation des recommandations nationales et internationales par les praticiens devraient permettre d’aboutir à une efficacité de la prophylaxie proche des 100 % (29). ■

F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor, MSD, TEVA, Norgine, Prostrakan, Leo pharma, Janssen, Hospira, Boehringer, Sanofi, AMGEN, Pierre Fabre Oncologie.

V. Launay-Vacher déclare avoir des liens d’intérêts avec

• Liens indirects : Bayer, Daiichi- Sankyo, Gilead, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Roche (SiteGPR) ; Ipsen, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Teva (service ICAR recherche clinique) ; Boehringer-Ingelheim, Hospira, Pierre Fabre Oncologie, Roche (eJournaux) ; Helsinn, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie (C-KIN).

• Liens directs (hospitalité, interventions, conseil, etc.) : Amgen, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Merck, Roche, Takeda, Teva.

J.B. Rey n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

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