CHAPITRE V
Compréhension de l’opération de cristallisation et identification du mécanisme de la transition polymorphe
V.1 Introduction
Ce cinquième chapitre peut être vu comme une charnière. En effet, les chapitres précédents mettent en évidence un certain nombre de notions, a priori indépendantes les unes des autres (forme cristallographique et stabilité des cristaux au chapitre 2, courbe de solubilité au chapitre 3 et écoulement & mélange au chapitre 4), mais toutes étant nécessaires à l’étude d’opérations de cristallisation, tant d’un point de vue cinétique que thermodynamique, bien que le lien entre elles ne soit pas toujours évident. Ce cinquième chapitre et les deux suivants sont consacrés à l’étude de l’opération de cristallisation en elle-même. Ceci est mis en évidence sur le plan schématique de ce travail présenté au premier chapitre (figure I.5) et rappelé à la figure V.1.
Figure V.1 – Plan schématique de ce travail.
Rappelons que l’opération de cristallisation de référence étudiée dans le cadre de ce travail consiste en l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude ou, en d’autres termes, au step 3 de la chaîne de production du Lévétiracetam (figure I.2 au chapitre 1), le principe actif du Keppra, médicament produit par la Société UCB. L’opération de cristallisation industrielle est brièvement décrite au chapitre 1. Sa description est accompagnée d’une figure présentant l’évolution de la température de la solution/suspension au cours du temps lors de l’opération de cristallisation (figure I.3 au chapitre 1). Nous la rappelons à la figure V.2, laquelle est recentrée sur les étapes de refroidissement et de maturation.
L’étape de refroidissement (étape 2 à la figure V.2) se caractérise par le refroidissement de la solution/suspension, lequel induit la cristallisation du morphe II. Ce phénomène se traduit par un premier pic exothermique. L’étape de maturation (étape 3 à la figure V.2) se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, à la température de maturation, du morphe II, métastable à cette température, vers le morphe I, stable à cette même température.
Ce phénomène se traduit par un deuxième pic exothermique.
Figure V.2 – Présentation schématique de l’évolution temporelle de la température de la solution/suspension lors des étapes de refroidissement et de maturation au cours de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude (step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam).
L’objectif industriel de ce travail consiste en l’optimisation de l’opération de cristallisation, ceci sous-entendant la détermination des paramètres opératoires permettant de maximiser le rendement (minimiser le temps total de l’opération de cristallisation) tout en maximisant la quantité et assurant la qualité des cristaux produits. Une des nombreuses démarches consiste à procéder à l’aveuglette en effectuant un nombre important d’expériences pour lesquelles la
V.1 Introduction 211
combinaison des paramètres opératoires varie de l’une à l’autre et à l’issue desquelles le temps total de l’opération de cristallisation est relevé et les cristaux sont pesés et analysés. Cette démarche a ses limites. En effet, d’une part, elle peut conduire à la réalisation d’un nombre conséquent d’expériences, et d’autre part, malgré les données relevées pour chacune d’entre elles, cette démarche ne garantit pas toujours que la combinaison des paramètres opératoires permettant l’optimisation de l’opération de cristallisation puisse être déterminée. Cette manière de procéder est cependant celle qui est très souvent suivie industriellement depuis des années, et parfois encore aujourd’hui, notamment au sein des entreprises chimiques et pharmaceutiques.
Il n’est dès lors pas rare que celles-ci soient confrontées par la suite à des soucis de production ou des incidents industriels qui sont parfois difficiles à expliquer ou contrôler.
Les autorités de santé exigent ainsi de plus en plus fortement que le dossier de soumission du produit, remis en vue de l’obtention de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), soit complété d’éléments visant à prouver la compréhension des mécanismes physico-chimiques sous-jacents aux opérations de cristallisation. En effet, cette étude préalable, bien que parfois fastidieuse, permet ensuite un gain de temps et d’efficacité considérable dans l’étude de l’opti- misation de l’opération de cristallisation étudiée. En outre, cette manière réfléchie de procéder permet de réduire les incidents industriels restant sans explication ou ne pouvant être contrôlés.
Nous adoptons cette démarche dans le cadre de ce travail. Les études relatives à la com- préhension des phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux mécanismes se déroulant lors de l’opération de cristallisation de référence font donc l’objet de ce cinquième chapitre. Peu de stratégies de recherches de ce type sont proposées dans la littérature. C’est donc essen- tiellement à ce niveau que la contribution de ce travail se situe. Ce chapitre est, par ailleurs, essentiellement consacré à l’étude de l’étape de maturation (étape 3 à la figure V.2) avec un accent particulier sur l’identification du mécanisme de la transition polymorphe entre le morphe métastable à la température de maturation et le morphe stable à cette même tempé- rature. Le chapitre 6 est ensuite consacré à l’optimisation de l’opération de cristallisation via l’étude de l’influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et sur les distributions granulométriques des cristaux produits.
Ce chapitre est divisé en quatre sections. Il est entièrement consacré à la description et à la compréhension des phénomènes physico-chimiques prenant place lors de l’opération de cristallisation, tant lors de l’étape de refroidissement que lors de l’étape de maturation (figure V.2). Les concepts théoriques relatifs aux divers phénomènes physico-chimiques sont donnés à l’Annexe B.
Lapremière sectionest quasi intégralement consacrée à une revue bibliographique permet- tant une première description des phénomènes physico-chimiques qui prennent place lors de l’opération de cristallisation, tant lors de l’étape de refroidissement que lors de l’étape de matu- ration. Sur base de ces considérations bibliographiques et de résultats expérimentaux apportés aux chapitres précédents, nous proposons également, dans cette première section, le méca- nisme de la transition polymorphe, tel que nous supposons qu’il se déroule, à la température de maturation, lors de l’étape de maturation.
A ladeuxième section, nous présentons des démarches et résultats expérimentaux visant à approfondir la compréhension des phénomènes physico-chimiques prenant place lors de l’opéra- tion de cristallisation, tant lors de l’étape de refroidissement que lors de l’étape de maturation.
Cette section vient appuyer les descriptions données à la section précédente sur base de la revue bibliographique.
Dans les deux dernières sections, nous faisons appel à la théorie et à la modélisation afin d’approfondir et de comprendre davantage les phénomènes décrits et observés lors des deux premières sections.
– Latroisième section est ainsi consacrée à quelques développements théoriques relatifs à l’étape de refroidissement.
– Enfin, à laquatrième section, nous développons un modèle mathématique traduisant le comportement de la suspension au cours de l’étape de maturation et principalement lors de la transition polymorphe. Cette dernière section doit permettre de confirmer les mécanismes proposés lors des sections précédentes.
V.2 Revue bibliographique et définitions 213
V.2 Revue bibliographique et définitions
Cette première section comporte un certain nombre de notions, tirées de la littérature, relatives aux phénomènes physico-chimiques prenant place lors d’opérations de cristallisation.
Nous nous focalisons, tout d’abord, sur l’étape de refroidissement (étape 2 à la figure V.2) et, ensuite, sur l’étape de maturation (étape 3 à figure V.2).
V.2.1 Étape de refroidissement : cristallisation par refroidissement
Comme cela est évoqué dans l’introduction, l’étape de refroidissement (étape 2 à la figure V.2) se caractérise par le refroidissement de la solution/suspension. Tel que cela est suggéré par le titre, nous donnons dès lors, ci-dessous, quelques considérations théoriques liées aux opérations de cristallisation par refroidissement.
V.2.1.1 Description des phénomènes : germination - croissance
Afin de décrire les phénomènes physico-chimiques prenant place lors d’une opération de cristallisation par refroidissement, nous nous basons sur l’analyse de l’évolution temporelle de la concentration du soluté en solution ainsi que sur celle du chemin de concentration, tracé dans un diagramme de phase SLE. Ceci est présenté à la figure V.3. Les échelles de temps et de température étant liées par la vitesse de refroidissement, nous choisissons la température comme unité de l’axe des abscisses, à la figure V.3(a). Cela facilite en effet la compréhension des explications données par la suite. La figure V.3(a) présente des profils typiques de l’évolution de la concentration du soluté au cours du temps lorsque la solution est refroidie. Ces profils sont traditionnellement découpés en deux phases[11,28] : la phase d’initiation de la germination suivie de la phase de germination et de croissance.
(a) Evolution temporelle de la concentration. (b) Chemin de concentration dans le diagramme de phase SLE (figure III.2 au chapitre 3).
Figure V.3 – Présentation schématique de l’évolution temporelle de la concentration du soluté en solution (a) et chemin de concentration dans le diagramme de phase SLE (b) lors d’opérations de cristallisation par refroidissement.
a. Phase d’initiation de la germination
Soit une solution sous-saturée, de concentration initiale,cinit, portée à la température initiale, Tinit (figure V.3(b)). Lors de la diminution progressive de la température de la solution, la concentration de celle-ci reste égale à la concentration initiale (figure V.3). A la température T∗, le chemin de concentration, tracé dans le diagramme de phase SLE (figure V.3(b)), informe que la solution devient sursaturée : S > 0. La concentration du soluté dans la solution, c, dépasse en effet la concentration d’équilibre, c∗ (solubilité ou concentration à saturation). Ce déséquilibre permet l’enclenchement de la cristallisation et, en particulier, de la germination primaire (Annexe B). Étant donné la faible sursaturation, la vitesse de germination est lente (Annexe B) et, dès lors, la concentration de la solution reste toujours égale à la concentration initiale, cinit (figure V.3(b)). Lors de la poursuite du refroidissement, l’augmentation de la sursaturation relative, S, (figure V.3(b)) favorise l’augmentation de la vitesse de germination (Annexe B).
b. Phase de germination et de croissance
Aux alentours de la température Tind, la cristallisation est responsable de la diminution brusque de la concentration de la solution (figure V.3). Le pompage massif de la sursaturation, par la croissance, s’accompagne généralement d’une élévation de la température de la solution, ce qui se traduit par un pic exothermique sur la courbe présentant l’évolution de la température de la solution au cours du temps (figure V.3(b)). La vitesse de la diminution de la concen- tration de la solution dépend ensuite, d’une part de la vitesse de refroidissement imposée à la solution, et d’autre part des vitesses globales de germination et de croissance. La concentration tend progressivement vers la solubilité. Elle est atteinte à la température Tfin (figure V.3). Le refroidissement de la solution continuant, la concentration de la solution continue également à diminuer et à suivre la solubilité (figure V.3).
V.2.1.2 Temps d’induction
Comme nous pouvons le voir à la figure V.3, un intervalle de temps s’écoule entre la création de la sursaturation (dépassement de la courbe de solubilité), à la température T∗ et la dimi- nution de la concentration de la solution, à la température Tind. Ce temps est généralement appelé temps d’induction, et noté tind (figure V.3)[28,95]. Bien que la définition stricte de ce temps d’induction soit donnée pour des conditions isothermes[28,95], elle est étendue ci-dessous pour des conditions non-isothermes.
Nous comprenons aisément que ce temps d’induction est en quelque sorte une mesure expé- rimentale liée à la notion de la limite de la zone de métastabilité. Les considérations théoriques liées à cette notion sont détaillées au chapitre 3 et à l’Annexe B. Il convient néanmoins d’être prudent dans les comparaisons effectuées. Quelques notions supplémentaires à ce sujet sont apportées ci-dessous. Ainsi, dans un premier temps, nous analysons les conditions d’existence d’un tel temps d’induction. Dans un deuxième temps, nous abordons les aspects de détermi- nation expérimentale de ce temps d’induction dans le cadre de l’opération de cristallisation étudiée.
V.2 Revue bibliographique et définitions 215
L’existence d’un temps d’inductiondans une solution sursaturée est contraire aux consi- dérations thermodynamiques liées à l’expression de la vitesse de germination, laquelle prédit l’apparition instantanée de germes dès la création de la sursaturation, à la température T∗ (figure V.3(b)). Or, en pratique, un certain temps, dit temps caractéristique de germination, tb, est nécessaire à la formation des premiers germes. De plus, la surface offerte par ceux-ci, pour la déposition de masse, n’est pas suffisante pour engendrer un pompage significatif de la sursaturation et par conséquent une diminution de la concentration de la solution. A cette fin, une surface, dite critique, doit en effet d’abord être créée[28,95]. La littérature[28] propose ainsi d’exprimer le temps d’induction (équation V.1) comme la contribution de trois temps caractéristiques : un temps caractéristique de germination, tb (s), un temps caractéristique de croissance, tg (s), et un temps d’attente, ta (s). Les durées relatives des divers temps caractéristiques contribuant au temps d’induction sont présentées à la figure V.4(a).
tind=tb+tg+ta (V.1)
(a) Evolution temporelle de la concentra- tion.
(b) Chemin de concentration dans le diagramme de phase SLE (figure III.2 au chapitre 3).
Figure V.4 – Présentation schématique de l’évolution temporelle de la concentration du soluté en solution (a) et chemin de concentration dans le diagramme de phase SLE (b) lors d’opérations de cristallisation par refroidissement permettant d’expliquer la notion de temps d’induction.
Letemps caractéristique de germination, notétb, est inversement proportionnel à la vitesse de germination[32]. Ce temps est dès lors particulièrement long si la solution est dans la zone de métastabilité (figure III.2 au chapitre 3 et figure B.3 à l’Annexe B), ou, autrement dit, si la température de la solution de concentration cinit est comprise entre T∗ et Tb (figure V.4). Par contre, si la solution est dans la zone de germination spontanée (figure III.2 au chapitre 3 ou figure B.3 à l’Annexe B), ou, autrement dit, si la température de la solution de concentration cinit est inférieure à Tb (figure V.4), la vitesse de germination devient élevée et le temps caractéristique de germination, tb, diminue drastiquement (Annexe B).
Une comparaison des ordres de grandeur entre la taille des premiers germes crées, rc (quelques nanomètres), et la taille minimale des cristaux pouvant être observés par l’œil hu- main, ou par la plupart des sondes de mesure (quelques millimètres), suffit à nous persuader que le temps d’induction englobe non seulement le temps caractéristique de germination, tb, mais également un temps caractéristique de croissance, notétg[28,96].
De plus, bien qu’une surface critique soit atteinte à l’issue des tempstb +tg, untemps d’at- tentesupplémentaire, notéta, est également nécessaire avant d’observer la désaturation rapide de la solution, c’est-à-dire la diminution brusque de la concentration du soluté en solution. Ce temps d’attente dépend de paramètres opératoires, tels que les conditions d’agitation ou les vitesses de refroidissement, ainsi que des méthodes expérimentales permettant la détection des premiers cristaux ou l’observation de la désaturation rapide de la solution (Annexe A).
La littérature[63,97] propose l’utilisation de graphiques du logarithme du temps d’induction, tind (s), déterminé expérimentalement, en fonction du logarithme de la sursaturation relative, S (-), pour l’identification du mécanisme global de cristallisation, englobant la germination primaire (homogène ou hétérogène) et la croissance (limitée par la diffusion ou l’intégra- tion) (Annexe B). Les changements de mécanismes se traduisent par des changements de pentes[32,63,97].
log(tind) =α+β1(logS)−1+β2(logS)−2 (V.2) où
– α est un terme constant (-)
– β1 est le coefficient du premier terme du logarithme de la sursaturation relative, non nul lorsque la cristallisation est limitée par la croissance (-)
– β2 est le coefficient du deuxième terme du logarithme de la sursaturation relative, non nul lorsque la cristallisation est limitée par la germination (-)
Bien qu’un léger dépassement de la zone de métastabilité soit observé, à la figure V.4(b), avant que la désaturation rapide de la solution ne soit enclenchée, ceci étant dû aux temps caractéristique de croissance, tg, et le temps d’attente, ta, l’hypothèse de la limitation de la vitesse de formation des premiers cristaux, de surface critique suffisante, et détectables expérimentalement, par la vitesse de germination, de temps caractéristique tb, est souvent citée dans la littérature[28]. Le temps d’induction,tind, est dès lors souvent utilisé comme une mesure macroscopique simple de la vitesse de germination. Ce temps est, par ailleurs, considéré comme une mesure expérimentale de la taille de la zone de métastabilité, T∗ - Tind (figure V.4(b)), telle que définie au chapitre 3 et à l’Annexe B. Ceci est, en effet, effectué à juste titre étant donné que la taille de la zone de métastabilité,T∗ - Tb, est quasiment impossible à mesurer expérimentalement.
Dans ce travail, la détermination expérimentale du temps d’induction consister à déter- miner l’intervalle de temps compris entre le début de l’étape 2 et le début du premier pic exothermique, observé, au cours de l’étape 2, sur la courbe présentant l’évolution de la tempé- rature de la solution/suspension au cours du temps (figure V.2). En d’autres termes, le temps d’induction considéré correspond au temps d’induction exprimé par l’équation V.1 auquel est ajouté le temps nécessaire à la solution sous-saturée (à la concentrationcinitet à la température
V.2 Revue bibliographique et définitions 217
Tinit) pour arriver dans la zone sursaturée (à la concentration cinit et à la température T∗).
Bien que la concentration initiale de la solution est systématiquement la même pour l’ensemble des essais expérimentaux considérés dans ce travail, l’utilisation de vitesses de refroidissement différentes nous incite à préférer la notion detempérature d’induction,Tind, plutôt que le temps d’induction, tind, comme mesure de la taille de la zone de métastabilité. Cette température est représentée schématiquement aux figures V.3 et V.4.
V.2.2 Étape de maturation : transition polymorphe, dans des conditions iso- thermes
Comme cela est évoqué dans l’introduction, l’étape de maturation (étape 3 à la figure V.2) se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, du morphe métastable à cette température en le morphe stable à cette même température. Tel que cela est suggéré par le titre, nous donnons dès lors, ci-dessous, quelques considérations théoriques liées aux transitions polymorphes.
Latransition polymorphe traduit le passage d’une forme cristallographique à une autre, gé- néralement de la forme métastable vers la forme stable. Elles sont des conséquences inévitables des forces thermodynamiques qui visent à minimiser l’énergie libre du système. Dans un pre- mier temps, nous passons en revue les divers types de mécanismes de transition polymorphe rencontrés dans la littérature, ce qui nous permet, dans un deuxième temps, d’identifier celui qui, parmi eux, caractérise la transition polymorphe observée dans le cadre de l’opération de cristallisation étudiée. Nous détaillons alors davantage le mécanisme de transition retenu.
V.2.2.1 Types de mécanismes de transition
Deux mécanismes principaux de transition polymorphe peuvent être distingués pour lesquels les vitesses de transition polymorphe dépendent des mécanismes moléculaires sous-jacents mis en jeu[17,20,32,98,99]: les transitions par déplacement ou réarrangement interne, et les transitions par reconstruction.
a. Transition polymorphe par déplacement
Lors d’unetransition polymorphe par déplacement, la transition des cristaux de la forme cris- tallographique métastable en des cristaux de la forme stable se déroule à l’état solide[17,20,32,98,99]. Celle-ci s’opère par le réarrangement interne des molécules et des atomes au sein des cristaux afin de passer de la structure cristallographique du morphe métastable vers la structure cristal- lographique du morphe stable. Ce mécanisme s’effectue par diffusion moléculaire et modifica- tion structurale progressive de l’interface entre les deux formes cristallographiques en présence (figure V.5). La diffusion moléculaire est très faible étant donné la faible mobilité et l’encom- brement stérique des molécules au sein du réseau cristallin. L’initiation de cette transition prend dès lors préférentiellement place au niveau des microstructures et des défauts cristallins des cristaux (fissure, joint, dislocation, ... ), car c’est là qu’elle est la plus aisée. La modification structurale se propage ensuite au sein des cristaux.
FigureV.5 – Principe schématique du mécanisme de transition polymorphe par déplacement : réarrangement interne des molécules et des atomes au sein des cristaux.
Le mécanisme de transition polymorphe par déplacement est celui qui caractérise les tran- sitions solide-solide observées au chapitre 2 et notamment à la figure II.23(b). Cette figure présente des courbes DSC obtenues en élevant progressivement la température d’échantillons de cristaux de morphe I. La vitesse de chauffe est suffisamment lente pour laisser le temps à certains phénomènes, aux cinétiques lentes, de prendre place. Cette figure met clairement en évidence la présence d’un phénomène endothermique aux alentours de 100°C que nous pouvons attribuer à la transition solide-solide du morphe I, métastable, vers le morphe II, stable.
b. Transition polymorphe par reconstruction
La transition polymorphe par reconstruction implique la destruction de la structure cris- tallographique du morphe métastable en ses molécules indépendantes et la reconstruction, à partir de ces mêmes molécules, de la structure cristallographique du cristal stable[17,20,32,98,99]. Ces deux étapes sont médiées par le milieu environnant, lequel, selon sa nature, conduit à la définition de trois mécanismes différents : la transition médiée par l’état fondu, la transition médiée par la solution, ou la transition médiée par la solution interfaciale.
Au cours de la transition médiée par l’état fondu, le morphe stable se forme à partir d’une phase liquide (état fondu) préalablement obtenue par la fusion du morphe métastable. La cinétique de cette transition polymorphe est plus rapide que celle de la transition polymorphe par déplacement, en phase solide, étant donné la mobilité accrue des molécules.
Nous traitons de ce mécanisme de fusion-recristallisation au chapitre 2 et plus particulière- ment lors de l’analyse des courbes DSC à la figure II.23(a). Cette figure présente des courbes DSC obtenues en élevant progressivement la température d’échantillons de cristaux de morphe I. Les vitesses de chauffe sont plus rapides que dans le cas évoqué précédemment. Les mé- canismes présentant des temps caractéristiques importants, tels que la transition polymorphe par déplacement, n’ont de ce fait pas le temps de prendre place. Nous observons dès lors, à cette figure, un premier pic endothermique caractérisant la fusion du morphe I (aux alentours de 112°C). Celui-ci est suivi par un pic exothermique caractérisant la recristallisation, en phase liquide, de des cristaux stables de morphe II. Ce dernier fond à son tour, ce qui se caractérise par le deuxième pic endothermique de fusion aux alentours de 120°C.
Latransition médiée par la solution s’effectue en deux étapes, non nécessairement succes- sives, lesquelles consistent en la dissolution des cristaux de la forme cristallographique méta- stable et la cristallisation en des cristaux de la forme cristallographique stable. Les molécules indépendantes transitent via la solution au sein de laquelle elles sont présentes sous forme
V.2 Revue bibliographique et définitions 219
dissoute. La force motrice d’une telle transition est la sursaturation pour la forme cristallogra- phique stable, liée à la différence entre les solubilités des deux morphes. La cinétique de cette transition est, de plus, contrôlée par des paramètres opératoires tels que des facteurs thermique et mécanique[23] lesquels contrôlent les phénomènes physico-chimiques, de dissolution et de cristallisation, mis en jeu (Annexe B).
Latransition médiée par la solution interfacialemet en jeu des phénomènes physico-chimiques comparables à ceux rencontrés lors de la transition médiée par la solution si ce n’est qu’ils agissent de façon beaucoup plus locale. La dissolution du morphe métastable et la cristallisa- tion en morphe stable s’effectuent de part et d’autre d’une couche microscopique de solution séparant les cristaux des deux formes cristallographiques.
Que la transition s’effectue via l’état fondu, la solution ou la solution interfaciale, le méca- nisme de transition par reconstruction peut se représenter schématiquement à la figure V.6.
Figure V.6 – Principe schématique du mécanisme de transition polymorphe par reconstruc- tion : destruction de la structure cristallographique du morphe métastable en ses molécules indépendantes et la reconstruction, à partir de ces mêmes molécules, de la structure cristallo- graphique du cristal stable.
V.2.2.2 Identification du mécanisme de transition
Il s’agit de déterminer ici lequel, parmi les quatre mécanismes de transition polymorphe brièvement décrits précédemment, est responsable de la transition polymorphe des cristaux de morphe II métastables vers des cristaux de morphe I stables se déroulant, dans des conditions isothermes, à la température de maturation, en suspension, lors de la troisième étape de l’opé- ration de cristallisation de l’Étiracetam crude. A cette fin, nous présentons quelques éléments, déjà évoqués ou non, permettant d’éliminer un à un les mécanismes afin de ne conserver que le plus plausible d’entre tous, que nous détaillons alors davantage dans la suite. L’analyse des quelques observations expérimentales et considérations théoriques suivantes nous est d’une aide précieuse pour l’identification et la description du mécanisme de transition à priori approprié : le milieu environnant, le temps caractéristique, la distribution granulométrique et les conditions d’agitation.
a. Milieu environnant
Étant donné le milieu environnant les cristaux (solution) et les conditions de température (température de maturation, de l’ordre de 0°C, inférieure aux températures de fusion des deux morphes, de l’ordre de 115°C (chapitre 2)), il est totalement pertinent d’écarter d’emblée le mécanisme de transition par reconstruction via l’état fondu. Il s’agit dès lors de déterminer si
la transition des cristaux de morphe II en des cristaux de morphe I, en suspension et dans des conditions isothermes, s’effectue par déplacement (réarrangement interne en phase solide) ou par reconstruction via la solution ou la solution interfaciale.
b. Temps caractéristique
Les divers mécanismes de transition retenus possèdent des cinétiques plus ou moins élevées en fonction des phénomènes physico-chimiques sous-jacents. Quelques observations ou expériences complémentaires nous permettent de donner un ordre de grandeur des temps caractéristiques des divers mécanismes de transition considérés.
Afin de déterminer le temps caractéristique dumécanisme de transition par déplacement, nous effectuons une expérience de stabilité thermique à partir d’un échantillon de cristaux secs de morphe II. De l’ordre de 4 mg sont introduits dans un creuset DSC et celui-ci est maintenu, pendant plus de 12 heures, à 20°C, température à laquelle le morphe II est la forme cristallographique métastable. A l’issue de cette expérience, la température de fusion de l’échantillon est déterminée au moyen de la DSC. Il s’agit toujours et uniquement de cristaux de morphe II. Cela conduit à affirmer que 12 heures ne sont pas suffisantes pour induire, à 20°C, une transition par déplacement des cristaux métastables de morphe II en des cristaux stables de morphe I.
Nous considérons maintenant des cristaux de morphe II qui, récupérés 30 minutes après l’arrivée sur le palier à la température de maturation (dans l’opération de cristallisation de l’Étiracetam crude), sont placés, encore humides, dans une étuve à 20°C. Nous observons que moins de 12 heures sont nécessaires pour amorcer, à 20°C, une transition des cristaux de morphe II en des cristaux de morphe I. Cette observation, visuelle dans un premier temps, est ensuite confirmée par la détermination de la température de fusion des cristaux résultants. La solution résiduelle, bien qu’en faible quantité, a plus que probablement facilité la transition polymorphe.
Le milieu environnant les cristaux (solution interfaciale) semble ainsi jouer le rôle de médiateur, ou catalyseur, permettant de réduire le temps caractéristique de la transition polymorphe. Ce mécanisme de transition polymorphe peut donc être vu comme un mécanisme de transition par reconstruction via la solution interfaciale, c’est-à-dire via la solution résiduelle. Ce mécanisme est caractérisé par une cinétique un peu plus élevée que le mécanisme de transition par déplacement.
Le mécanisme mettant en jeu les phénomènes physico-chimiques les plus favorables d’un point de vue thermodynamique et cinétique est généralement celui observé. Nous imaginons dès lors assez facilement qu’en augmentant la quantité de solution, le mécanisme prépondérant va lentement transiter d’un mécanisme de transition par déplacement vers un mécanisme de transition par reconstruction via la solution, lequel devient le plus favorable d’un point de vue cinétique, les phénomènes physico-chimiques sous-jacents étant catalysés par le milieu environnant. De même, le temps caractéristique de transition est appelé à diminuer[8].
Le mécanisme de transition par reconstruction via la solution est probablement celui rencon- tré au chapitre 2 lors de la détermination de la température de transition solide-solide par l’étude de la stabilité thermique des cristaux. Rappelons que la particularité de la méthode proposée
V.2 Revue bibliographique et définitions 221
consiste à travailler de façon isotherme et à mettre des échantillons composés d’un mélange de cristaux des deux formes cristallographiques, en masse identique, en suspension dans une solu- tion (solvant et substance dissoute) saturée. Un mécanisme de transition polymorphe s’effectue à priori par dissolution des cristaux métastables dans une solution sous-saturée au profit de la croissance des cristaux stables dans une solution sursaturée[11]. La température de transition solide-solide est déterminée à la température de séparation des domaines de stabilité thermique relatifs aux deux formes cristallographiques de l’Étiracetam. Nous pouvons observer qu’endéans 8 heures, à 20°C, les cristaux métastables de morphe II se sont transformés en cristaux stables de morphe I.
Le mécanisme de transition par reconstruction via la solution est également celui rencontré au chapitre 3 lors de la tentative de détermination des courbes de solubilité du morphe II au moyen de la méthode non-isotherme de détection des cristaux par sonde de turbidité. Aux environs de 20°C, moins de 10 minutes sont nécessaires aux cristaux métastables de morphe II, en suspension, pour se transformer en des cristaux stables de morphe I.
Au vu de ces observations, et sachant que l’ordre de grandeur du temps de latence est de quelques heures, il semble raisonnable de supposer que la transition polymorphe du morphe II métastable vers le morphe I stable, en suspension, dans ces conditions isothermes, à la température de maturation, suit un mécanisme de reconstruction via la solution[8].
c. Distribution granulométrique
D’après la description des divers types de mécanismes de transition faite ci-dessus, le méca- nisme de transition par déplacement génère à priori des cristaux de la forme cristallographique stable de taille équivalente à celle des cristaux initiaux, de la forme cristallographique méta- stable, si du moins, nous supposons l’absence de brisure des cristaux au cours de la transition.
Les mécanismes de transition par reconstruction, au contraire, se caractérisant par la com- binaison de la dissolution complète des cristaux initiaux et la recristallisation en le produit stable, permettent la création de cristaux de morphe stable de taille différente de celle des cristaux métastables de départ. La taille des cristaux stables est alors fonction de la vitesse des phénomènes de cristallisation.
Or, les chapitres 2, 6 et 7 montrent que les cristaux de morphe II et de morphe I présentent des distributions granulométriques significativement différentes l’une de l’autre. En particulier, les cristaux de morphe I sont environ trois fois plus petits que les cristaux de morphe II. Cette observation tend à émettre l’hypothèse d’un mécanisme de transition par reconstruction, que ce soit via la solution ou via la solution interfaciale.
d. Conditions d’agitation
Comme précisé ci-dessus, le mécanisme de transition par déplacement s’effectue par la dif- fusion moléculaire et se traduit par la modification structurale progressive de l’interface entre les deux formes cristallographiques en présence au sein d’un même cristal. Ce mécanisme n’est dès lors pas influencé par des facteurs mécaniques tels que les conditions d’agitation de la
suspension au sein de laquelle se retrouvent les cristaux. En revanche, nous voyons, à l’Annexe B, que l’intensité de l’agitation peut avoir de l’influence tant sur la cinétique de dissolution que sur celle de cristallisation.
Nous anticipons ici les résultats présentés au chapitre 6 en annonçant que la vitesse de rota- tion du mobile d’agitation au sein de la suspension influence, bien que faiblement, la cinétique des phénomènes physico-chimiques sous-jacents au mécanisme de la transition polymorphe.
Ces observations nous conduisent dès lors à émettre, de nouveau, l’hypothèse d’un mécanisme de transition par reconstruction via la solution. Lorsque la suspension de cristaux de morphe II est extrêmement dense, il ne peut être exclu que ce mécanisme s’effectue également via la solution interfaciale, le temps caractéristique de transition étant alors plus important.
Tout comme dans les travaux précédents[18–20,88] et sur la base de l’ensemble des observa- tions évoquées ci-dessus, nous pensons donc que la transition polymorphe des cristaux méta- stables de morphe II vers des cristaux stables de morphe I, en suspension et dans des conditions isothermes, à la température de maturation, suit un mécanisme de transition par reconstruc- tion via la solution ou la solution interfaciale. Ces deux types de transitions se déroulent en deux temps : l’une consiste en la dissolution de la forme cristallographique métastable initiale, l’autre consiste en la cristallisation en la forme cristallographique stable. Nous comprenons dès lors aisément que ce mécanisme est également évoqué sous l’appellation de dissolution- recristallisation.
Comme cela est mentionné à l’Annexe B, ainsi qu’à la section précédente, la cristallisation se déroule en deux temps, la première consistant en la création des germes initiaux, au cours de la germination, et la deuxième consistant en la croissance de ces germes en vue de leur conférer le statut de cristaux. Le mécanisme de transition polymorphe par dissolution-recristallisation présente donc trois phénomènes physico-chimiques, la dissolution de la forme métastable ainsi que la germination et la croissance de la forme stable. Ces phénomènes peuvent être se dérouler de façon consécutive ou concomitante[8–11,32,44,98]. Nous reprenons la figure V.6 à laquelle nous ajoutons quelques étapes intermédiaires permettant de mettre davantage en évidence le phénomène de dissolution-recristallisation. Ceci est présenté à la figure V.7.
Figure V.7 – Principe schématique du mécanisme de transition par dissolution- recristallisation.
V.2 Revue bibliographique et définitions 223
V.2.2.3 Description des phénomènes : dissolution - recristallisation
Afin de décrire les phénomènes physico-chimiques prenant place, dans des conditions iso- thermes, lors d’une transition polymorphe, nous nous basons sur l’analyse de l’évolution tem- porelle de la concentration du soluté en solution. Ceci est présenté à la figure V.8.
Figure V.8 – Présentation schématique de l’évolution de la concentration de la solu- tion/suspension, lors d’une transition polymorphe s’effectuant dans des conditions isothermes.
L’évolution de la concentration du soluté en solution au cours du temps, lors d’une transition polymorphe de dissolution-recristallisation, médiée par la solution, présente un profil typique (figure V.8). Celui-ci est traditionnellement découpé en trois phases[9–12,44,98] : la phase de maturation de la forme métastable et de germination de la forme stable suivie de la phase de pseudo-équilibre entre la croissance de la forme stable et la dissolution de la forme métastable et enfin, la phase de croissance et de maturation de la forme stable.
a. Phase de maturation de la forme métastable et de germination de la forme stable Considérons une suspension initialement constituée d’une certaine masse de cristaux du morphe métastable. La première phase se caractérise ainsi, initialement, par un équilibre méta- stable entre la solution et les cristaux du morphe métastable, en cours de maturation (Annexe B). La concentration du soluté en solution est dès lors égale à la solubilité, notée c∗métastable (figure V.8). La solution est sursaturée par rapport à la concentration de saturation relative aux cristaux stables, notée c∗stable, lesquels sont appelés à apparaître, d’un point de vue ther- modynamique.
La sursaturation pour ces cristaux stables conduit à une vitesse de germination non nulle des ceux-ci (Annexe B). A ce phénomène de germination, de temps caractéristique tb, vient se greffer celui de croissance, de temps caractéristique tg (figure V.8). La combinaison de ces deux phénomènes physico-chimiques est nécessaire afin de créer des cristaux de surface suffisante, dite critique, lesquels permettent alors un pompage de la sursaturation, ce qui se traduit par une diminution progressive de la concentration du soluté en solution. Cependant, comme nous le voyons à la section précédente lors des considérations théoriques relatives au
temps d’induction et, en particulier, à la figure V.4, un temps d’attente supplémentaire, ta, est nécessaire avant d’observer la désaturation rapide de la solution. Une fois ce phénomène enclenché, la concentration de la solution tend vers une valeur de pseudo-équilibre, notée ceq (figure V.8).
b. Phase de pseudo-équilibre entre la croissance de la forme stable et la dissolution de la forme métastable
La deuxième phase se caractérise par un palier de concentration constante et égale à la concentration de pseudo-équilibre, ceq (figure V.8). Cette valeur étant supérieure à la so- lubilité pour le morphe stable, c∗stable, les vitesses de germination et de croissance de cette forme cristallographique sont dès lors non nulles (Annexe B). De plus, ceq étant inférieure à la solubilité pour le morphe métastable, c∗métastable, la vitesse de dissolution de cette forme cristallographique est dès lors également non nulle. Ainsi, au cours de cette deuxième phase, s’installe un pseudo-équilibre entre les phénomènes d’une part de germination et de croissance de la forme cristallographique stable, et, d’autre part, de dissolution des cristaux de la forme cristallographique métastable.
La durée et la concentration de ce plateau sont influencées par la masse initiale ainsi que par la distribution granulométrique des cristaux initiaux de la forme métastable[9,10]. En effet, la vitesse globale de dissolution dépend de la constante cinétique de dissolution, inversement proportionnelle à la taille des cristaux, ainsi que du rapport de la surface sur le volume des cristaux (Annexe B). Pour une masse donnée de cristaux, au plus les cristaux sont petits (et nombreux), au plus la vitesse globale de dissolution est élevée. En effet, la constante cinétique de dissolution, de même que le rapport de la surface sur le volume des cristaux, sont élevés. Dans ces conditions, le plateau est court et la concentration du palier est proche de la solubilité de la forme métastable. Pour cette même masse donnée de cristaux, au plus les cristaux deviennent grands (et peu nombreux), au plus la vitesse globale de dissolution devient faible. En effet, la constante cinétique de dissolution, de même que le rapport de la surface sur le volume des cristaux, diminuent. Le plateau devient dès lors de plus en plus long et la concentration du palier s’éloigne de la solubilité de la forme métastable[9,10].
A la fin de cette deuxième phase, nous observons une diminution progressive de la concen- tration du soluté en solution (figure V.8). Elle traduit l’épuisement des cristaux du morphe métastabl et le pompage de la sursaturation restante par la croissance des cristaux de la forme cristallographique stable.
c. Phase de croissance et de maturation de la forme stable
La troisième phase débute au deuxième point d’inflexion sur la courbe présentant l’évolution de la concentration au cours du temps (figure V.8). D’après la revue de la littérature, ce point correspond à la fin de la dissolution des cristaux la forme métastable[9,10]. A partir de ce moment, seule la croissance de la forme cristallographique stable est présente. Ce phénomène physico-chimique est responsable du pompage de la sursaturation restante. Elle se traduit par la diminution de la concentration du soluté en solution, laquelle tend vers la solubilité du morphe stable, notée c∗stable. Ce phénomène s’accompagne généralement d’une élévation
V.2 Revue bibliographique et définitions 225
de la température de la suspension, ce qui se traduit par un pic exothermique sur la courbe présentant l’évolution de la température de la solution au cours du temps (figure V.8). La suspension finale, après la transition polymorphe, est alors constituée d’une certaine masse de cristaux du morphe stable, laquelle subit le mûrissement d’Ostwald (Annexe B).
V.2.2.4 Temps de latence
Comme nous pouvons le voir à la figure V.8, un intervalle de temps s’écoule, dans des conditions isothermes, entre le moment où la solubilité pour le morphe métastable, c∗métastable, est atteinte et le moment où la solubilité pour le morphe stable,c∗stable, est atteinte à son tour.
Ce temps est appelé, dans le cadre de ce travail,temps de latence, et notétlatence. L’existence d’un temps de latence est due à la durée de chacune des trois phases du mécanisme de la transition polymorphe.
Nous supposons que le deuxième pic exothermique, observé, au cours de l’étape 3, sur la courbe présentant l’évolution de la température de la solution/suspension au cours du temps (figure V.2) coïncide avec la troisième phase de la transition polymorphe (figure V.8). Dès lors, ladétermination expérimentaledu temps de latence consiste à déterminer le temps compris entre le début de l’étape 2 et le maximum du deuxième pic exothermique, observé, au cours de l’étape 3, sur la courbe présentant l’évolution de la température de la solution/suspension au cours du temps (figure V.2). De même, nous pouvons définir letemps de latence réduit, comme étant l’intervalle de temps compris entre le début de l’étape 3 et le maximum du deuxième pic exothermique, observé, au cours de l’étape 3, sur la courbe présentant l’évolution de la température de la solution/suspension au cours du temps (figure V.2). La section suivante nous permet de relier la courbe présentant l’évolution temporelle de la concentration de la solution (figure V.8) à la courbe présentant l’évolution de la température de la solution au cours de l’étape de maturation (figure V.2).
V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation
V.3.1 Introduction
Une première revue synthétique de la littérature, concernant les études expérimentales des transitions médiées par la solution, est proposée en 1985 par Cardew et al.[98]. Il en ressort que, dès les années 1970, les opérations de cristallisation impliquant des substances présentant un polymorphisme cristallin et présentant une transition polymorphe sont l’objet d’études. Afin de comprendre les phénomènes sous-jacents à ces opérations, elles sont, à l’époque, suivies en-ligne par microscopie optique principalement. Le concept des Process Analytical Technology (PAT) promouvant l’introduction de sondes diverses, plus perfectionnées, permettant le suivi de divers paramètres-clés d’une opération de cristallisation (la concentration de la solution, la forme cristallographique et distribution granulométrique des cristaux en suspension, par exemple) est plus tardif (Annexe A). Ceci nous permet de disposer de notions théoriques et expérimentales relatives aux mécanismes de transition polymorphe par dissolution-recristallisation. Une récente revue de la littérature[8] reprend l’ensemble des travaux expérimentaux effectués à ce sujet depuis 1985, parmi lesquels beaucoup d’entre eux servent de référence dans la suite du texte.
S’inscrivant dans la même logique que ces travaux, l’objectif de cette section est d’approfon- dir, par le biais d’essais expérimentaux, la compréhension des phénomènes physico-chimiques se déroulant lors des étapes de refroidissement et de maturation[15]. En particulier, la com- préhension du mécanisme de transition polymorphe sous-entend la détermination de l’impor- tance relative des divers phénomènes physico-chimiques intervenant lors de la transition par dissolution-recristallisation, observée dans le cadre de l’opération de cristallisation de l’Étira- cetam crude. En outre, il s’agit de déterminer lequel, parmi les trois phénomènes considérés (la germination et la croissance du morphe stable d’une part et la dissolution du morphe mé- tastable d’autre part), est le phénomène physico-chimique limitant la cinétique de la transition polymorphe, du morphe II vers le morphe I.
V.3.2 Matériel et Méthode
Afin de répondre à l’objectif de ce chapitre, deux méthodologies expérimentales complémen- taires sont suivies.
Dans un premier temps, nous effectuons un suivi en-ligne de l’opération de cristallisation. Ceci doit nous permettre d’apporter des informations supplémentaires, obtenues expérimentalement, aux considérations théoriques et propositions de mécanismes présentées à la section précédente.
Nous tentons ainsi de comprendre les phénomènes physico-chimiques qui se déroulent lors de l’étape de refroidissement d’une part, au cours de laquelle le morphe II apparaît, et lors de l’étape de maturation d’autre part, au cours de laquelle prend place la transition polymorphe transformant la masse cristalline de morphe II en cristaux de morphe I. Ces essais expérimentaux doivent nous permettre de déterminer l’importance relative des divers phénomènes physico- chimiques intervenant lors de la transition par dissolution-recristallisation.
Dans un deuxième temps, nous mettons en place quelques expériences annexes visant à déterminer lequel, parmi les trois phénomènes considérés (la germination et la croissance du morphe stable d’une part et la dissolution du morphe métastable d’autre part), est le phénomène
V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation 227
physico-chimique limitant la cinétique de la transition polymorphe du morphe II vers le morphe I.
V.3.2.1 Opération de cristallisation
Il s’agit de réaliser l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude, à l’échelle du laboratoire, dans des conditions similaires à celles décrites, au chapitre 1, pour l’opération de cristallisation industrielle. Nous reprenons ci-dessous les grandes étapes du pro- tocole expérimental ainsi que le matériel utilisé.
Le concept est d’introduire, dans le milieu réactionnel, un certain nombre de sondes de mesure permettant le suivi de quelques grandeurs caractéristiques-clés d’une opération de cris- tallisation, lesquelles doivent nous permettre, après analyse, d’apporter davantage de précisions relatives au mécanisme global sous-jacent à l’opération de cristallisation, tant lors de l’étape de refroidissement que lors de l’étape de maturation[15].
a. Installation expérimentale
L’opération de cristallisation est effectuée au sein d’une cuve de deux litres à double en- veloppe, agitée mécaniquement au moyen d’une hélice de type Mixel TT, faisant partie d’un Automatic Lab Reactor LabMax de METTLER TOLEDO, disponible chez UCB (figure V.9(a)).
(a) Automatic Lab Reactor LabMax de METTLER TOLEDO comprenant une cuve de 2 litres.
(b) Cuve munie des sondes de mesure : la sonde FTIR (bras bleu), la sonde FBRM (à l’avant à gauche), la sonde Raman (boîtier blanc à l’arrière à gauche) et
la sonde de température (à l’arrière).
Figure V.9 – Installation expérimentale comprenant une cuve (a) et des sondes (b) pour le suivi en-ligne de l’opération de cristallisation (APC-UCB).
La cuve est équipée de divers appareils de mesure ou outils analytiques (figure V.9(b)). Le principe de fonctionnement de ces sondes est détaillé à l’Annexe A.
– La sonde FTIR permet le suivi, au cours du temps, de la concentration du soluté en solution[15,32,53,57,58,100–103].
– La sonde Raman assure la détermination, en continu, de la forme cristallographique des cristaux en suspension[24,44,45,104].
– La sonde FBRM donne une information relative à l’évolution temporelle de la distribution granulométrique des cristaux en suspension[15,30,100,105].
– La sonde de température suit la température de la solution/suspension, au cours de l’opération de cristallisation.
Il est évident que l’introduction de toutes ces sondes dans la suspension influence considéra- blement l’écoulement. Or les conditions d’agitation contrôlent les cinétiques des phénomènes physico-chimiques intervenant lors de l’opération de cristallisation (chapitre 6, Annexe B). Cela n’est cependant pas gênant dans la mesure où l’objectif de ce chapitre n’est pas de déterminer précisément le temps de latence, mais plutôt d’en avoir un ordre de grandeur et de comprendre les mécanismes intervenant lors de l’opération de cristallisation. Nous supposons cependant que le mécanisme global n’est pas affecté par ces différences d’écoulement.
b. Protocole expérimental
Dans un premier temps, nous introduisons, dans la cuve, l’Étiracetam crude et le méthanol, dans des proportions telles que la concentration totale soit égale à 0.6 g/gsol. Cette concentra- tion correspond approximativement à 0.85 volume, soit la concentration la plus élevée utilisée industriellement (chapitre 1). La température est ensuite portée à 60°C, pendant une heure environ, afin d’assurer la dissolution complète de l’Étiracetam crude. Une hélice de type Mixel TT est utilisée en vue de mettre le fluide en circulation. Son nombre de puissance est de l’ordre de 0.1[22] et son diamètre est de l’ordre de 5 cm. La vitesse de rotation est fixée à 400 rpm.
Ceci permet, en effet, de conserver une puissance dissipée par unité de volume similaire entre l’échelle du laboratoire et l’échelle industrielle, dont les caractéristiques (nombre de puissance et diamètre) et la vitesse de rotation du mobile d’agitation sont précisées au chapitre 1.
Dans un deuxième temps et afin d’induire la cristallisation, la température de la solution est diminuée progressivement, selon une vitesse constante de refroidissement de 15°C/h, depuis la température initiale de 60°C jusqu’à une température de maturation finale.
La température de maturation fixée industriellement est de l’ordre de 0°C. Nous supposons que le mécanisme global n’est pas affecté par la température de maturation, pour autant qu’elle soit inférieure à 30°C. Pour les expériences réalisées dans le cadre de cette étude, la température de maturation est fixée à 10°C. Elle permet ainsi de limiter la masse des cristaux en suspension. Il s’agit d’une condition nécessaire au fonctionnement optimal des sondes de mesure. En particulier, le fonctionnement de la sonde FTIR, bien que théoriquement conçue pour ne voir que la solution, est perturbé par une trop grande densité de particules solides en son voisinage. Cette température de maturation est maintenue pendant le temps nécessaire pour observer la transition polymorphe.
Les paramètres-clés de l’opération de cristallisation (température de la solution/suspension, concentration de la solution, forme cristallographique et distribution granulométrique des cris- taux en suspension) sont suivis et enregistrés, au cours du temps, entre le début de l’étape de refroidissement et la fin de l’étape de maturation. Rappelons que ces expériences doivent, entre
V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation 229
autres, nous permettre de déterminer l’importance relative des divers phénomènes physico- chimiques intervenant lors de la transition polymorphe par dissolution-recristallisation.
V.3.2.2 Transition polymorphe
En parallèle des expériences en cuve automatisée décrites précédemment, nous réalisons un certain nombre d’expériences auxiliaires. Ces dernières sont destinées à déterminer lequel, parmi les trois phénomènes considérés (la germination et la croissance du morphe stable d’une part et la dissolution du morphe métastable d’autre part), est celui qui limite la cinétique de la transition polymorphe, du morphe II vers le morphe I.
Il est évident que, en toute rigueur, il conviendrait de procéder à la réalisation d’expériences très variées, en découplant les phénomènes physico-chimiques, afin d’apporter des preuves scientifiques permettant de conclure en la limitation, ou non, de la cinétique de la transition polymorphe par chacun des trois phénomènes physico-chimiques évoqués. En pratique, nous tentons de déterminer laquelle des deux premières phases du mécanisme de transition poly- morphe, présentées à la figure V.8, est la phase limitant la cinétique de la transition polymorphe.
Ainsi, le temps caractéristique de la transition polymorphe est de l’ordre de grandeur : – de la durée de la première phase, caractérisée par la création d’une surface critique, si la
germination primaire (temps caractéristique tb) et la croissance (temps caractéristique tg) sont les phénomènes physico-chimiques limitant la cinétique de la transition.
– de la durée de la deuxième phase, caractérisée par un pseudo-équilibre entre la dissolution des cristaux de morphe II et de croissance des cristaux de morphe I, si la dissolution des cristaux de morphe II est l’étape limitante.
Sur la base des premiers résultats obtenus dans le cadre de ce travail et des conclusions des travaux précédents[19,88], notre intuition est que la phase limitante est la création d’une surface critique. Nous mettons dès lors en place des expériences visant à renforcer cette hypothèse.
a. Installation expérimentale
Nous réalisons l’opération de cristallisation de l’Étiracetam crude au Service TIPs de l’ULB, au sein de la cuve d’un litre à double enveloppe, agitée mécaniquement au moyen d’une ancre, déjà présentée au chapitre 4 à la figure IV.7 (figure V.10). La double enveloppe, au sein de laquelle circule le fluide caloporteur, permet la régulation de la température de la solution/suspension au sein de la cuve. L’ajustement de la température de ce fluide, constitué d’un mélange de 75 % en volume d’eau et de 25 % en volume d’éthanol, est assuré par un cryostat de type HUBER (figure V.10(a)).
Le seul paramètre-clé suivi lors de ces expériences de cristallisation est la température. A cette fin, nous plaçons un thermocouple PT100 dans la cuve. Celui-ci, relié à un data logger, permet de suivre et d’enregistrer, en continu, l’évolution de la température de la solution/suspension, lors de l’opération de cristallisation (figure V.10(a)).
(a) Cuve d’un litre, équipée du crystat HU- BER et de l’appareillage d’enregistrement de la température mesurée grâce aux thermo-
couples.
(b) Cuve à double enveloppe contenant la suspension de cristaux de morphe I à la tem-
pérature de maturation.
Figure V.10 – Installation expérimentale pour les essais expérimentaux de détermination de l’étape limitant la transition polymorphe (TIPs-ULB).
b. Protocole expérimental
La vitesse de rotation de l’ancre est fixée à la vitesse de rotation de référence, soit 250 rpm (chapitre 6), bien qu’elle conduise à une puissance dissipée par unité de volume à l’échelle du laboratoire inférieure à celle de l’échelle industrielle (chapitre 4). Le protocole expérimental est globalement similaire à celui décrit ci-dessus, autrement dit la température de la solution est diminuée progressivement, selon une vitesse constante de refroidissement de 15°C/h, depuis la température initiale de 60°C jusqu’à la température finale de maturation de 10°C. La cuve, présentée à la figure V.10(b), est alors remplie, sur une hauteur de 10 cm, d’une suspension de cristaux de morphe II : il s’agit d’une suspension très dense comportant près de 50 % en fraction volumique de cristaux. A ce moment, entrent en jeu les phénomènes physico-chimiques permettant la transition de ces cristaux de morphe II en des cristaux de morphe I.
Afin de vérifier l’hypothèse d’une limitation de la cinétique de la transition polymorphe par la vitesse de création d’une surface critique, nous introduisons, volontairement, au sein de la suspension, des cristaux de morphe I, produits et récupérés lors d’une cristallisation préalable.
Le temps s’écoulant entre le début de l’étape de maturation et le moment de l’introduction de la semence dans la suspension est appelé temps d’ensemencement et est de l’ordre d’une demi-heure. Les notions théoriques relatives à l’ensemencement sont présentées à l’Annexe B.
La masse et la distribution granulométrique de la semence introduite doivent être telles que la surface critique soit suffisante pour amorcer, quasi instantanément, les phénomènes physico-
V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation 231
chimiques de croissance du morphe I et de dissolution du morphe II, entraînant la désaturation brusque de la solution[15]. Environ 3 % en masse de la masse totale devant cristalliser est dès lors ajoutée (Annexe B). Dans ces conditions, il n’est pas exclu que la germination secondaire du morphe I prenne place, laquelle aurait un effet bénéfique car contribuerait à augmenter la surface critique (Annexe B). Les cristaux de morphe I sont ajoutés soit secs et broyés (voie sèche) soit humidifiés par quelques millilitres de méthanol (voie humide)[15].
Si la première phase, au cours de laquelle la surface critique est créée, est la phase limitant la cinétique de la transition polymorphe, alors, le temps de latence, déterminé à l’issue de cette expérience avec ensemencement, doit être significativement réduit par rapport aux expériences réalisées sans ensemencement. Par contre, si cette première phase n’est pas l’étape limitante, alors le temps de latence, déterminé à l’issue de cette expérience avec ensemencement, est similaire à celui déterminé à l’issue des expériences réalisées sans ensemencement.
V.3.3 Résultats et Discussion
Nous présentons ci-dessous les résultats expérimentaux nous permettant de comprendre les phénomènes physico-chimiques des mécanismes sous-jacents à l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude.
V.3.3.1 Opération de cristallisation
Nous présentons ci-dessous les résultats expérimentaux de l’évolution temporelle des paramètres- clés, suivis en-ligne, lors de l’opération de cristallisation de référence. Celle-ci est réalisée dans une cuve de 2 litres équipées de sondes dont une sonde FTIR, une sonde FBRM, une sonde Raman et une sonde de température (figure V.9). Quatre expériences sont réalisées, en suivant le même protocole expérimental, décrit précédemment. Étant donné que les résultats issus de chacune d’entre elles sont similaires, nous ne nous focalisons que sur l’une d’entre elles, et en particulier, sur la première car les résultats obtenus présentent le bruit de fond le plus faible.
La figure V.11 présente l’évolution temporelle des paramètres suivants :
– en noir, la concentration de la solution, obtenue par la sonde FTIR. Les valeurs de concen- tration, exprimées en g/gsol, sont multipliées par 100 afin d’être représentées aisément sur la même échelle des ordonnées que les autres paramètres-clés. Nous représentons également, à la figure V.13, le chemin de concentration dans le diagramme de phase SLE obtenu au chapitre 3 (figure III.12). Celui-ci est tracé sur la base des points expéri- mentaux de la concentration, obtenus par la sonde FTIR, et de la température, obtenus par la sonde de température. Nous y mentionnons également les diverses concentrations et températures introduites aux figures V.3 et V.4.
– en gris foncé, la température de la solution/suspension, obtenue par la sonde de tempé- rature. Cette courbe ne permet pas de visualiser clairement les deux pics exothermiques.
Ils sont mis en évidence de façon plus claire à la figure V.12.
– en gris clair, la longueur moyenne des longueurs de corde des cristaux, obtenue par la sonde FBRM. Dans la suite, nous utilisons abusivement le terme de taille moyenne en lieu et place de longueur de corde moyenne. En effet, la distribution des longueurs de corde
(CLD), obtenue par la sonde, peut être reliée, moyennement quelques traitements ma- thématiques, à la distribution des tailles des particules (PSD), plus couramment utilisée comme caractérisation de la distribution granulométrique des cristaux[30] (Annexe A).
Dans la suite, nous nous contentons d’une analyse qualitative des résultats. Cependant, la représentation unique de la taille moyenne des cristaux masque certains phénomènes.
Afin de remédier à cette défaillance, nous complétons la figure V.11 par deux figures supplémentaires (figure V.14) présentant l’évolution temporelle du nombre de coups par seconde par classe de particules. La figure V.14(a) présente les deux classes reprenant les plus petites particules (classe 1 et classe 2) et la figure V.14(b) présente les deux classes reprenant les plus grandes particules (classe 3 et classe 4).
– dans la barre en haut de la figure, la forme cristallographique des cristaux, obtenue par la sonde Raman. La zone hachurée de haut en bas vers la droite correspond au morphe II, la zone hachurée de haut en bas vers la gauche correspond à la présence de morphe I en suspension, et la zone intermédiaire correspond à la présence de cristaux des deux formes cristallographiques.
Sur chacune des trois figures V.11, V.14(a) et V.14(b), nous indiquons la limite entre les étapes de refroidissement et de maturation, telles que définies précédemment (figure V.2). De même, nous y présentons le temps d’induction et le temps de latence. Enfin, nous mettons en évidence les plages de températures au sein desquelles se déroulent les trois grandes phases lors de l’étape de maturation. Nous revenons cependant sur ce point plus loin dans le texte (figure V.16).
Nous détaillons davantage, ci-dessous, successivement les étapes de refroidissement et de maturation.
V.3.3.2 Étape de refroidissement
Nous présentons, à la figure V.15, un agrandissement de la figure V.11, centré sur l’étape de refroidissement. Cette figure présente l’évolution temporelle, lors de l’étape de refroidissement, de la concentration de la solution, de la température de la solution/suspension ainsi que de la distribution granulométrique et de la forme cristallographique des cristaux en suspension.
L’étape de refroidissement dure 3 heures 20 minutes, soit le temps nécessaire pour abaisser la température de 60°C à 10°C à raison d’une vitesse de refroidissement de 15°C/h. Cette première étape peut être divisée en deux phases : la première, au cours de laquelle la solution, dépourvue de cristaux, est le siège de l’initiation de la germination, dont la durée est égale au temps d’induction, et la deuxième débutant avec l’apparition de cristaux en suspension.
a. Phase d’initiation de la germination
Lors de la diminution progressive de la température de la solution, la concentration de celle- ci reste égale à la concentration initiale de 0.6 g/gsol. Une valeur de 0.57 g/gsol est cependant renseignée par la sonde FTIR, qui, rappelons le, a tendance à sous-estimer la concentration aux hautes températures (figure V.15). Aucun cristal n’est observé en solution. En effet, le nombre de coups par seconde, pour les 4 classes de particules, est très faible (figure V.14).
V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation 233
Figure V.11 – Résultats expérimentaux de l’évolution temporelle, au cours de l’opération de cristallisation, de la concentration de la solution, de la température de la solution/suspension ainsi que de la distribution granulométrique et de la forme cristallographique des cristaux.
(a) Premier pic exothermique. (b) Deuxième pic exothermique.
Figure V.12 – Mise en évidence du premier pic exothermique (a) et du deuxième pic exo- thermique (b), observés sur la courbe expérimentale présentant l’évolution temporelle de la température de la solution/suspension à la figure V.11.
Figure V.13 – Résultats expérimentaux du chemin de concentration, dans le diagramme de phase SLE, suivi au cours de l’opération de cristallisation.
(a) Petites particules : classe 1 et classe 2. (b) Grandes particules : classe 3 et classe 4.
Figure V.14 – Résultats expérimentaux de l’évolution temporelle du nombre de coups par seconde par classe de particules pour les petites particules (a) et pour les grandes particules (b).
