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Valeur pronostique de la TEP/TDM dans le bilan initial
du cancer du col utérin : SUV max de la tumeur
primitive et stadification ganglionnaire
B. Orsal, A. Bourdon, M Benkiran, D de Verbizier, D. Ilonca, Denis
Mariano-Goulart
To cite this version:
Article
original
Valeur
pronostique
de
la
TEP/TDM
dans
le
bilan
initial
du
cancer
du
col
utérin
:
SUV
max
de
la
tumeur
primitive
et
stadification
ganglionnaire
The
Prognostic
value
of
initial
PET/CT
in
cervical
cancer:
SUV
max(standardized
uptake
value)
of
the
primary
tumor
and
lymph
node
staging
B.
Orsal
a,
A.
Bourdon
a,
M.
Benkiran
a,
D.
De
Verbizier
b,
D.
Ilonca
b,
D.
Mariano-Goulart
a,*
aServicedemédecinenucléaire,CHULapeyronie,371,avenueduDoyen-Gaston-Giraud,34295Montpelliercedex05,France bServicedemédecinenucléaire,CHUGui-de-Chauliac,80,avenueAugustin-Fliche,34000Montpellier,France
Reçule27septembre2013;acceptéle14janvier2014 DisponiblesurInternetle27mars2014
Résumé
Objectif.– L’objectifprincipalétaitd’évaluerlavaleurpronostiquedelafixationde18F-fluorodéoxyglucosedelatumeurprimitivemesuréeparla StandardizedUptakeValue(SUVmax)définieparlatomographieparémissiondepositons(TEP)danslecancerducolutérin.L’objectifsecondaire étaitdedéterminerlesperformancesdiagnostiquesdelaTEPpourlastadificationganglionnairepelvienneetlombo-aortique.
Méthode.– Nousavonsinclus,rétrospectivement,49patientesprésentantuncancercervicalutérindestadeFIGOIB1-IVB.Lavaleurpronostique delaSUVmaxaétérecherchéeparuneanalyseunivariée.LasurvieaétéanalyséeparlaméthodedeKaplan-Meier.L’analysehistologiquedes ganglionsétaitlegoldstandard.
Résultats.– UnedifférencesignificativedesSUVmaxtumoralesétaitobservéeentrelestadeIetII,lestadeIetIVetlatailledelatumeur!4cmet >4cm(p=0,0001). Il existait une corrélation entre laSUVmaxet le grandaxe de latumeur (r=0,597) (p<0,0001).L’envahissement ganglionnairepelvienétaitprédictifdelasurviesansprogression(p=0,0007).Lavaleurprédictivenégative(VPN)delaTEPpourlesganglions lombo-aortiques(n=24)étaitde100%danslesstadesIB2-IVA.LaspécificitéetlaVPNpourlesganglionspelviens(n=8)étaientde100%et 87,5%(7/8),respectivement,danslesstadesprécoces.Leganglionfaussementnégatifmesuraitmoinsde2mm.
Conclusion.– NosrésultatsdémontrentunecorrélationentrelaSUVmaxetlegrandaxetumoral,quireprésenteunindicateurdel’agressivité tumorale.LaTEPaunebonneVPNpourlastadificationganglionnairelombo-aortiquedanslesstadeslocalementavancés.Ellerestecependant insuffisantepourprédirel’atteinteganglionnairepelvienneetnepermetpasd’éviterlalymphadénectomiedanslesstadesprécoces.
#2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
Motsclés: Cancerducolutérin;TEP/TDM;SUVmax;Pronostic;Ganglions;Stadification
Abstract
Purpose.– WeinvestigatedtheprognosticsignificanceofF-18fluorodeoxyglucose(FDG)uptakemeasuredasmaximumStandardizedUptake Value(SUVmax)inprimarytumorbypositronemissiontomography/computedtomography(PET/CT)incervicalcancer.Thesecondaryobjective wastodeterminetheaccuracyofthePET/CTfordetectingpelviclymphnode(PLN)andpara-aorticlymphnode(PALN)metastases. Methods.– Thisretrospectivestudyincluded49consecutivepatientswithstageIB1toIVBcervicalcancer.Univariateanalysiswasperformedto determinetherelationshipsbetweenSUVmaxvalueandpathologicalprognosticsfactors.SurvivalwasestimatedbyKaplan-Meiermethod.The goldstandardofLNmetastaseswashistologic.
Results.– AsignificantdifferenceinSUVmaxwasobservedbetweenstageIandstageII,stageIandstageIVandtumorsize!4cmand>4cm (P=0.0001).TherewasasignificantcorrelationbetweentheSUVmaxandtumormaximalsize(r=0.597)(P<0.0001).PLNmetastasiswasfoundto bepredictiveofprogression-freesurvival(P=0.0007).Thenegativepredictivevalue(NPV)ofthePET/CTforPALNwas100%forlocallyadvanced
ScienceDirect
www.sciencedirect.comMédecineNucléaire38(2014)71–82
*Auteurcorrespondant.
Adressese-mail:[email protected](B.Orsal),[email protected](D.Mariano-Goulart). 0928-1258/$–seefrontmatter#2014ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.
cervicalcarcinomain24patients.ThespecificityandNPVofthePET/CTforPLNineightearly-stagecervicalcancerwere100%and87.5%(7/8) respectively.ThePET/CTfalse-negativePLNmeasuredlessthan2mm.
Conclusion.– Our results demonstrate a correlation between SUVmax and tumor maximal size, which represents an indicator of tumor aggressiveness.PET/CTiseffectivetopredicttheabsenceofPALNinlocallyadvancedcervicalcarcinoma.PET/CTisnotsufficienttopredict PLNinearly-stagecancerwithoutlymphadenectomy.
#2014ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Keywords:Cervicalcancer;PET/CT;SUVmax;Prognostic;Lymphnode
1. Introduction
Depuisunequinzained’année,l’imagerieoccupeuneplace majeuredanslapriseenchargeducancerducolutérin.Laprise enchargethérapeutiqueetlepronosticdespatientesdépendent de la classification de la Fédération internationale de gynécologie et obstétrique (FIGO) [1], du type et du grade histologique, de la taille de la tumeur ainsi que du statut ganglionnaire pelvien et lombo-aortique. L’atteinte gang-lionnaire lombo-aortique est l’un des facteurs pronostiques majeursdescancersducolutérin.
Lesdifférentesoptionsthérapeutiquesdescancerslocalisés (stade FIGO 1BI de taille!4cm) sont la chirurgie, une associationradio-chirurgicaleouuneradiothérapieexterne.Le traitementchirurgicalassocieunecolpo-hystérectomieetune lymphadénectomie pelvienne, étendue en lombo-aortique en casdecuragepelvienpositif.Lescancerslocalementavancés (stadeFIGOIB2àIVA)sedéfinissentparunetaille>4cmet/ ouuneatteinteextracervicale.Lestandardthérapeutiqueestla radiochimiothérapie concomitantecombinant une radiothéra-pieexternepelvienneassociéeàunechimiothérapiepuisàune curiethérapie endo-cavitaire. En cas d’envahissement des ganglionslombo-aortiques,l’irradiationpelvienneestétendue en lombo-aortique. À ce jour, la lymphadénectomie avec examen histologique des ganglions est la technique de référencepour lastadificationganglionnaire.
La tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-fluorodéoxyglucose(18FDG)représenteunealternative intéres-santepourévaluerl’envahissementganglionnaireenévitantla morbidité des curages lombo-aortiques. En effet, plusieurs études ont démontré la supériorité de la TEP au 18 F-fluorodéoxyglucose (18FDG) sur l’imagerie par tomodensi-tométrie(TDM)ou parrésonance magnétique(IRM)pour la stadification ganglionnaire. Ces constatations ont été confi-rméesdansuneméta-analysepubliéeen2010parChoietal.[2] qui compare lesperformances diagnostiques de la TDM, de l’IRM et de la TEP/TDM pour diagnostiquer des ganglions métastatiquesdanslecancerducolutérin.Lasensibilitéetla spécificitéétaient, respectivement, de 50% et 92% pourla TDM(20études),de56%et91%pourl’IRM(31études)etde 82%et95%pourlaTEP/TDM(20études).Ainsi,laTEPest préconisée depuis 2005 dans les Standards Options et Recommandations (SOR) pour la stadification ganglionnaire [3].
La TEPaune bonnesensibilité dedétection delatumeur cervicale,quelquesoitleurtypehistologique,maisellereste insuffisantepourlebiland’extensionlocal[4].L’IRMdemeure
l’examen de référence pour préciser la topographie, les dimensionsdelatumeurainsiquesonextensionlocorégionale auseindupelvis.
Si la placede la TEP estmaintenant bienétablie dans le cancer du col utérin, la valeur pronostique du paramètre quantitatif de la tumeur cervicale, la Standard Uptake Value maximale(SUVmax),doitêtreconfirmée.Dansdenombreuses études,laSUVmaxpréthérapeutiquedelatumeur apparaissait commeunfacteurpronostiquedesurvie[5–7].Enrevanche,la corrélationentreleSUVmaxetlestadeFIGO,l’envahissement ganglionnaire, la réponse à la chimiothérapie n’était pas retrouvéedanstouteslesétudesetrestaitcontroversée[8].
L’objectifprincipaldenotreétudeétaitd’évaluerl’intérêtde laSUVmax tumoraleducolutérincommefacteurpronostique delamaladie.
L’objectifsecondaireaconsistéàévaluerlesperformances diagnostiques de la TEP/TDM dans la stadification gang-lionnairepelvienne etlombo-aortique.
2. Matérieletméthodes 2.1. Population
Nous avons coordonné une étude rétrospective multi-centriquemenéeauCHU deMontpellier,àl’Institutrégional du cancer de Montpellier (ICM) et à laClinique Mutualiste Beau-SoleildeMontpellierentrejanvier2009etjuin2013chez despatientesprésentantuncancerinvasifducol utérin.
Lescritèresd’inclusionétaient :
"cancer du col utérin confirmé histologiquement sur une biopsie cervicale;
"stadeFIGO#IB1;
"TEP/TDMdans lebilaninitialdestadification ;
"disponibilitédesrésultatshistologiquesdel’hystérectomieet descuragesganglionnairesquandceux-ciontétéréalisés; "accessibilitéauxdossiers depriseencharge.
2.2. Imagerieetcritèresd’interprétationdelaTEP/TDM au18FDG
2.2.1. Conditionnement préalableetinstallationde la patiente
Cyclopharma,Marseille),lapatienteétaitisoléedansunboxau calme pendant une heure. Une injection de 20mg de furosémide était réalisée lors de l’injection du 18FDG en l’absencedecontre-indication.L’acquisitionTEP/TDM aété réaliséeendécubitusdorsalaprèsmiction,brasau-dessusdela tête.
2.2.2. Protocoled’acquisition
Lerecrutement a étémulticentrique mais les examens de TEP/TDMonttousétéréalisésauCHUdeMontpelliersurla même machine et selon le même protocole d’acquisition. Il s’agit d’un appareil hybride TEP/TDM (Siemens Biograph Emotion duo PET/CT system). La TEP est équipée d’un scintillateurLSO(OrthoSilicatedeLutétium)etd’unscanner doublecoupe.Lemoded’acquisitionaétédetype3D.Lepoids des patientes était enregistré pour permettre le calcul de la SUVmax.
Deuxacquisitionsontétéréaliséesen respirationlibre: "la première correspondait à l’acquisition
tomodensitomé-trique(paramètrestechniques:90mAs,110kV,épaisseurde coupe:5mm etincrémentdereconstruction:2,5mm) ; "la seconde acquisition correspondait aux images TEP
(paramètrestechniques :7 à9pas detroisminuteschacun avecunematricede128$128).
Les sinogrammes 3D ont étéreformatés en sinogrammes transversesaumoyend’unalgorithme«Fourier-Rebinning». Les sinogrammes transverses ainsi produits ont ensuite été reconstruits au moyen d’un algorithme OSEM (Ordered SubsetsExpectationMaximization)2D.Lesdonnées recueil-liesetreconstruitesontétévisualiséessansetaveccorrection d’atténuation,fusionnéesounonauxdonnéesTDM,dans les troisplans de l’espace et en mode 3D ciné MIP (Maximum IntensityProjection)surunestation«e-soft ».
2.2.3. Critèresd’interprétation
Unerégiond’intérêt(ROI)aététracéemanuellementsurla lésion hypermétabolique du col utérin. La SUVmax a été calculée automatiquement après enregistrement préalable du poidsdelapatiente.
Lafixationganglionnairepelvienneetlombo-aortiqueaété interprétéeparrapportaubruitdefonddel’aorteabdominale sous-rénale:
"positivesiSUVmaxganglion#SUVmax aorte+0,2; "douteusesiSUVmaxganglion=SUVmaxaorte%0,2; "négativesiSUVmax ganglion!SUVmaxaorte–0,2. 2.3. Traitementdespatientes
Toutes les patientes étaient traitées et suivies de manière standardisée selon les référentiels de la Société française d’oncologiegynécologique[9].Pourlestumeursdepetitstade (IB1),iln’yavaitpasdetraitementstandardmaisdifférentes options:(a)letraitementchirurgicalconsistaitàréaliserdans
unpremiertempsuncurageganglionnairepelviensuivid’une colpo-hystérectomie élargie en cas d’examen extemporané négatif. En présence d’un type histologique agressif ou de ganglions pelviens envahis sur le résultat définitif de l’anatomopathologie, les patientes recevaient un traitement complémentaire. Si l’examen extemporané des ganglions pelviens était positif ou mettait en évidence des emboles vasculaires, les patientes étaient alors traitées par radio-chimiothérapie concomitante pelviennne suivie d’une curie-thérapieutéro-vaginaleetd’unechirurgiedeclôturepar colpo-hystérectomie élargie ; (b) le traitement radio-chirurgical consistait à réaliser une curiethérapie préopératoire suivie d’unecolpo-hystérectomieélargie5à8 semainesaprès.
Letraitementstandarddescancerslocalementavancés (IB2-IVA)étaitlaradiochimiothérapieconcomitante,combinantune radiothérapieexternepelvienneàunechimiothérapiepuisàune curiethérapieendo-cavitaire.SilaTEP/TDMneretrouvaitpas de fixation ganglionnaire pathologique à l’étage lombo-aortique, un curage de stadification était réalisé. Le curage lombo-aortiqueremontaitdel’axeiliaqueprimitifauxveines rénales. En cas d’envahissement des ganglions lombo-aortiques, l’irradiation pelvienne était étendue en lombo-aortique. L’hystérectomie de clôture a été réalisée par voie abdominale ou cœlioscopique dans les 5 à 8 semaines en fonction des résultats de l’imagerie d’évaluation en fin de traitement.
2.4. Recueildesdonnées
Le typeet legrade histologique tumoralétaient issus des résultats de la biopsie cervicale ou de l’hystérectomie. L’atteinteganglionnaireétaitjugéesurlecurageganglionnaire pourestimerlesperformancesdiagnostiquesdelaTEP/TDM. Le plus grand axe de la tumeur était évalué à partir des donnéesdel’IRM pré-thérapeutique.
Pourlespatientesopéréesenviron4à6semainesaprèslafin de l’irradiation, la réponse au traitement a été évaluée par l’analysehistologiquedelapièceopératoire.L’existenced’un résidutumoralétaituncritèrepermettantd’apprécierlaréponse autraitementinitial.Lapersistanced’unrésidutumoralsurla pièceopératoireétaitanalyséecomme uneréponse histologi-quepartielleetl’absencederésidutumoralcommeuneréponse histologiquecomplète.Quandlachirurgiedeclôturen’étaitpas réalisée,laréponseétaitbaséesurlesrésultatsdel’IRM post-thérapeutique. La présence d’un résidu tumoral sur les séquences T1 et T2 était considérée comme une réponse partielleetl’absencederésiducommeuneréponsecomplète. La présence d’une atteinte ganglionnaire comme facteur prédictifdesurviesansprogressionétaitjugéesurlesrésultats histologiquesetlesrésultatsdelaTEP/TDM.
2.5. Suividespatientes
patienteétaitconsidéréeenprogressionencasd’augmentation de taille significative des lésions déjà connues ou en cas d’apparition de lésions secondaires ganglionnaires ou à distanceparrapportaubiland’extensioninitialsurunexamen d’imagerieIRMouTDM(critèresRECIST)ouTEP/TDM. 2.6. Analysestatistique
Lescapacitésintrinsèques etextrinsèquesdelaTEP/TDM étaient calculées pour l’atteinte ganglionnaire pelvienne et lombo-aortique par ganglion et par patiente. Du fait de la distributionnongaussienneduparamètre,laliaisonstatistique entrelaSUVmaxetlesfacteurspronostiquesdelamaladieétait évaluéeparuntestnonparamétriquedeMann-Whitneyàpartir dulogicielPrism6deGraphPad.Lacorrélationentrelataille delatumeuretlaSUVmaxétaitanalyséeàpartirducoefficient decorrélationdeSpearman.Lesvariablesqualitativesétaient exprimées en pourcentages et une comparaison entre les groupesétaiteffectuéeàpartirdutestduChi2.Laméthodede Kaplan-Meier était utilisée pour estimer la survie sans progression. Le seuil de significativité était prédéfini à p<0,05.
3. Résultats
3.1. Analysedescriptivedespatientes
Quarante-neufpatientes de stadeFIGOIB1àIVBontété inclusesetprésentaientunâgemoyende53ans[31,5–80,8].Le délai moyen entre l’injection et l’acquisition a été de 69minutes[53–115min].Laglycémie moyenneàl’injection étaitde5,12mmol/L(0,93g/L).
La classification de FIGO et l’histologie des lésions cervicalesinitialessontrésuméesdansleTableau1.
Les résultats histologiques de la tumeur primitive étaient disponibles pour l’ensemble des patientes. Le grade histolo-giquen’apaspuêtreanalysablechez7patientesenraisond’un matérielhistologiqueinsuffisant(n=42).Pourunepatiente,la TEP/TDM n’a pas mis en évidence la tumeur cervicale. La sensibilitéde laTEP/TDM pourdétecter latumeur primitive étaitde98% (48/49).
3.2. ÉvaluationdelaSUVmaxtumoralecommefacteur pronostique
La SUVmax moyenne de la tumeur primitive était de 11,27%6,45pourtouslesstadesconfondus.
Les SUVmax de la tumeur en fonction des facteurs pronostiquessontprésentéespourlatotalitédelasériedansle Tableau2.LavaleurmoyennedustadeIIIn’étaitpasanalysable enraisond’uneffectifinsuffisant(n=1).
Tableau1
Caractéristiquesdespatientes(n=49). Patientcharacteristics(n=49).
Caractéristiques n=49 %
Aˆge(moyenetextreˆmes) 53
(31,5–0,8) StadeFIGO(n) IB1 8 16,3 IB2 3 6,1 IIA 4 8,2 IIB 22 44,9 IIIA 0 0,0 IIIB 1 2,0 IVA 2 4,1 IVB 9 18,4 Histologie(n) Carcinomeépidermoïde 32 65,3 Adénocarcinome 16 32,7
(dontcellulesclaires) (3)
Adénosquameux 1 2,0 Grade(n) 1 6 12,2 2 20 40,8 3 16 32,7 Nonmentionné 7 14,3 Tableau2
SUVmaxdelatumeurcervicaleenfonctiondesfacteurspronostiques.
SUVmaxofprimarycervicaltumorstratifiedbyprognosticfactors.
Facteurspronostiques n SUVmax
L’envahissementganglionnairepelvien étaitévaluésur les données de la TEP/TDM chez 41 patientes non opérées d’embléeetàpartirducurageganglionnairechez8patientes. Les ganglions pelviens étaient positifs chez 20 patientes et négatifs chez 29 patientes. Toutes les patientes avec un envahissement ganglionnaire lombo-aortique (n=9) présen-taientuneatteinteganglionnairepelvienne.
Pour 8 des 49 patientes, la présence d’un résidu tumoral aprèsradiochimiothérapien’étaitpasanalysable :6 patientes présentantdestumeurs destadeslocalisésontététraitéespar chirurgied’embléeet2patientes,encoursdetraitement,n’ont pas eu d’évaluation post-thérapeutique ou de chirurgie de clôture. Chez les41 patientes évaluables, un résidu tumoral était présent (R+) chez 25 patientes et absent (R&) chez 16 patientes. L’évaluation a été basée sur les données de l’imageriechez12patientesetsurlesrésultats anatomopatho-logiquesdel’hystérectomiedeclôturechez29patientes. 3.3. CorrélationentrelaSUVmaxtumoraleetlatailledela tumeur
Nous disposions de la taille de la tumeur déterminée sur l’IRMinitialeàpartirdesséquencesmorphologiquesstandard chez 42 patientes. La lésion tumorale de plus petite taille mesurait10mmdegrandaxeetlaplusvolumineuse90mmde grandaxe.
Lefacteurrdecorrélationsur42pairesaétéestiméà0,5973 (IC95%:0,3503–0,7667)(p<0,0001).
Cerésultat estillustré par la courbe de corrélation sur la Fig.1.
3.4. Progressiontumorale
Parmiles49patientes,3ontétéperduesdevuelorsdusuivi etunepatienteétaitencoursdetraitement.Lesuivimoyendes 45patientesétaitde16,1mois[3–59mois].Uneprogressiona étéobservéechez17patientesauboutd’uneduréemoyennede 19mois[3–53mois].Vingt-huitpatientesn’ontpasprésentéde progressionpourunsuivimoyende12mois[4,6–22,5mois].
Il n’existe pas de lien statistiquement significatif entre la progressioncarcinologiqueetl’âgedespatientes,latailledela tumeur, le stade FIGO, un SUVmax<ou #11,27 (SUVmax moyenne de la tumeur primitive),le type ainsi que legrade histologique et la réponse à la radiochimiothérapie initiale (Tableau 3). La progression était statistiquement différente entrelespatientesprésentantounonuneatteinteganglionnaire (p=0,0008).
Lasurviesansprogressionétaitdifférentepourlespatientes avec ou sans atteinte ganglionnaire (p=0,0007). Chez les patientes évolutives sur le plan carcinologique, 13 avaient initialement une atteinte ganglionnaire et 4 n’avaient pas d’envahissementganglionnaire.Les28patientessans progres-sion tumorale avaient pour 5 d’entre elles une atteinte ganglionnaire pelvienne. La survie sans progression à 3ans était de77,6 % pourlespatientes N& etde 10,6% pour les patientes N+(Fig.2). 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40
taille cervicale tumorale ( mm)
SUVmax
Fig.1. RelationentrelaSUVmaxetlegrandaxedelatumeurcervicale(mm).
RelationshipbetweenSUVmaxandthelongaxisofthecervicalcancer(mm).
Tableau3
Facteurspronostiquesdeprogression. Prognosticsfactorsforprogression.
Facteurspronostiques n p Aˆ ge(ans) <50 21 p=0,06 #50 24 Nondisponible 4 Tailledelatumeur(cm) !4 18 p=0,2 >4 21 Nondisponible 10 FIGO Localisé(IB1) 6 p=0,1
Localementavancé(IB1-IVA) 30
Métastatique(IVB) 9 Nondisponible 4 SUVmax SUV<11,27 27 p=0,9 SUV#11,27 18 Nondisponible 4 Typehistologique Carcinomesépidermoïdes 28 p=0,9 Adénocarcinomes 16 Nondisponible 4 Gradehistologique Bien/moyennementdifférencié 22 p=0,9 Maldifférencié 16 Nondisponible 11 Ganglionspelviens N0 25 p=0,0008 N1 20 Nondisponible 4 Re´sidutumoral Absence 15 p=0,15 Présence 24 Nondisponible 10
3.5. Évaluationganglionnaire enTEP/TDM 3.5.1. Stadificationganglionnairepelvienne
Les 8 patientes présentantun stade précoce(IB1) ont été prisesenchargedelamanièresuivante(Fig.3):8patientesont eu une chirurgie pelvienne première avec hystérectomie et curage ganglionnaire pelvien (stade IB1, n=6 ; stade IB2, n=2).Pourcespatientes,laTEP/TDMétaitnégativedansles régionspelviennes. L’histologiea retrouvépour unepatiente une métastase ganglionnaire iliaque droite isolée mesurant moins de 2mm de grand axe. Il s’agissait d’une tumeur primitive de type adénocarcinome bien différencié de stade IB1.Laprévalencedel’atteinteganglionnairepelvienne dans lesstadeslocalisésaétéévaluéeà12,5%(1/8).Laspécificitéet la valeur prédictive négative de la TEP sont estimées, respectivement,par patienteà100 % (7/7)età 87,5% (7/8)
et par ganglions à 100 % (124/124) et à 99,2 % (124/125). Aucun desganglions pelviens n’était positif en TEPainsi la sensibilité et la valeur prédictive positive n’ont pas pu être évaluées.
3.5.2. Stadificationganglionnaire lombo-aortique
PourlesstadesIB1(n=8),laTEP/TDMnemontraitpasde fixation suspecte en lombo-aortique. Aucune des patientes IB1n’avaitdeganglionspelvienspositifslorsdel’extemporané (n=6), ainsi aucuncurage ganglionnairelombo-aortiquen’a étéréalisé.
ConcernantlesstadesmétastatiquesIVB(n=9),toutesles patientes avaient des ganglions positifs en lombo-aortiques, mais aucun curage n’a été réalisé conformément aux recommandations.
Pour les patientes présentant un stade FIGO IB2 à IVA, localementavancé(n=32),unexamenTEPétaitpositifetune TEP était douteuse dans la région lombo-aortique. Pour les 30patientesdontlaTEPétaitnégative,24patientesonteuun curagelombo-aortiquedestadificationdontl’histologie gang-lionnaire était négative (Fig. 4). Aucun des 329 ganglions analysés n’était histologiquement envahi. Le curage gang-lionnairechirurgicaln’apasétéréaliséencasdecomorbidité pour4patientesouenraisond’unechirurgie1repelviennede Wertheimpour2 patientestraitées en2010.
PourlapatientedontlafixationétaitdouteuseenTEP/TDM, l’hypermétabolisme ganglionnaire des 3 ganglions était compris entre la SUVmax aorte sous-rénale%0,2 (Fig. 5). La lymphadénectomielombo-aortiqueamisenévidence3 métas-tases ganglionnaires sans rupture capsulaire sur 9 ganglions prélevés. Nousneconnaissons paslatailledesmétastasesau sein des ganglions envahis. L’analyse par patiente et par ganglionsretrouveunevaleurprédictivenégativede100%de laTEPsil’onconsidèreseulementlesTEPnégatives.Sil’on
0 20 40 60 0 50 100 mois Su rv ie sa ns pr ogre ss ion N-N+
Fig.2. Surviesansprogressionenfonctiondelaprésence(N+)oul’absence (N&)deganglionspelviens(n=45).
Kaplan-Meierprogression-free survival with(N+) or without(N&) pelvic lymphnodemetastasis.
Curage
s pelviens
= 6
n
Curie
n
thé
= 2
rapie
Hystérectomie n = 4 Hystérectomie + curages pelviens (N-) n = 2Extemporané
n = 6
N-Radiochimiothérapie + curiethérapie n = 1
Radiothérapie + curiethérapie n = 1
1 ganglion positif sur l’anatomo-pathologie
définitive n = 1 Radio-chimiothérapie ADK à cellules claires Radiothérapie + Curiethérapie n = 1 Curiethérapie
n = 1 Pascomplémentaire de traitement n = 1
Hystérectomie n = 2
Pas d’emboles vasculaires n = 4
Emboles vasculaires n = 2
prendencompte lesexamens négatifsetl’examendouteux, lavaleurprédictivenégativeparpatienteetparganglionétait alors, respectivement, de 96 % (24/25) et de 99,1 % (335/ 338). Le curage ganglionnaire lombo-aortique a été réalisé en cas d’examen TEP négatif et seule la VPN a pu être calculée.
4. Discussion
Letaux dedétection de laTEP/TDMaétéde 98% dans notreétude(48/49patientes),conformémentauxdonnéesdela littératureoùlasensibilitévariede91à97%[6,10,11].Lecas non détecté par la TEP/TDM correspondait à un carcinome
Positifs
n = 1 Douteuxn= 1 Négatifsn = 30
TEP-TDM 18FDG
Ganglions lombo-aortiques (LA)
Curages LA
n= 24 Pas de cun = 4rage LA (comorbidités)
Chirurgie de Wertheim (hystérectomie + curage pelvien) n =2 24 négatifs en Histologie 329-/329 ganglions 1 positifs en Histologie 3+/9 ganglions
Fig.4. Priseenchargedespatientesatteintesd’uncancerducolutérindestadeFIGOIB2-IVAenfonctiondesrésultatsdelaTEP/TDMdanslarégion lombo-aortique(n=32).
ManagementofpatientswithFIGOstagesIB2-IVAaccordingtoPET/CTresultsinthepara-aorticarea.
Fig.5. Ganglionsmétastatiquesdouteuxdanslarégionlombo-aortiquesurlesacquisitionsTEP/TDM.1:ganglioninter-aortico-cave:SUVmax=2,25et7mmde
petitaxe;2:ganglionslatéro-aortiques:SUVmax=2et7mmdepetitaxeetSUVmax=2,09et7mmdepetitaxe;SUVmaxaortesous-rénale=2,13.
Uncertainlymphnodemetastasisinthepara-aorticareaonPET/CT.1:inter-aorto-cavallymphnode:SUVmax=2.25and7mminshort-axis;2:leftpara-aortic
épidermoïdemoyennementdifférenciédestadeIB2(#4cm) sans résidu tumoral sur la pièce d’hystérectomie après radiochimiothérapie concomitante et sans récidive après un suivide6,9mois.L’analysedelarégioncervicalen’étaitpas gênée par une accumulation vésicale du radiotraceur. Les différenteshypothèsespourexpliquerlanon-visualisationdela tumeursontl’absenced’expressiondutransporteurduglucose (GLUT-1)parlatumeurquinepermetpasl’accumulationdu 18FDGdanslacellule[12]ouencoreundéfautdesynthèsede l’hexokinase, enzyme essentielle à la phosphorylation du 18FDG[13].
Onretrouvedansnotreétudeunedifférencesignificativede laSUVmaxentrelespatientesdestadeFIGOIetII(p=0,0108) etFIGOIetIV(p=0,0192).
LamoyennedesSUVmaxdestumeurscervicalestendàêtre différenteentrelespatientesenréponsehistologiquecomplète (8,32)et celles ensituation de réponse histologique partielle (13,55) (p=0,093) après radiochimiothérapie concomitante même si cette différence n’est pas considérée comme significative pour un p<0,05 et ce malgré l’hétérogénéité destraitementsreçus.Eneffet,surles41patientesanalysées, 24patientesétaienttraitéesparradiochimiothérapiecomplétée d’unecuriethérapie,8patientesparradiothérapieassociéeàune curiethérapie,4 patientes parradiothérapie seule, 3 patientes par radiochimiothérapieet 2 patientes par curiethérapie. Ces donnéesserontàvalidersur deseffectifsplusconséquents.
CesrésultatsontétéévoquésdanslestravauxdeKiddetal. [7] en 2007qui ont évalué rétrospectivement lavaleur de la SUVmax pré-thérapeutique etson associationàla réponseau traitementetaupronosticchez287patientesatteintesdecancer du col de stade IA2 à IVB. La SUVmax était un marqueur prédictif du statut ganglionnaire tout comme l’ont suggéré Merlinetal.[14],delapersistancedemaladierésiduelleaprès traitement,d’unerécidivepelvienneetdelasurvieglobale.Le taux de survie globale à cinq ans était de 95 % lorsque la SUVmax était inférieure à 5,2 ; de 70 % pour une SUVmax comprise entre 5,2 et 13,3 et de seulement 44 % lorsque la SUVmaxétaitsupérieureà13,3(p<0,0001).Deplus,Leseur etal.[6] sesontintéressés àlavaleurpronostiquedelaTEP pour la réponse au traitement dans une étude rétrospective incluant90patientestraitéespouruncancerducolutérinstade IA2àIVAFIGO.Enanalysemultivariée,lediamètremaximal estimésurlaTEPetlaprésenced’unrésidupost-thérapeutique avaientunimpactsurlasurviesansmaladie(respectivement, p=0,02etp=0,009)etsurlasurvieglobale(respectivement, p=0,04 et p=0,02). La moyenne des SUVmax était sign-ificativement différente entre les patientes en réponse histologiquecomplète(14,1)etcelles ensituationderéponse histologique partielle (18,9) (p=0,01). La fréquence d’un résidusurlapièceopératoireétaitaugmentéepourlestumeurs ayantuneSUVmaxsupérieureà10,9(p=0,017).
D’autrepart,Panetal.[15]ontmontréquelaSUVmaxdela tumeur cervicale était différente entre les lésions de taille !4cmetcelles >4cm.
Contrairement aux différents travaux publiés, la SUVmax initialedelatumeurnereprésentepasunfacteurpronostiquede surviesansprogression[6–8,16],d’atteinteganglionnaire[7],
detypeetdegradehistologique[17]dansnotreétude.Unedes explications possible est quela fixation de 18FDG estplutôt corrélée à l’agressivité de la tumeur cervicale, mais pas à l’extensiondelamaladieàdistance.Toutefois,undesfacteurs limitant important de notre étude est le faible effectif de patientesincluses.
Lacorrélationn’expliquepaslacausalité,maislecoefficient r=0,5973calculédansnotreétudesuggèreunerelationentrela SUVmaxetlatailledelatumeur.NosdonnéesdeSUVmaxau niveaudelalésioncervicaleétaientpeusoumisesàuneffetde volumepartieldanslamesureoùlesdeuxpluspetiteslésions mesuraient 10mm et17mm de grand axe.Cettecorrélation peut s’expliquer par l’association entre la SUVmax et la proliférationcellulaireetparconséquentlatailledelatumeur. Nguyen et al. [18] suggéraient qu’il existait une corrélation entrelaSUVmaxetleKi67,laSUVmaxetlaquantitéde GLUT-1ainsiquel’expressiondeGLUT-1etleKi67.LeKi67estun marqueur de prolifération présent au niveau du noyau des cellulesenmultiplication [19].
Lacroissanced’unetumeurpeudifférenciéeseraplusrapide que celle d’une tumeur différenciée par échappement aux mécanismesnormauxderégulationdelacroissancecellulaire. Il a été évoqué que l’avidité en 18FDG de la tumeur était corrélée à sa différenciation cellulaire [17] et donc, par conséquent, à sa taille. Toutefois, l’association entre la prolifération cellulaire et la captation de 18FDG est con-troversée. Dans les cancers cérébraux, cervicaux et les lymphomes,la prolifération cellulaire semble associéeà une forteaccumulationde18FDGalorsqu’ellenel’estpasdansle cancerdupancréas [20].
Encontradictionavecnosrésultats,pourKiddetal.[17],la SUVmaxdelatumeurn’estpascorrélée(r2=0,013)auvolume tumoralchez240patientesprésentantuncancerducolutérinde stadeFIGOIB1àIVB.
En accord avec les données de la littérature [21,22], l’atteinte ganglionnaire pelvienne dans notre étude était corréléeàlasurviesansprogression(p=0,007).
L’atteinteganglionnaireestunfacteurpronostiquemajeur, bienquenonprisencomptedanslaclassificationdelaFIGO. L’IRMpeutmettreenévidencelelongdesaxesvasculairesles ganglions qui sont considérés comme pathologiques lorsque leur petit axe est supérieur à 8–10mm [23,24]. Le seuil à appliquer dans la caractérisation des ganglions est un sujet souvent débattu. Morisawa et al. [25] ont montré, dans les cancersuro-génitaux,queleseuilde8mmdepetitaxepourun ganglion pouvait être retenu comme pathologique. Les techniquesradiologiques,purementmorphologiques,trouvent leurlimitedanslacaractérisationdeslésionsganglionnaires.Il existe un risquede fauxnégatif pour lesganglions métasta-tiques de petite taille (<8 ou 10mm) et un risque de faux positifpourlesganglionsinflammatoires.Enprenantunetaille limitede10mmdepetitaxepourclasserlesganglionscomme pathologiques,l’IRMestmoinsperformantequelaTEP/TDM [2].
n’avaitpasétévisualiséeenTEP/TDMetcorrespondaitàune micrométastasedemoinsde2mm.L’évaluationganglionnaire par TEP seulerisque donc de méconnaître un envahissement ganglionnairemicrométastatiquequirelèveraitd’uneirradiation. Le taux de micrométastases pelviennes dans les stades localisésdiagnostiquésparimmunohistochimievarieentre4% et22%selonlesétudes[26–28].Sironietal.[29]ontétéles premiers à s’intéresser à la stadification ganglionnaire pelvienneenTEP/TDM chez47patientes atteintesdecancer ducoldel’utérusdestadeFIGOIA1(n=4),IB1(n=35)et IB2 (n=8), dansuneétudeprospective avecdes donnéesde curageganglionnaire.Lesauteursonttrouvéunesensibilitéde laTEP/TDMde 72%, unespécificitéde99,7 %,unevaleur prédictivepositivede81%,unevaleurprédictivenégativede 99,5%etuntauxdedétectionde99,3%parganglion.Lescinq fauxnégatifscorrespondaientàdesmétastasesganglionnaires ayant un petit axe inférieur à 5mm. Les valeurs correspon-dantespourladétectiondesganglionsdeplusde5mmdepetit axeétaientalorsde100%, 99,6%,81%,100 %et99,6%. Dans l’étude prospective de Chou [30], qui analysait 60patientesdestadeIA2àIIAdeFIGOavecuneprédominance pourlestade1B1(90%despatientes),lasensibilitédelaTEP/ TDMpourladétectiondesmétastasesganglionnairespelviennes étaitseulementde10%(90%defauxnégatifs).Lesimplants carcinologiquesauseindesganglionsnondétectésparlaTEP/ TDM mesuraient entre 0,5$0,5mm et 7$6mm, ce qui expliquelefaibletauxdedétection.
Ainsidanslespetitsstades,lalymphadénectomiepelvienne reste indispensable quels quesoient les résultats de la TEP/ TDMetdel’imagerieparIRMouTDMdufait durisquede micrométastases.Latechniqueduganglionsentinellepourrait être une alternative au curage systématique. La pratique de coupessériéesetdetechniquesd’immunohistochimie permet-trait d’améliorer la sensibilité de détection de l’analyse histologique en mettant en évidence des micrométastases nondétectéesparl’examenstandardencoloration hématoxy-line-éosinesafran[31].
Le faible effectif des cancers de stades 1B1 de FIGO et l’absence d’atteinte ganglionnaire en TEP/TDM dans notre étude ne nous ont pas permis de calculer la sensibilitéet la valeurprédictivepositivedelaTEP.
La connaissance des sites de fixation physiologique du 18FDGetlesvariantes physiologiquesdesa distributionsont
importantes pour éviter les erreurs d’interprétation de l’examen.Uninterrogatoirerigoureuxdespatientesdoitfaire préciser lapériodeducycleovulatoire.Lafixationovarienne physiologiqueestfréquemmentretrouvéeenpériodeovulatoire etendébutdephaselutéale(entrele10eetle24ejour)chezles femmesenâgedeprocréer[32](Fig.6).Cettefixationpeutêtre évitéeenprogrammantl’examenenpremièrepartiedecycle. Elle n’est pas observée chezles femmes ménopausées. Une fixation de 18FDG en regard des ovaires peut également témoignerd’unkystefolliculaireoud’unehémorragiedansle corpsjaune.L’acquisitionTEPcoupléeàlaTDMderepérage doit permettretoutefois deréduire cetyped’erreur.
Dansnotreétude,laTEP/TDMaeuunetrèsbonnevaleur prédictive négative pour les ganglions lombo-aortiques, estimée à 100 % par patiente et par ganglion pour les 24patientesdestadelocalementavancé(IB2àIVA)ayant eu unelymphadénectomielombo-aortiquedestadificationquand le critère de positivité était un métabolisme ganglionnaire supérieuraubruitdefonddel’aortesous-rénale.Enconsidérant lesexamensnégatifsetdouteux,lavaleurprédictivenégative parpatienteetparganglionétaitalors,respectivement,de96% etde99,1%.Lalymphadénectomielombo-aortiquen’étantpas réaliséedanslescasoùlaTEPétaitpositive,nousnepouvions étudier la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive positivedecelle-ci.
Lavaleurprédictivenégativeganglionnairelombo-aortique de la TEP/TDM variede 94à 83 % dans la littératureavec toutefois des performances diminuées pour les métastases ganglionnairesdepetitetaille!5mm(Tableau4)[10,11,33– 37]. Selon les études, l’incidence des micrométastases est évaluéeentre2à8 %[38,39].
C’est pour cela qu’il existerait un risque d’évolutivité carcinologique en l’absence de traitement des patientes négatives en lombo-aortique en TEP/TDM, mais porteuses d’une atteinte métastatique ganglionnaire. Toutefois, si les champsderadiothérapieétaientétendusdefaçonsystématique au rétropéritoine, de nombreuses patientes seraient alors surtraitées.Enraisond’untauxnonnégligeabledemétastases ganglionnaires<5mm,onnepeutsursoiràla lymphadénec-tomiedestadificationlombo-aortiqueencasdeTEPnégative. Ainsi, dans notre équipe et dans de nombreuses équipes françaises,uncurageganglionnairelombo-aortiquede stadifi-cation est proposé aux patientes atteintes d’un cancer
Fig.6. Hypermétabolismedanslarégioniliaqueexternegaucheenrapportavecunefixationphysiologiqueovariennede18FDG.
localementavancédontlaTEP/TDMestnormale.Cerisquede micrométastasesnondiagnostiquéesparTEP/TDMestàmettre enbalanceaveclamorbi-mortalitéducurageganglionnaire.Il n’existepasàcejourd’étudecomparantlaplacedelaTEPdans l’évaluation ganglionnaire lombo-aortique par rapport à la stadification chirurgicale en termes de survie et d’effets secondaires.
Undescasquiattirenotreattentionestl’unedes6patientes n’ayant pas une de stadification chirurgicale lombo-aortique initiale en raison de comorbidités (Fig. 7). La TEP/TDM initialeretrouvaitdesganglionspositifspelviens,maispasde fixation pathologique ganglionnaire rétropéritonéale. Elle présentait un adénocarcinome du col utérin de stade IIB de FIGO traité par radiochimiothérapie concomitante et
Fig.7. Progressionganglionnairelombo-aortique.LaTEP/TDMinitiale(1)retrouve2ganglionsmesurantmoinsde10mmdepetitaxesansfixationpathologiquede
18FDG.LaTEP/TDMdesurveillanceà1an(2)retrouveunhypermétabolismeintéressantles2ganglionsprécédemmentdécritssuspectsdeganglionsmétastatiques:
1ganglioninter-aortico-cave(SUVmax=4,3et7mmdepetitaxe)et1ganglionlatéro-aortique(SUVmax=7,9et9mmdepetitaxe).
Para-aorticlymphnodeprogression.InitialPET/CT(1)shows2lymphnodeslessthan10mminshort-axiswithout18FDGuptake.OneyearmonitoringPET/CT(2)
Tableau4
ÉtudedelaTEP/TDMpourladétectiondesganglionslombo-aortiquesdanslescancersducolutérinlocalementavancés. StudiesofPETfordetectionofpara-aorticlymphnodemetastasisinlocallyadvancedcervicalcancer.
Auteurs n FIGO Critères Délai(moyen)
avantcurage(j) Nombre VPN (%) VPP (%) Sensibilité (%) Spécificité (%) Causes deFN Inclusion Ganglions envahis
TEP& TEP+ FN VP Uzan(2011)[33] 95 IB2-IVA TEPnégatif
enLA AP 16 95 – 8 – 82 – – – 5ggl<5mm Ramirez (2011)[34] 60 IB2-IIIB TDM/IRM négatifenLA – 3 53 7 9 5 83 71 36 96 _ Boughanim (2008)[35]
38 IB2-II TEPnégatif enLA AP 123 38 – 3 – 92 – – – 2ggl<5mm Yildirim (2008)[36] 16 IIB-IIIB TDMnégatif enLA – 8,3 12 4 2 2 83 50 50 83 2MM
Loft(2007)[11] 119 IB1-IVA Tousles patients
AP/suivi/ imagerie
– 103 16 103 15 100 93 100 99 –
Lin(2002)[37] 50 IB2-IVA TDMnégatif enLA
AP – 36 14 2 12 94 86 86 94 –
Rose(1999)[10] 32 IIB-IVA TDMnégatif enLA
AP 3 24 8 2 6 92 75 75 92 1MM
curiethérapiepuischirurgiedeclôture.LedélaientrelaTEP/ TDMetledébutdelaradiothérapie aétéde28jours.Unan après, cette patiente a présenté une récidive ganglionnaire lombo-aortique.LaTEPapuméconnaîtredesmicrométastases qui, en l’absence de traitement local par radiothérapie, ont progressé. Les deux arguments en faveur de la présence de micrométastases au stadeinitial sont que lesdeux ganglions étaientprésentsunanauparavantmaisnonhypermétaboliques et morphologiquement rassurant et, deuxièmement, que la patiente était bonne répondeuse à l’étage pelvien après traitement.
Lorsqu’il existe des ganglions positifs en TEP/TDM en régionlombo-aortiqueetégalementen régionpelvienne, une extension du champ de radiothérapie en lombo-aortique est indiquée sans vérification histologique en raison de la très bonnevaleurprédictivepositivedelaTEP/TDM.
Danslesrarescasde fixationlombo-aortiquesansatteinte pelvienne,unelymphadénectomieestindiquéeafind’éliminer les faux positifs. Dans notre série, les 9 patientes qui présentaientuneatteinteganglionnairelombo-aortiqueavaient uneatteinte pelvienneassociée(Tableau 5).
5. Conclusion
NotreétudedémontrelavaleurpronostiquedelaTEP-FDG. LaSUVmaxdelatumeurcervicaleapparaîtdifférenteentreles stadesFIGOI versusIIetIV,ainsiquechezlespatientes en réponse tumorale complète comparativement à celles en réponse partielle après radiochimiothérapie concomitante. Néanmoins, des études complémentaires seront nécessaires pourvalidercesrésultatsàproposd’effectifsplusconséquents. LaSUVmax de la tumeur primitivedu col est corrélée au grandaxedelatumeuretreprésenteraitdefaçonindirecteun marqueurdelaproliférationcellulaireetdeladifférenciation tumorale.
Cetteétudeconfirmelatrèsbonnevaleurprédictivenégative delaTEPdansl’évaluationganglionnairelombo-aortiquedes cancers localement avancés. À l’heure actuelle, dans de nombreuseséquipes,lalymphadénectomielombo-aortiqueest réalisée chez les patientes dont la TEP est négative afin d’éliminertouteatteintemétastatiquedepetitetaillequelaTEP auraitpu ignorer.Il serait intéressantd’étudier laplacedela TEP dans l’évaluation ganglionnaire par rapport à la
stadification chirurgicale en termes de survie et d’effets secondaires.
Pour les cancers de stades localisés, le risque de micrométastases ganglionnaires n’est pas négligeable et ne permetpasdesurseoiràunelymphadénectomiepelvienne de stadification. La technique du ganglion sentinelle pourrait représenter une alternative au curage systématique. La stadificationpourraitêtreamélioréealorsgrâceauxtechniques histologiquesd’immunohistochimieetdecoupessériéessurles quelques ganglionsprélevés.
Déclarationd’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.
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Tableau5
Propositiond’indicationducuragelombo-aortiqueenfonctiondesrésultatsde laTEP/TDM.
Indicationproposal of para-aorticlymphadenectomy accordingto PET/CT results.
TEPenpelvien TEPen lombo-aortique
Indicationdecurage lombo-aortique
Négatif Négatif Oui,maistenircompte
delamorbiditéetdesantécédents
Positif Négatif Oui
Positif Positif Non,carpeudefauxpositifs
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