UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION: Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Younes RAHALI
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1. ENSEIGNANTS.·CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUP2RIEUR:
Décembre 1984
Pr. MMOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Rovale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LA..CHKAR Hassan Médecine Interne Décembre 1988
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de l a FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1 990
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie .Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doven de FMPQ
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr.BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr.BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOUIAYMANI Rachida Pharmacologie ·Dir. du Centre Natiomil PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALIAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro·Entérologie
Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr.EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr.FELIAT Rokaya Cardiologie
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doven de l a FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du C HIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM
Pr. BENTAHIIA Abdelali Pédiatrie
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. IAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATIYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOUIANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL AIAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELIAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. I.AHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de l a FMP Abu/cassis Pr.BOUGTAB Ahdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr .Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr.CHARIF CHEFCHAOUNI Al
Montacer
Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoub_ida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro·Entérologie
Pr.BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr.CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH.CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie • Directeur Hôp. Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI lmane Gastro-Entérologie
Pr.BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie- Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie • Directeur Hôp. D’Enfants Rabat Pr.GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. lAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr.LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargéAH Acad Est. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Sournia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr.AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr.BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL AlAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr.·FILALIADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr.ABDELIAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Ota-Rhine-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr.BOUI.AADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxille-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. HACH!Hafid Chirurgie Générale
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardia-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Avachi Salé
Pr. BARKA.T Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim * Biophysique
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie ·Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire. Directeur Hôpi t al Ibn Si na M
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELIAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr.SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardia vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation
Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef * Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa "* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr.AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT AIJAbdelmounaim * Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Direçteur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen • Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie
Pr.BOUI Mohammed * Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie Pr. CHTATA Hassan Toufù.< * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr.EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawa Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. IAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr.NASSAR lttimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM
Pr. BEIAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr.CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie, Chimie P r. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr.EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr.EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr.EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH lkram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUEWAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL AIAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATIABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr.ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr.RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires Février 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation PrAWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BEIAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali * Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Mohamed Ali
Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Najwa Radiologie
Pr.ELFATEMI NIZARE Neure-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUAL! Hassane * Radiologie
Pr.FIKRI Meryern Radiologie
Pr.GHFIR lmade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQ!Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.LATIB Rachida Radiologie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMAN! Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI 'X'afa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr.ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie
• Enseignants Militaires
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MARS 2014
Pr.ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr.BENCHAKROUN Mohammed T Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira " Biochimie-Chimie
Pr.HARDIZI Houyam Histologie·Embryologie.Cytogénétique
Pr. HASSAN! Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah • Urologie
Pr. JEA.IDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétriq DECEMBRE 2014
Pr.ABILKACEM Rachid* Pédiatrie
Pr.AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale
Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation
Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. BOUABDELIAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie
Pr. EL AYOUB! EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. lAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie
PROFESSEURSAGREGES 1
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr.BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. HAFIDI Jawad Anatomie
Pr. OURAINI Saloua* 0. R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
NOVEMBRE 2018
Pr. AMELLAL Mina Anatomie
Pr. SOULY Karim Microbiologie
Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique
"' Enseignants Militaires"
2. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. AlAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. AIAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. AIAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OUIAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 04/02/2020 Khaled Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines FMPR
La rédaction de ce mémoire et sa soutenance marquent la fin
d’une aventure et le commencement d’une encore plus riche,
différentes personnes famille et proche m’ont accompagnée tout au
long de ce parcours et je tiens à leur dédier ce travail
À ma mère Amal Bouchta,
Pour la personne au dévouement ardent que tu représentes, pour toutes tes qualités
inqualifiables, ta persévérance, ta tendresse fougueuse, ta patience et ton amour
inconditionnel. Tous ces mots resteront insuffisants pour exprimer l’importance que tu
représentes pour moi.
Merci de m’avoir toujours épaulée, soutenue dans tous les moments et d’avoir su me pousser
au bout.
Sans toi, je n’aurais rien entrepris de réussi et je ne serai jamais la personne que je suis
aujourd’hui.
Mon amour, pour toi ; est sans limites, maman. Puisse Dieu t’accorder longue vie, te
protéger et te préserver pour notre bonheur, tous ensembles.
À mon Papa Mohamed Taounza,
Tu as toujours été un modèle pour moi.
Je ne pourrais avoir que du respect pour l’homme que tu es.
Un grand cœur, une extrême rigueur, un sérieux, une honnêteté inégale et d’une intelligence
inouïe.
À ma Grand-mère Lalla Zoubaida Loulanti,
Tes prières et bénédictions m’ont été d’un grand support et m’ont guidées tout au long de
mes études.
Puisse le bon Dieu t’accorder longue vie, santé et bien-être mon amour de mamy.
À mon frère, bien aimé, Reda,
Tu as toujours été, pour moi, d’un grand réconfort. Merci donc de m’avoir ainsi bien soutenu
et d’avoir si profondément cru en moi.
À ma petite sœur Malak,
Éloge de gentillesse et noblesse de cœur, tu demeureras pour moi une source d’illumination
qui ne se tarira jamais. Merci donc, avec mes sincères souhaits pour un avenir radieux.
À mes tantes Hanan, Layla et Loubna,
Aucun mot ne saura exprimer ma gratitude envers vous, vous avez été pour moi un soutien
et support incommensurables. Vous m’aviez toujours guidée. Je vous aime.
À Ma tante Nezha,
Aucun mot ne saura t’exprimer mon immense reconnaissance pour ton support au cours de
mes études. Puisse Dieu t’accorder santé et prospérité.
À ma cousine Ghitha,
Cette dédicace ne saura t’exprimer le bonheur que j’éprouve de t’avoir dans ma vie. Tu es une
deuxième sœur pour moi. Je te souhaite plein de succès.
À mes cousins Ahmed et Dounia,
Vous remplissez ma vie de joie, merci pour votre amour et soutien.
À mon binôme et meilleur ami Harit Tanouti,
Nous avons entamé ce parcours ensemble, je ne peux donc que te remercier pour ton support
durant tous mes moments difficiles, tu as toujours eu les mots qui conviennent.
À mon amie d’enfance Sara Riffi Temsamani,
Nous avons grandi ensemble et la vie nous a mis sur un chemin commun. Malgré sa dureté
nous nous sommes ensorties avec plein de souvenirs merveilleux et hilarants. Je te souhaite
plein de succès dans l’avenir.
À mon amie Zineb Tnacheri Ouazzani,
Tu m’as accompagnée toutes ces sept années. Sans ta présence mes souvenirs auront un goût
différent. Je te souhaite plein de bonheur et de succès.
À tous mes amis,
Vous avez allégé mon parcours et rendu mon quotidien rempli de souvenirs joyeux. Merci
pour votre support et présence dans ma vie. Je vous aime.
À notre maître et président de thèse
Monsieur Mohsine Raouf,
Professeur de Chirurgie Générale
C’est un immense honneur que vous me faîtes en acceptant de présider notre
jury.
Je profite de cette occasion pour vous exprimer toute mon admiration quant à
vos grandes compétences professionnelles et intellectuelles.
Veuillez trouver ici donc l’expression de ma grande considération, et mon
respect le plus profond.
À notre maître et rapporteur de thèse
Monsieur Ahmed El Hijri,
Professeur d'Anesthésie-Réanimation.
J’ai été très honorée de travailler sous votre tutelle.
J’aimerais ainsi vous témoigner toute ma reconnaissance et ma grande
considération.
Vous avez éclairé mon parcours d’étudiante par votre enseignement rigoureux
et amplement riche.
Vos nobles qualités humaines m’ont et continueront à m’inspirer pour
toujours.
Aussi, aimerais-je vous remercier pour votre patience et indulgence malgré vos
grandes et nombreuses préoccupations.
À notre maître et juge de thèse
Monsieur Rachid EL Moussaoui,
Professeur d’'Anesthésie-Réanimation.
Permettez-moi de vous remercier pour l’honneur que vous m’accordiez en
siégeant parmi les membres du jury.
Durant mon passage auprès de vous au service j’ai pu admirer toutes les
qualités humaines et les grandes compétences professionnelles dont vous
jouissez au grand bonheur des étudiants.
Veuillez donc être assuré monsieur de mon respect, combien immense, et de ma
reconnaissance la plus sincère.
À notre maître et juge de thèse
Monsieur Abdelilah Ghanam,
Professeur d'Anesthésie-Réanimation.
En acceptant humblement de siéger parmi les membres de notre jury, vous me
faîtes un immense honneur que je ne saurais décrire par ces mots.
Je ne peux donc que vous remercier en vous priant d’accepter toute ma
ACCP : American College of Chest Physician ADP : Adénosine diphosphate
AMM : Autorisation de mise sur le marché
AT : Antithrombine
AVK : Antivitamines K
Ca2+ : Calcium
CHIP : Chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale CPA : Cancer procoagulant A
CPI : Compression pneumatique intermittente
Da : Dalton
EP : Embolie pulmonaire
EPO : Erythropoïétine recombinante F4P : Chémokines plaquettaire
FT : Facteur tissulaire
GMCSF :Granulocyte macrophage colony stimulating factor HBPM : Héparine de bas poids moléculaire
HNF : Héparine non fractionnée IL1 : Interleukines 1
IL-1β : Interleukines 1 β
INR : International Normalized Ratio
ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis ITAC : The international Initiative on Thrombisis and Cancer MVTE : Maladie veineuse thromboembolique
PAI 1 : Plasminogen activator inhibitor-1
PC : Protéine C
PL : Pospholipides
PS SFAR
: Protéine S
: Société Française d’Anesthésie et de Réanimation TCA : Temps de céphaline avec activateur
TFPI : Tissue factor pathway inhibitor TIH : Thrombopénie induite par l’héparine TNF
t-pA
: Tissue necrosis factor
: Activateur tissulaire du plasminogène TVP : Thrombose veineuse profonde
VEGF : Vascular endothelial growth VKORC1 : Vitamine K- époxyde réductase
Listes des figures
Figure 1: Les principaux mécanismes impliqués dans la survenue des thromboses. ... 5 Figure 2 : Schéma simplifié de l'hémostase . ... 6 Figure 3 : La triade de Virchow appliquée au cancer . ... 9 Figure 4 : Rappel de la physiologie de l'hémostase. ... 13 Figure 5 : Points d'impact des différents anticoagulants sur la cascade de la coagulation. .... 15 Figure 6: Mécanisme d'action des pentasaccharides (fondaparinux) et des héparines ... 19 Figure 7 : Site d'action des pentasaccharides ... 20 Figure 8: Mécanisme d'action des AVK. ... 24 Figure 9 : Cibles pharmacologiques des anticoagulants ... 26 Figure 10 : Compression pneumatique intermittente ... 29 Figure 11: Répartition des patients selon le sexe. ... 35 Figure 12: Nombre de patients en fonction des services. ... 36 Figure 13: Répartition des patients en fonction du score ASA. ... 37 Figure 14: Répartition en fonction du site de la tumeur primitive ... 38 Figure 15: Taux de chimiothérapie néoadjuvante. ... 39 Figure 16: Répartition des patients selon l’abord chirurgical. ... 40
Liste des tableaux
Tableau I: Les mécanismes prothrombotiques de la chimiothérapie . ... 12 Tableau II: HBPM disponibles, posologies préventives et moyens de surveillance ... 18 Tableau III : De l'héparine au pentasaccharide rapport anti-Xa/anti-IIa. ... 21 Tableau IV: Posologie de danaparoïde en cas de TIH ... 22 Tableau V: Doses prophylactiques et thérapeutiques ... 23 Tableau VI: Principales caractéristiques des AVK ... 25 Tableau VII: Principales caractéristiques pharmacocinétiques du dabigatran-étexilate du rivaroxaban et de l'apixaban. ... 27 Tableau VIII: Score de Caprini ... 33 Tableau IX: Répartition des patients en fonction des tranches d'âge ... 35 Tableau X: Caractéristiques associées à une augmentation du risque thromboembolique chez les patients atteints du cancer. ... 46 Tableau XI: Facteurs de risque de thrombose propres au patient. ... 49 Tableau XII: Modes d’administration de l’héparine calcique et des HBPM en chirurgie . .. 50 Tableau XIII: Schémas de thromboprophylaxie périopératoire recommandés, dans le cas général de chirurgie digestive ... 51 Tableau XIV: Thromboprophylaxie en chirurgie digestive. ... 53 Tableau XV: Thromboprophylaxie dans différents groupes de risque. ... 54 Tableau XVI: Les dernières recommandations relatives à la thromboprophylaxie
Introduction ... 1
Rappel Théorique ... 4
I. Histoire naturelle de la MVTE ... 5 1. Stase veineuse ... 5 2. Anomalies de la coagulation ... 6 3. Lésions endothéliales ... 8 II. Cancer et maladie veineuse thromboembolique ... 9 1. Anomalies des flux sanguins (stase veineuse) ... 10 2. Anomalies de la paroi vasculaire ... 10 3. Troubles de l’hémostase ... 10 4. Anomalies plaquettaires ... 11 5. Thromboses et thérapeutiques néoadjuvantes ... 11 III. Moyens de prévention de la maladie veineuse thromboembolique ... 13 1. Rappel de la physiologie de l’hémostase ... 13 2. Moyens pharmacologiques ... 15 2.1. Les héparines ... 16 2.1.1. Les héparines non fractionnées ... 16 2.1.2. Les héparines de bas poids moléculaire ... 16 2.2. Les pentasaccharides (Fondaparinux) ... 18 2.3. Le danaparoïde sodique ... 21 2.4. Les antivitamines K ... 24 2.5. Les anticoagulants oraux directs ... 26 3. Moyens mécaniques ou physiques ... 28 3.1. Surélévation des membres inférieurs et lever précoce ... 28 3.2. La contention élastique ... 28 3.3. La compression pneumatique intermittente ... 29 3.4. Compression plantaire ... 29 3.5. La stimulation électrique ... 30
Matériel d’étude et méthodes ... 31
Résultats ... 34
Discussion ... 42
I. Données épidémiologiques ... 43 II. MVTE et chirurgie digestive carcinologique ... 47 III. Schémas de thromboprophylaxie périopératoire ... 48 1. Recommandations de la SFAR (société française d’anesthésie réanimation) ... 48 2. Recommandations de l’ACCP (American College of Chest Physicians) ... 54 3. Recommandations internationales spécifiques aux patients atteints de cancer ... 55
Conclusion ...
61
Résumés ...
63
2
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une entité nosologique regroupant deux présentations cliniques : la thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP). C’est une pathologie fréquente dont l’incidence est estimée entre 5 et 20 cas pour 10.000 habitants/ an dans la population générale [1].
La MTEV est reconnue sur le plan international pour être un problème sérieux de santé, grevée d’une mortalité propre et responsable de complications chroniques invalidantes dont la maladie post-thrombotique (40 %) et l’hypertension artérielle pulmonaire (4%) [2,3].
Les conditions responsables de la thrombogénèse veineuse sont connues par la célèbre triade de Virchow, associant la stase sanguine, la lésion de la paroi endothéliale et l’altération de l’équilibre hémostatique [4] . Ces éléments expliquent que certains facteurs dont le cancer et la période périopératoire soient à risque très élevé de complications thromboemboliques. On estime en moyenne que 15 à 20 % des patients présentant un cancer ont ou auront un épisode thromboembolique au décours de leur maladie, avec une incidence de 4 à 6 fois plus importante dans cette population que dans la population non atteinte de cancer [3]. Par ailleurs, la MTEV représente la deuxième cause de mortalité en oncologie, avec près de 10% des décès, représentant un facteur pronostique défavorable [5].
La période périopératoire majore, de son côté, le risque thromboembolique, à fortiori chez les patients présentant un cancer. À type d’intervention chirurgicale égale, l’existence d’un cancer double approximativement le risque de thrombose postopératoire par rapport à une population sans cancer. En l’absence de thromboprophylaxie périopératoire, le risque global d’événements thromboemboliques observés en chirurgie digestive carcinologique est de l’ordre de 30 % [6].
En raison des donnés citées plus haut, des recommandations relatives à la thromoprophylaxie en chirurgie carcinologique ont été éditées par diverses sociétés savantes, dans le but de réduire le risque d’événements thromboemboliques périopératoires.
Dans ce travail nous nous sommes proposés d’évaluer sous nos cieux, les aspects de la thromboprophylaxie périopératoire en chirurgie digestive carcinologique et leurs adéquations avec les recommandations en la matière.
L’objectif est bien entendu d’optimiser la prise en charge des patients opérés d’une chirurgie digestive carcinologique, notamment en matière de réduction du risque d’événements thromboemboliques.
Avant d’étayer notre étude, nous allons rappeler quelques notions relatives à la pathogénie de la MVTE et aux différents moyens de prévention en périopératoire.
4
Rappel Théorique
I. Histoire naturelle de la MVTE
Rudolph Virchow réalise en 1855 la première description de la thrombose et de l’embolie. Les principaux mécanismes impliqués dans la survenue des thromboses font intervenir la stase veineuse, la lésion de l’endothélium et l’activation de la coagulation réunies dans la triade de Virchow (Figure 1). Ces trois composants agissent souvent en conjonction pour expliquer une thrombose, mais inversement aucun de ces éléments, pris séparément, n’entraînera systématiquement une thrombose [7,8].
Figure 1: Les principaux mécanismes impliqués dans la survenue des thromboses
1. Stase veineuse
L’écoulement du sang dans les vaisseaux est en flux laminaire. Deux types de perturbations peuvent favoriser l’apparition de thromboses. Il s’agit de la stase et de la rupture du flux laminaire. Il est connu depuis l’expérimentation animale que la stase, à elle seule, ne peut pas induire de thrombose. Elle en constitue par contre, un facteur favorisant. La stase peut être liée à un état d’hyperviscosité sanguine, comme elle peut résulter d’une compression pariétale d’origine extravasculaire ou à l’occasion d’une altération majeure de l’endothélium des grandes insuffisances veineuses.
6
2. Anomalies de la coagulation
L’hémostase physiologique est classiquement décomposée en trois temps : l’hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse.
L’hémostase primaire permet l’obturation d’une brèche vasculaire par les plaquettes.
La coagulation consolide ce thrombus blanc en créant un réseau de fibrine polymérisée qui participe, avec les globules rouges et les plaquettes, à la formation du thrombus dit rouge. La fibrinolyse permet la destruction enzymatique du caillot et la restitution complète de la paroi vasculaire ( Figure 2) [9].
La thrombose survient lorsque le système se déséquilibre au profit de la phase de coagulation. La physiologie de la coagulation fait appel, pour l’activation initiale, à l’interaction entre un composant cellulaire, le facteur tissulaire, et un composant plasmatique, le facteur XII. La liaison [facteur tissulaire - facteur VII] induit une activation du facteur VII. Il s’en suit une chaîne de réactions, appelée cascade de la coagulation, qui aboutit à la formation du facteur X activé à partir de sa proenzyme, le facteur X. Le facteur X activé permet la transformation de la prothrombine en thrombine, enzyme clé de la coagulation. Elle permet la transformation du fibrinogène en fibrine et est capable de catalyser sa propre génération. Après l’apparition des premières traces de thrombine, survient à la surface plaquettaire, une production massive de thrombine qui active brutalement toute la coagulation et génère le caillot. Ce système d’activation en chaîne est régulé par la présence d’inhibiteurs. Il s’agit essentiellement de l’antithrombine, du système protéine C – protéine S et de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI : tissue factor pathway inhibitor). Ces inhibiteurs permettent de localiser l’activation de la coagulation au niveau de la brèche vasculaire.
L’activation de la coagulation est un évènement capital dans le processus thrombotique. Elle peut être liée à une expression exagérée de facteur tissulaire à la surface des cellules, telles qu’elle est réalisée dans les états inflammatoires et infectieux ou au contact des lésions tumorales, comme elle peut être liée à l’expression d’une activité de type facteur tissulaire, simulant l’action du facteur tissulaire physiologique [10]. Ce phénomène est observé dans les leucémies et les néoplasies.
L’activation de la coagulation permet généralement de n’obturer que la brèche vasculaire. Elle pourra toutefois être à l’origine d’une thrombose si les systèmes inhibiteurs sont en défaut, ne permettant pas d’empêcher l’activation de la coagulation au-delà de la brèche, soit in situ à l’origine d’une thrombose, soit diffuse à l’origine d’une coagulation intravasculaires disséminée.
Il est à noter que des voies d’activation de la coagulation indépendantes du facteur tissulaire peuvent intervenir. C’est le cas des activités procoagulantes tumorales agissant au niveau de différents points du système d’hémostase et des voies passant par le système contact [11].
8
Enfin, l’altération des systèmes inhibiteurs (déficit en antithrombine, déficit en protéine C, déficit en protéine S, mutation congénitale responsable de gain d’activité ) peut être à l’origine de thromboses veineuses [11].
3. Lésions endothéliales
À l’état de repos, l’endothélium est antithrombotique. Il s’oppose à l’activation plaquettaire par la production de prostacycline et à l’activation de la coagulation par l’expression à la surface des cellules endothéliales de la thrombomoduline, élément régulateur du système inhibiteur protéine C - protéine S. L’endothélium participe aussi à la régulation de la fibrinolyse puisqu’il est le lieu de synthèse exclusif de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-pa) et un des sites producteurs de son inhibiteur principal, le PAI1 (Plasminogen activator inhibitor-1). Aussi, toute altération de la fonction endothéliale est-elle susceptible de favoriser les événements thrombotiques. Cela peut se produire à l’occasion de lésions endothéliales telles que celles observées par exemple en périopératoire, ou au cours des cathétérismes vasculaires ou à l’occasion de dysfonctions endothéliales telles que celles observées au cours des maladies systémiques ou auto-immunes (Behçet, lupus érythémateux disséminé…).
II. Cancer et maladie veineuse thromboembolique
L’association cancer et thrombose est connue depuis de longues dates. Au cours du XIX siècle, l’association entre la MVTE et le cancer a été décrite par S.Bouillaud en 1823, puis par A.Trousseau en 1865 [12]. Plusieurs années plus tard, en 1878, T. Billroth retrouve même des cellules cancéreuses au sein de thrombi, laissant suggérer une relation étroite entre le système de la coagulation et la formation de métastases à distance [13].
Le cancer est un facteur de risque indépendant de MVTE, avec un odds ratio de plus de 5. Après la chirurgie, le cancer représente un des facteurs de risque élevées de MVTE [14].
La physiopathologie des thromboses veineuses associées au cancer est d’ordre multifactoriel, intégrant généralement une augmentation de l’activité prothrombotique et/ou une diminution des mécanismes antithrombotiques. Tous les éléments de la triade de Virchow peuvent en effet être perturbés chez le patient atteint de cancer, avec anomalies du flux sanguin et de la paroi vasculaire et troubles de l’hémostase (Figure 3) [15].
10
1. Anomalies des flux sanguins (stase veineuse)
Chez le patient cancéreux, la stase veineuse peut être liée à plusieurs phénomènes : immobilisation, obstruction veineuse par compression extrinsèque ou par invasion endovasculaire (cancer du rein, tumeur germinale…), hyperviscosité (syndrome inflammatoire, dysprotéinémie, leucémie aiguë, syndromes myéloprolifératifs). Cette stase veineuse entraîne une diminution de la clairance des facteurs activés de la coagulation et crée des lésions hypoxiques des valvules veineuses. Ces lésions endothéliales, en diminuant le taux de thrombomoduline liée à la surface endothéliale et en augmentant l’expression du facteur tissulaire, participent à la formation de thromboses [16].
2. Anomalies de la paroi vasculaire
À l’échelle microscopique, les cellules tumorales libèrent un certain nombre de cytokines (TNF-α, IL-1β) qui peuvent entraîner des lésions endothéliales favorisant un état prothrombotique. Les cellules malignes circulantes possèdent la propriété d’adhérer à l’endothélium par l’intermédiaire de molécules d’adhésion (intégrine, sélectine), à l’origine de thromboses [17].
Des atteintes macroscopiques de la paroi vasculaire expliquant les thromboses, existent également dans les cancers : prolongement néoplasique endovasculaire comme pour le cancer du rein, infiltration tumorale transpariétale directe, voies d’abord vasculaires nécessitées par la thérapeutique [16].
Enfin, la toxicité de certaines substances de chimiothérapie sur l’endothélium vasculaire a été établie et varie selon les substances [18].
3. Troubles de l’hémostase
Des anomalies des paramètres biologiques de la coagulation (diminution du taux de prothrombine, augmentation du fibrinogène, activation des facteurs de la coagulation, thrombocytose…) sont fréquemment mises en évidence chez le patient cancéreux conduisant à l’activation de la coagulation. Par ailleurs, les cellules tumorales peuvent exprimer des marqueurs de surface et libérer des facteurs solubles ayant une activité procoagulante, tel
qu’en particulier le facteur tissulaire (FT) et le « cancer procoagulant A » (CPA). Les cellules tumorales libèrent également des cytokines de l’inflammation et des chémokines comme le TNF (tissue necrosis factor), l’IL1 (interleukine 1) et le VEGF (vascular endothelial growth factor) qui agissent sur les leucocytes et les cellules endothéliales, générant une activité procoagulante. Le FT, protéine réceptrice transmembranaire constituant le premier maillon de la voie extrinsèque de la coagulation, est exprimé par les macrophages et les cellules endothéliales au cours des cancers, sous l’influence du TNF, de l’IL-1 et de certains antigènes spécifiques de tumeurs. Le CPA, protéase rencontrée presque exclusivement au cours des cancers, exerce son action procoagulante en activant directement le facteur X en l’absence de facteur VII activé. Il pourrait aussi entraîner une activation plaquettaire [19].
4. Anomalies plaquettaires
Une thrombocytose est fréquente en cas de cancer évolutif (30 à 60 %) et peut favoriser les thromboses [20]. Par ailleurs, les cellules tumorales ont une activité proagrégante liée à la formation de thrombine, la synthèse d’adénosine diphosphate (ADP) et l’activation du métabolisme de l’acide arachidonique. L’agrégation plaquettaire est également favorisée par les protéines adhésives de la matrice extracellulaire produites par les cellules tumorales.
5. Thromboses et thérapeutiques néoadjuvantes
Les thérapeutiques antinéoplasiques (hormones, chimio, radiothérapie) sont susceptibles de majorer le risque thrombotique.
Le risque de thrombose veineuse lié aux produits de chimiothérapie ne passe pas uniquement par un mécanisme de toxicité vasculaire. Il intègre également d’autres mécanismes dont la baisse des protéines C et S et de la diminution de la concentration plasmatique en antithrombine (Tableau I) [15, 21-23].
12
Tableau I: Les mécanismes prothrombotiques de la chimiothérapie [15]
C’est également le cas de certaines thérapeutiques anti-angiogéniques, dont le thalidomide®, à fortiori quand il est associé aux corticoïdes ou à la chimiothérapie. Le thalidomide® combiné à la dexaméthasone® ou à la chimiothérapie conventionnelle augmente sept à huit fois le risque de survenue de thrombose comparativement à son utilisation isolée chez les patients atteints de myélome [15][24].
Chez des patients atteints de cancer gastrique, l’utilisation du bevacizumab, de l’irinotecan et du cisplatine était associée à un risque accru de thrombose veineuse profonde, atteignant 25% [25].
Enfin, il faudra considérer le risque accru de thrombose veineuse à l’occasion de l’utilisation de facteurs de croissance tels que l’érythropoïétine recombinante (Epo), le granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GMCSF) ou le granulocyte colony stimulating factor [26].
III. Moyens de prévention de la maladie veineuse
thromboembolique
Actuellement nous disposons de deux principaux moyens, pharmacologiques et mécaniques, fréquemment associés ensemble. Avant d’aborder ces deux outils, nous allons rappeler quelques notions relatives à la physiologie de l’hémostase.
1. Rappel de la physiologie de l’hémostase
L’hémostase a pour fonction de préserver l’intégrité vasculaire et comporte trois étapes : l’hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse. Les principaux acteurs mis en jeu sont la paroi vasculaire, les plaquettes et des protéines activatrices ou inhibitrices de la coagulation (Figure 4).
14
La phase initiale de l’hémostase primaire débute par le recrutement des plaquettes sur le sous-endothélium exposé lors d’une brèche vasculaire ou d’une rupture de plaque d’athérome. Le facteur Von Willebrand sert de pont entre son récepteur GPIb sur la plaquette et le collagène du sous-endothélium. Il en résulte une phase d’activation plaquettaire. La formation d’un agrégat plaquettaire dépend de l’interaction entre le fibrinogène et son récepteur plaquettaire GPIIb-IIIa. L’exposition des phospholipides chargés négativement à la surface des plaquettes activées constitue le support de l’activité procoagulante des plaquettes sur lequel vont s’activer les complexes enzymatiques de la coagulation.
La coagulation consolide l’agrégat plaquettaire grâce à la génération de thrombine qui transforme le fibrinogène en fibrine. Elle est initiée par la formation du complexe facteur tissulaire (FT)-F VIIa qui génère les premières traces de thrombine. Celles-ci amplifient la réaction en activant les plaquettes, le facteur V, le facteur VIII et le facteur XI. Le complexe FT-F VIIa active simultanément le facteur IX et le facteur X fixés sur les phospholipides (PL) de la membrane des plaquettes activées. Le facteur IXa (en présence de facteur VIIIa, PL et de Ca+2 = complexe tenace) et le facteur Xa (en présence de facteur Va, PL et de Ca+2 = complexe prothrombinase) activent ensuite leurs substrats respectifs, les facteurs X et II. Le facteur II devient thrombine (II a) pour transformer le fibrinogène en fibrine.
Les principaux inhibiteurs de la coagulation, l’antithrombine (AT), le système protéine C (PC) – protéine S (PS) et le TFPI (Tissu factor pathway inhibitor) sont les régulateurs négatifs de la coagulation. L’AT inhibe à la fois les facteurs IXa, Xa, XIa, IIa et le TFPI inhibe le facteur VIIa lié au facteur tissulaire. La thrombine active la PC qui, en présence de son cofacteur la PS, inhibe les facteurs Va et VIIIa.
La fibrinolyse intervient de façon physiologique pour assurer la réperméabilisation d’un vaisseau après formation d’un thrombus. La plasmine, issue de la protéolyse du plasminogène soit par le tpA (activateur tissulaire du plasminogène) soit par l’urokinase, va protéolyser la fibrine, mais aussi le fibrinogène et les facteurs V et VIII de la coagulation. Il en résulte la formation des produits de dégradation de la fibrine (D-Dimères) et du fibrinogène. Des inhibiteurs de la fibrinolyse tels que le PAI-1 (inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène) empêchent la dissémination du phénomène, au-delà du thrombus.
2. Moyens pharmacologiques
Les moyens pharmacologiques font appel principalement aux anticoagulants administrés par voie parentérale (héparines non fractionnées ou de bas poids moléculaire, fondaparinux et danaparoïde sodique……) ou orale (antivitamines K, anticoagulants oraux directs). Ils sont classés en différentes catégories en fonction de leurs sites d’action (Figure 5) [27].
16
2.1. Les héparines
Les héparines sont des glycosaminoglycanes constitués de chaines polysaccharidiques sulfatées de masse moléculaire variable et d’origine animale. Elles se lient par une structure pentasaccharidique à l’antithrombine (AT) dont elles induisent une modification conformationnelle permettant d’accélérer l’inhibition de la thrombine (II a), du facteur X a et de la plupart des sérines protéases de la coagulation (IX a, XI a, XII a…) [28].
2.1.1. Les héparines non fractionnées (HNF)
Elles sont hétérogènes est possèdent des chaines dont la masse moléculaire varie de 5 000 à 3 0000 daltons (DA). Les HNF ont une demi-vie courte, de l’ordre de deux heures pour la voie intraveineuse et de huit heures pour la voie sous cutanée. Elles présentent une activité antithrombine (anti-IIa) et une activité anti facteur X activé (anti-Xa) sensiblement
équivalentes. Leur action anticoagulante est caractérisée par un rapport d’activité anti-Xa / anti-IIa égal à un. Cette activité anticoagulante est généralement appréciée par le
temps de céphaline avec activateur (TCA). Les HNF se fixent, par ailleurs, avec une forte affinité aux protéines plasmatiques et en particulier avec la chémokine plaquettaire (F4P). Cette interaction inhibe partiellement l’effet anticoagulant des HNF. Les complexes héparines-F4P sont immunogènes et favorisent l’apparition d’anticorps spécifiques impliquées dans la survenue des thrombopénies induites par l’héparine (TIH). La surveillance biologique des HNF inclut par conséquent la surveillance de la numération plaquettaire au moins deux fois par semaine jusqu’au 21 jours, si le traitement est prolongé, pour dépister la survenue d’une TIH. Au-delà, la surveillance ne s’effectue qu’une fois par semaine [28].
2.1.2. Les héparines de bas poids moléculaire
Elles sont obtenues par dépolymérisation enzymatique ou chimique des HNF. Elles sont moins hétérogènes que les HNF et leur masse moléculaire est composée entre 2 000 et 10 000 Da. Cette modification dans la composition moléculaire des HBPM leur confère d’importants avantages pharmacologiques :
Une biodisponibilité proche de 100% par voie sous cutanée (30% pour l’HNF) ;
Une vitesse d’élimination plus lente, permettant la prescription d’une seule injection sous-cutanée par 24 heures ;
Une faible variabilité interindividuelle, autorisant l’absence de surveillance biologique en dehors de situations particulières (risque hémorragique, insuffisance rénale, sujet très âgé…) ;
La clairance rénale et la biodisponibilité sont indépendantes de la dose administrée [28,29].
Les HBPM ont une activité antithrombotique proche de celle des HNF dans la mesure où ces molécules interagissent avec l’antithrombine pour inhiber le facteur Xa et à un moindre degré le facteur IIa. Le rapport d’activité anti-Xa /anti-IIa est différent de 1, variant selon la molécule d’HBPM de 2 (tinzaparine) à 4 (nodraparine).
Les HBPM interagissent de façon différente des HNF avec le F4P et semblent induire moins fréquemment de TIH. Néanmoins, en cas de TIH survenue avec une HNF, le pourcentage de réactivité croisée est tel que les HBPM sont également contre-indiquées.
En raison de leur élimination rénale, les HBPM peuvent s’accumuler en cas d’insuffisance rénale et ne doivent pas être utilisées quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min [28].
Les HBPM sont considérés comme le traitement de référence dans la prophylaxie de la MVTE en périopératoire [28][30]. Comparées au HNF, les HBPM ont une efficacité antithrombotique au moins égale voire supérieure, sans majoration des événements hémorragiques [21][31,32].
18
Tableau II: HBPM disponibles, posologies préventives et moyens de surveillance [28]
2.2. Les pentasaccharides (Fondaparinux)
Les pentasaccharides sont des analogues synthétiques de la séquence de saccharides qui lie l’héparine à l’antithrombine (AT). Ils correspondent au segment de haute affinité, qui est la longueur de chaine minimale requise pour induire le changement de conformation, sans n’avoir aucune capacité de rapprochement. Par conséquent, à la différence des héparines, ils inhibent sélectivement le facteur Xa, sans action sur le facteur IIa (Figure 6,7) [33,34].
Figure 6: Mécanisme d'action des pentasaccharides (fondaparinux) et des héparines [33] A : héparine non fractionnée. Après la liaison avec son fragment de haute affinité pour l’AT III (fragment jaune),
l’héparine induit un changement de conformation au niveau du site d’action de l’AT III, qui augmente sensiblement son affinité pour les facteurs IIa (thrombine) et Xa. Le fragment de basse affinité de la chaîne d’héparine (en violet) sert à rapprocher le facteur IIa du site d’action de l’AT III; ce mécanisme n’est pas requis pour la fixation du facteur Xa. Une fois que l’AT III s’est fixée sur les facteurs IIa et Xa, un changement de conformation diminue l’affinité pour l’héparine, qui est libérée et peut se lier à une autre molécule d’AT III (flèche pointillée blanche). B : héparine de bas poids moléculaire. Le fragment de basse affinité́ est plus court, ce qui ne permet pas le rapprochement du facteur IIa. L’inhibition du facteur Xa est plus marquée que celle du facteur IIa. C : fondaparinux. La molécule ne possède que le fragment de haute affinité et ne peut donc induire que la fixation du facteur Xa par l’AT III.
20
Figure 7 : Site d'action des pentasaccharides [34]
Les pentasaccharides ne se lient pas à d’autres protéines ni à des membranes cellulaires, et présentent de ce fait une pharmacocinétique linéaire et une courbe dose-réponse bien prédictible. Ils sont administrés en sous-cutané et ne requièrent pas de monitorage particulier. Il est par ailleurs admis que les pentasaccharides n’interagissent pas avec le F4P, ni avec la fonction plaquettaire excluant le risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) [28][35].
Les principaux dérivés pentasaccharidiques sont représentés par le fondaparinux et l’idraparinux.
Le fondaparinux (Arixtra ®) est le premier inhibiteur synthétique indirect et sélectif du facteur Xa. Il est constitué de cinq unités saccharides recréant le site biologique de l’héparine. Combiné à l’antithrombine (AT), il induit une modification conformationnelle en augmentant de plus de 300 fois l’activité inhibitrice naturelle de l’AT sur le facteur Xa, neutralisant la formation de thrombine (Tableau III) [34].
Tableau III : De l'héparine au pentasaccharide rapport anti-Xa/anti-IIa
Après administration sous-cutanée, l’absorption est rapide et complète. La biodisponibilité est de 100%. La demi-vie d’élimination du fondaparinux est d’environ 17 heures. Elle augmente de façon importante avec l’âge et l’altération de la fonction rénale. L’usage de fondaparinux doit par conséquent être évité en cas d’insuffisance rénale avancée (clairance de créatinine inférieure à 30 ml/min) [28]. La dose recommandée pour la prophylaxie est de 2,5 mg/jour [36].
L’idraparinux est un analogue du fondaparinux caractérisé par une demi-vie longue de 130 heures et par une durée d’action d’une semaine. Il possède un profil pharmacocinétique prédictible et peut être administré une fois par semaine sans adaptation de posologie. L’idraparinux à 2,5mg/sem est aussi efficace que les AVK [34][37]. Son usage n’est pas toutefois adapté à visée préventive.
2.3. Le danaparoïde sodique
Proche des héparines, le danaparoïde sodique (Orgaran®) est un mélange de glycosaminoglycanes. Les molécules qui le composent ont une très haute affinité pour l’antithrombine. Le ratio anti-Xa / anti-IIa est supérieur à 20 [28][38,39].
Le danaparoïde sodique interagit faiblement avec le F4P et n’entraîne pas de thrombopénie induite par l’héparine (TIH).
La biodisponibilité du danaparoïde sodique est voisine de 100% et le pic d’activité est observé 4 à 5 heures après injection sous-cutanée. Son élimination essentiellement rénale, impose une réduction des doses chez les insuffisants rénaux.
22
Avant l’avènement des nouveaux antithrombotiques, le danaparoïde représentait (avec la lépirudine = Refludan ®) le traitement de substitution de choix en cas de thrombopénie induite par l’héparine [40].
Les doses proposées à visée préventive et curative sont représentées dans le tableau IV [40]. Tableau IV: Posologie de danaparoïde en cas de TIH
Dans le tableau V sont résumées les doses prophylactiques et thérapeutiques des différents agents antithrombotiques cités plus haut [41].
Tableau V: Doses prophylactiques et thérapeutiques
24
2.4. Les antivitamines K (AVK)
Les AVK sont souvent utilisés en relais d’une héparinothérapie, pour une prévention postopératoire de la MTVE, supérieure à huit et dix jours. Ils ont une action anticoagulante
indirecte en bloquant le cycle de réduction de la vitamine K, cofacteur d’une gamma-carboxylation intrahépatique indispensable à l’activité biologique des facteurs
vitamine K-dépendants : II, VII, IX et X. Parallèlement, les taux des protéines C et S, également vitamine K-dépendants, s’abaissent. Les AVK ont en effet pour action de bloquer la vitamine K-époxyde réductase (VKORC1) et d’empêcher la régénération de la forme réduite de la vitamine K, forme qui intervient dans la synthèse des facteurs II, VII, IX, X, ainsi que des protéines C et S (Figure 8).
En début de traitement, la déplétion en protéine C et S est plus rapide que celle en facteurs de coagulation, ce qui induit passagèrement un état d’hypercoagulabilité.
Les AVK ont une absorption digestive complète et rapide (deux à six heures). Ils sont caractérisés par un catabolisme hépatique et une élimination rénale [28][42].
Dès l’administration des AVK, le taux des facteurs de la coagulation diminue selon leur demi-vie. Le plateau d’équilibre est observé après quatre à cinq demi-vies (durée qui varie de un jour pour le facteur VII à une semaine pour le facteur II).
On distingue deux sous-classes d’AVK, les dérivés coumariniques (warfarine, acénocoumarol) et les dérivés de l’indanedione. Cette distinction n’a en fait d’interêt en pratique clinique qu’en cas d’allergie ou de résistance à une classe. Sur le plan pharmacocinétique, on distingue les AVK à demi-vie courte inférieure à 24 heures (acénocoumarol) et les AVK à demi-vie longue, supérieure à 24 heures (warfarine) (Tableau VI) [43].
Tableau VI: Principales caractéristiques des AVK
L’effet anticoagulant des AVK présente une grande variabilité interindividuelle mais également intraindividuelle. Sachant que l’index thérapeutique des AVK est étroit, cette variabilité explique la nécessité d’un suivi biologique de l’effet anticoagulant via l’INR (International normalized ratio) en vue d’adapter la posologie. En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal est inférieure ou égale à 1,2 (≤ 1,2).
26
2.5. Les anticoagulants oraux directs
Les anticoagulants oraux directs ont été développés principalement dans l’objectif de limiter l’importance des variations inter et intraindividuelles des AVK et d’améliorer l’intervalle thérapeutiques, afin d’éviter le suivi biologique. Ils sont représentés essentiellement par le dabigatran-étexilate, le rivaroxaban et l’apixaban.
Contrairement aux anciennes molécules anticoagulantes (héparines, fondaparinux ou AVK), les anticoagulants oraux directs agissent de façon spécifique et directe sur les facteurs de la coagulation activés. Deux cibles font l’objet d’une inhibition : la thrombine (facteur IIa) et le facteur X activé (Xa) (Figure 9) [44].
Le rivaroxaban et l’apixaban sont des inhibiteurs directs et sélectifs du facteur Xa, sans activité sur la thrombine. Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine.
Les principales caractéristiques pharmacocinétiques de ces anticoagulants sont regroupées dans le tableau VII [44].
Tableau VII: Principales caractéristiques pharmacocinétiques du dabigatran-étexilate du rivaroxaban et de l'apixaban
Le dabigatran étexilate (Pradaxa®) est contre-indiqué dans l’insuffisance rénale. Les patients âgés de plus de 75 ans et ceux dont la clairance de créatinine est de 30 à 50 ml/min doivent recevoir une demi-dose. Le dabigatran est proposé dans la prophylaxie périopératoire de la MVTE à une posologie de 150-220 mg/j [45]. La posologie est de 150 mg x2/j en cas de traitement curatif de la MVTE.
La demi-vie du rivaroxan ( Xarelto®) est également élevée chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux. L’élimination se fait par métabolisme hépatique pour deux tiers et par excrétion rénale pour un tiers [45]. Le rivaroxaban est proposé dans la prophylaxie de la MVTE postopératoire à une posologie de 10 mg/j [46]. En cas de traitement curatif, il est utilisé à raison de 15 mg x2/j pendant 3 semaines, puis 20 mg/j [47].
28
Pour l’apixaban ( Eliquis ® ), l’élimination se fait par métabolisation hépatique pour les trois quart et par excrétion rénale pour un quart [45]. Il est également à éviter, comme pour le rivaroxaban, en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. L’apixan est proposé dans la prophylaxie de la MVTE postopératoire à une posologie de 2,5 à 5 mg x2/j [48].
3. Moyens mécaniques ou physiques
3.1. Surélévation des membres inférieurs et lever précoce
La surélévation des membres inférieurs au cours de l’alitement permet une accélération des flux sanguins veineux des membres inférieurs. Dès 1961, le travail réalisé par Sevitt et Gallagher mettait en évidence la relation étroite entre l’immobilisation et l’apparition d’une thrombose veineuse profonde, incitant à la déambulation précoce dans la prévention de sa formation [49].
3.2. La contention élastique
La contention élastique permet de suppléer à la fonction « pompe » du mollet et de la voûte plantaire en cas d’alitement. La pression exercée doit être de 18 mm Hg à la cheville puis 14 mm Hg au mollet et 8 mm Hg sous le genou.
Pour être efficace, cette contention doit être mise en place deux heures avant le début de l’intervention et conservée en période postopératoire jusqu’à la reprise active de la déambulation [50,51].
Cette méthode, seule, réduit l’incidence des TVP phlébographiques de 60 % en chirurgie générale devant un risque faible à modéré [52]. Elle est cependant insuffisante pour un risque supérieur. Elle est d’autant plus efficace qu’elle est associée à une héparinothérapie [53,54]. Le port de bas de contention et le lever précoce des patients entrent dans le cadre de la politique de la réhabilitation précoce des patients chirurgicaux [55,56].
