Les recherches à l'INRA dans le domaine des vaccins et vaccinations

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Les recherches à l’INRA dans le domaine des vaccins et vaccinations

J.M. Aynaud

To cite this version:

J.M. Aynaud. Les recherches à l’INRA dans le domaine des vaccins et vaccinations. Productions

animales, Institut National de la Recherche Agronomique, 1996, HS, pp.119-126. �hal-02693015�

ˆ lÕINRA

dans le domaine des vaccins

et vaccinations

En production animale, lÕobjectif de la vac- cination de lÕanimal domestique est essentiel- lement la rŽduction des pertes Žconomiques causŽes par les agents pathog•nes tels que les virus, les bactŽries et les diffŽrents types de parasites. La vaccination a pour but de maintenir lÕintŽgritŽ des fonctions de lÕorga- nisme intervenant dans la production de viande, de lait et dÕÏufs et ceci dans un envi- ronnement ˆ risque pour les troupeaux.

Cet article a pour objectif de dŽgager le bilan des recherches et leurs retombŽes dans le domaine des vaccins et des vaccinations pour les animaux de ferme, et de prŽsenter la situation actuelle et les travaux en cours.

Apport de lÕINRA et bilan du passŽ

Le vaccin est un produit de lÕactivitŽ de recherche qui nÕexiste en tant que tel quÕˆ partir du moment o• le pouvoir protecteur vis-ˆ-vis dÕune infection virulente a ŽtŽ Žva- luŽ et dŽmontrŽ sur lÕanimal cible. CÕest aussi le produit terminal (au niveau de la valorisa- tion) rŽsultant dÕune longue dŽmarche de recherche ŽtalŽe sur 5 ˆ 10 ans environ et constituŽe dÕune dizaine dÕŽtapes successives, depuis lÕidŽe au laboratoire jusquÕˆ la seringue dans lÕŽtable.

Cette dŽmarche fait appel ˆ la rŽunion de compŽtences et de savoir-faire entre immuno- logistes dÕune part et pathologistes des infec- tions au sens large dÕautre part (virologistes, bactŽriologistes, parasitologistes) ma”trisant tous les outils dans leurs domaines respectifs et en particulier dans celui de la biologie molŽculaire. Pour aboutir, cette dŽmarche fait appel ˆ 3 partenaires obligŽs et tr•s diffŽ- rents : le chercheur et son Žquipe, le contr™- leur officiel des vaccins et lÕindustriel de la vaccinologie.

D•s sa mise en place ˆ lÕINRA en 1961, le DŽpartement de Pathologie Animale a tou- jours eu pour souci de dŽvelopper un disposi-

tif permettant ˆ une telle dŽmarche de se rŽa- liser avec succ•s dans chacune des grandes unitŽs de recherches concernŽes par des tra- vaux ayant les vaccins comme finalitŽ. CÕest ainsi que lÕINRA sÕest toujours efforcŽ de faire travailler ensemble sous le m•me toit les immunologistes avec les chercheurs en virolo- gie, en bactŽriologie et en parasitologie.

CÕŽtait la condition indispensable pour opti- miser les complŽmentaritŽs et favoriser le dŽveloppement et lÕaboutissement de projets visant la mise au point de vaccins contre les grandes maladies contagieuses qui sŽvis- saient ˆ lÕŽpoque : fi•vre aphteuse, peste por- cine, brucellose, mammites, coccidioses aviaires.

Dans cette perspective, trois grandes unitŽs ont ŽtŽ crŽŽes au dŽbut des annŽes 60. Tout dÕabord, la station de Virologie et dÕImmuno- logie (Thiverval-Grignon) a dŽveloppŽ, sous la houlette dÕAlain Paraf, Jean Asso et Michel Fougereau, des travaux qui ont conduit rapi- dement ˆ proposer de nouvelles stratŽgies pour la vaccination contre la fi•vre aphteuse.

Ainsi ˆ partir des nouveaux concepts dŽvelop- pŽs ˆ lÕInstitut Pasteur par AndrŽ Lwoff et Marc Girard sur la thermosensibilitŽ du dŽveloppement viral appliquŽ au Poliovirus, Jean Asso et son groupe ont, de 1961 ˆ 1975, mis au point plusieurs mutants Ç froids È et Ç fragiles È du virus aphteux. Ces derniers avaient perdu leur pathogŽnicitŽ pour le bovin et le porc tout en conservant un bon pouvoir immunog•ne (protection). Certains de ces mutants ont ŽtŽ aussit™t proposŽs comme vaccin vivant. Cependant, malgrŽ les grands avantages des vaccins vivants (Žcono- mie, efficacitŽ), cette stratŽgie a ŽtŽ finale- ment ŽcartŽe en raison du choix politique, dans un contexte gŽnŽral de lÕŽpoque, de pri- vilŽgier et de retenir uniquement la vaccina- tion ˆ lÕaide du virus inactivŽ pour la lutte contre la fi•vre aphteuse.

Par la suite, les recherches dŽveloppŽes par

lÕINRA en virologie pour mieux caractŽriser

le virus aphteux ont eu deux retombŽes

importantes parmi dÕautres :

- la dŽmonstration en 1973, par J. Laporte et son groupe, quÕil Žtait possible dÕinduire lÕimmunitŽ anti-fi•vre aphteuse chez le porc ˆ partir dÕune protŽine sous-unitaire du virus.

Ce rŽsultat entra”na aussit™t lÕŽmergence du concept nouveau des vaccins sous-unitaires antiviraux qui dŽbouchait ensuite sur celui des vaccins synthŽtiques ;

- lÕamŽlioration de la stabilitŽ de lÕinmmu- nogŽnicitŽ des suspensions de matŽriel viral (r™le des protŽases) prŽparŽes par les indus- triels pour les vaccins ˆ virus inactivŽs (J. Grosclaude et S. Bernard).

Pour la peste porcine classique, autre grand flŽau des annŽes 60, le contexte Žtait au contraire tr•s favorable ˆ la vaccination ˆ lÕaide des vaccins vivants, en raison des tr•s grandes difficultŽs rencontrŽes pour mettre au point un vaccin ˆ virus inactivŽ.

Dans ce domaine, lÕapplication des concepts (rappelŽs ci-dessous) au virus de la peste por- cine a permis dÕune part de mieux caractŽri- ser les propriŽtŽs de ce virus et les bases de sa virulence, dÕautre part de dŽboucher sur un vaccin vivant ˆ partir dÕun mutant attŽ- nuŽ du virus froid et fragile (souche INRA- Thiverval), isolŽ par le groupe de J.M.

Aynaud. CommercialisŽ en 1973, ce vaccin INRA est toujours utilisŽ avec succ•s pour lutter contre la peste porcine, en particulier dans plusieurs pays dÕExtr•me-Orient.

A la m•me Žpoque, face ˆ une demande des Žleveurs de moutons, Jean Asso avait mis au point un vaccin vivant multipliŽ en culture cellulaire pour lutter contre une maladie virale de lÕagneau, lÕecthyma contagieux. Ce vaccin a ŽtŽ largement utilisŽ en France et a connu un vif succ•s.

Enfin, ˆ la fin des annŽes 70, face aux graves pertes Žconomiques liŽes ˆ la morta- litŽ des veaux atteints de diarrhŽe, plusieurs Žquipes INRA se sont investies lourdement dans lÕŽtude de lÕŽtiologie des diarrhŽes. Le groupe de R. Scherrer et celui de J. Laporte se sont intŽressŽs respectivement aux rotavi-

rus et aux coronavirus responsables des diar- rhŽes chez le veau. Concernant le coronavi- rus, ˆ partir de la nouvelle mŽthode de cul- ture du virus mise au point par cette Žquipe, un vaccin ˆ virus inactivŽ a ŽtŽ commercialisŽ depuis 1981. A Theix, le laboratoire de Micro- biologie crŽŽ par P. Gouet se pencha sur le r™le des colibacilles dans les diarrhŽes du veau et mit au point en 1979 un vaccin inac- tivŽ efficace par transfert passif dÕanticorps maternels colostraux (imocolibov) ; il est tou- jours utilisŽ avec succ•s actuellement.

Devant les pertes quasi permanentes cau- sŽes en Žlevage de truites par les maladies virales telles que la septicŽmie hŽmorragique ˆ Rhabdovirus, le groupe de P. de Kinkelin a successivement mis en Ïuvre plusieurs approches pour tenter dÕapporter une stratŽ- gie vaccinale efficace, et surtout compatibles avec les tr•s fortes contraintes spŽcifiques du syst•me de production aquacole et de son contexte Žconomique.

Au Centre INRA de Tours-Nouzilly, la Sta- tion de Pathologie de la Reproduction crŽŽe par Michel Plommet dŽveloppa des travaux qui aboutirent ˆ une sŽrie de vaccins contre les maladies bactŽriennes des ruminants en rŽponse ˆ la demande des Žleveurs et des vŽtŽrinaires : vaccin contre les mammites cli- niques de la brebis laiti•re (M. Plommet 1979), vaccin contre la listŽriose des rumi- nants (R. Fensterbank 1984), vaccin contre la chlamydiose abortive des petits ruminants (A. Rodolakis 1984), vaccin contre la salmo- nellose abortive des ruminants (P. Pardon 1985) et, enfin, un nouveau procŽdŽ original (voie conjonctivale) pour amŽliorer la vaccina- tion des ruminants contre la brucellose (M.

Plommet 1984).

La contribution de lÕINRA ˆ la mise au point de vaccins (tableau 1) en rŽponse aux demandes des Žleveurs a donc ŽtŽ tr•s signifi- cative dans les deux premi•res dŽcennies qui suivirent la crŽation du dŽpartement de Pathologie Animale : 6 vaccins contre les

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Tableau 1. Contribution de l’INRA à la mise au point de vaccins et de nouvelles méthodes de vaccination pour chacune des espèces animales d’intérêt agronomique. Les travaux en cours concernent 16 équipes de recherches rassemblant une trentaine de chercheurs auxquels se rajoutent des chercheurs et enseignants d’autres organismes (DGER) présents dans les équipes associées INRA, ainsi que les étudiants préparant une thèse.

Petits

Esp•ce animale concernŽe Bovin

ruminants Porc Poulet Lapin Truite

Vaccins INRA mis au point dans le passŽ :

- encore actuellement utilisŽs 4 2 1 - - -

- non utilisŽs en 1995

3 1 3 - - 1

Vaccins INRA en cours de mise au point

(prototypes en cours dÕessai) - - - 1 1 -

Projets de recherches en cours visant la mise au point de nouvelles mŽthodes de vaccination

pour une maladie donnŽe 2 2 2 3 1 1

(1) Dans la plupart des cas, un brevet a ŽtŽ pris, mais lÕexploitation par un industriel nÕa pas eu lieu pour diverses raisons :

contraintes rŽglementaires (fi•vre aphteuse, peste porcine en Europe, brucellose), contraintes Žconomiques (salmonidŽs dÕŽlevage),

contraintes ŽpidŽmiologiques (la maladie a disparu).

Maladie et esp•ce cible Approche choisie Laboratoire INRA Etat du projet : valorisation et partenariat Tableau 2. Recherches INRA ayant abouti ou susceptibles d’aboutir à l’amélioration des vaccins et des méthodes de vaccination des animaux de ferme contre les maladies infectieuses et parasitaires.

Fi•vre aphteuse (bovin et porc)

Vaccin vivant ˆ partir de mutants Çfroids et fragilesÈ pour chacun des 3 sŽrotypes

Virologie et Immunolo- gie (Jean Asso)

Recherches arr•tŽes en 1975 en raison du choix europŽen de centrer la poli- tique exclusivement sur les vaccins ˆ virus inactivŽ.

Fi•vre aphteuse (bovin et porc)

Peste porcine classique (porc)

Ecthyma contagieux (ovin)

EntŽrite ˆ coronavirus (veau)

Gastro-entŽrite trans- missible

(porc)

SepticŽmie hŽmorra- gique virale

truite)

Mammites (brebis laiti•res)

Salmonellose abortive (ruminants)

Vaccin vivant attŽnuŽ ˆ partir dÕun mutant Ç reversŽ È

ListŽriose (ruminants)

Vaccin vivant attŽnuŽ ˆ partir dÕun mutant Ç reversŽ È

Brucellose (bovin)

Vaccination par voie conjonctivale avec la souche B19

Pathologie de la repro- duction

(Michel Plommet)

Nouveau procŽdŽ de vaccination ayant fait lÕobjet dÕun brevet en 1984.

Recherches poursuivies sur des anti- g•nes Ç dŽlŽtŽs È utilisables pour le diagnostic.

Brucellose (petits ruminants)

Vaccination par voie conjonctivale avec la souche REV - 1

Pathologie de la repro- duction

(Michel Plommet)

Nouveau procŽdŽ de vaccination ayant fait dÕobjet dÕun brevet en 1984 ; licence vendue ˆ VŽtoquinol en 1991. Re- cherches poursuivies sur des antig•nes Ç dŽlŽtŽs È utilisables pour le diagnostic.

Chlamydiose (petits ruminants)

Vaccin vivant ˆ partir dÕune souche thermo- sensible

Pathologie infectieuse et Immunologie (Annie Rodolakis)

Souche INRA IB dont la licence a ŽtŽ vendue en 1984 pour la Grande-Bre- tagne ˆ Intervet (commercialisation actuelle) et ˆ VŽtoquinol pour la France.

Colibacillose (veau)

Vaccin inactivŽ ˆ partir de lÕantig•ne K99 de E.

Coli

Microbiologie (Philippe Gouet)

Vaccin INRA ayant fait lÕobjet dÕun bre- vet en 1979 et dont la licence a ŽtŽ ven- due ˆ Rh™ne-MŽrieux en 1981. Com- mercialisation du vaccin IMOCOLIBOV.

Pathologie de la repro- duction

(RenŽ Fensterbank)

Souche INRA Ç AER È ayant fait lÕob- jet dÕun brevet en 1984. Recherches arr•tŽes.

Pathologie de la repro- duction (Pierre Pardon)

Vaccin INRA ayant fait lÕobjet dÕun brevet en 1979 et commercialisŽ en 1985 par Rh™ne-MŽrieux. Recherches poursuivies pour utiliser la souche vaccinale comme porteuse dÕantig•nes hŽtŽrologues.

Anatoxine staphylococ- cique

Pathologie de la repro- duction

(Michel Plommet)

Vaccin INRA commercialisŽ par les laboratoires Roger-Bellon en 1967.

Vaccin vivant attŽnuŽ et vaccin recombinant

Ichtyopathologie (Pierre de Kinkelin)

Vaccin pour lÕinstant sans dŽbouchŽs en raison des fortes contraintes tenant au contexte Žconomique de la fili•re.

Partenaire : Eurogenetec.

Vaccin oral ˆ virus vivant ˆ partir dÕun mutant rŽsistant au suc gastrique

Pathologie porcine (Jean-Marie Aynaud)

Souche INRA Ç Nouzilly È dont la licence a ŽtŽ vendue ˆ Rh™ne-MŽrieux en 1992. Recherches arr•tŽes.

Vaccin ˆ virus inactivŽ en culture cellulaire

Virologie et Immunolo- gie (Jacques Laporte)

Vaccin INRA commercialisŽ d•s 1981 par Rh™ne-MŽrieux. Recherches arr•- tŽes en 1991.

Vaccin vivant attŽnuŽ en culture cellulaire

Virologie et Immunolo- gie (Jean Asso)

Souche INRA commercialisŽe d•s 1975 par lÕUCAAB. Recherches arr•- tŽes en 1975.

Vaccin vivant attŽnuŽ en culture cellulaire ; mutant Ç froid et fra- gile

Virologie et Immunolo- gie (Jean-Marie Aynaud)

Souche INRA Ç Thiverval È commer- cialisŽe par SANOFI d•s 1976 (vaccin COGLAPEST).

Recherches arr•tŽes en 1978.

Vaccin sous unitaire ˆ partir dÕun mutant Ç froid et fragile È

Virologie et Immunolo-

gie (Jacques Laporte)

maladies virales majeures ; 7 vaccins contre les maladies bactŽriennes majeures affectant essentiellement les ruminants. Le tableau 2 illustre le bilan de lÕactivitŽ de lÕINRA.

Ces rŽsultats ont ŽtŽ rendus possibles gr‰ce ˆ la mise en place dÕun dispositif bien adaptŽ pour rŽpondre ˆ la demande du terrain : la juxtaposition, sur le m•me site, dÕŽquipes plu- ridisciplinaires et dÕinstallations expŽrimen- tales parfaitement opŽrationnelles permet- tant dÕhŽberger et dÕentretenir diffŽrentes esp•ces animales (porc, ruminant, volaille) vaccinŽs ou pas (tŽmoins) apr•s inoculation expŽrimentale avec des virus ou des bactŽries pleinement virulents. Un tel dispositif per- met dÕŽvaluer avec prŽcision le pouvoir pro- tecteur du candidat vaccin mis au point par lÕŽquipe, en particulier en vue de la prŽpara- tion du dossier dÕautorisation de mise sur le marchŽ (AMM) selon les normes tr•s strictes recommandŽes par le contr™leur officiel du Minist•re de lÕAgriculture.

Situation actuelle.

Les travaux en cours

Situation ŽpidŽmiologique actuelle et contexte de lÕutilisation

des vaccins

Par rapport aux trois derni•res dŽcennies, la situation actuelle est marquŽe par une Žvo- lution caractŽrisŽe par une diminution notable de la plupart des risques majeurs (maladies hautement contagieuses, mortalitŽ ŽlevŽe). Parmi ces grandes maladies, seule la brucellose continue ˆ focaliser les efforts de lÕINRA (Centre de Tours-Nouzilly) en raison de son impact persistant chez les petits rumi- nants des pays du pourtour mŽditerranŽen.

Les grandes maladies du passŽ ont disparu du territoire national, ce qui justifie la dŽci- sion dÕinterdire toute vaccination pour cer- taines dÕentre elles (fi•vre aphteuse, peste

porcine, brucellose bovine...). Cependant, le risque dÕapparition de nouvelles maladies persiste comme en tŽmoigne le dŽveloppe- ment rŽcent de trois dÕentre elles : la corona- virose respiratoire porcine, le syndrome dys- gŽnŽsique et respiratoire du porc (SDRP) et la maladie hŽmorragique virale des lago- morphes (VDH). Les probl•mes actuels rŽsul- tent essentiellement de maladies de gravitŽ moindre pour lesquelles les risques persistent soit en raison de lÕexistence de rŽservoirs ou de vecteurs (parasitoses), soit en raison de lÕabsence de moyens thŽrapeutiques ou pro- phylactiques (lentiviroses), soit encore en rai- son de lÕŽtroite dŽpendance de certaines maladies (bactŽries, parasites) vis-ˆ-vis des facteurs de production ou dÕenvironnement.

De plus, lÕintensification en Žlevage favo- rise les risques de diffusion des pathog•nes par voie aŽrienne (maladies respiratoires du porc et des volailles) alors que, parall•lement, la tendance ˆ lÕextensification dans certaines zones dÕŽlevage va de son c™tŽ favoriser par exemple le retour de certaines maladies para- sitaires chez les ruminants en particulier.

Enfin, la crise agricole incite les produc- teurs, dont les marges bŽnŽficiaires sont rŽduites, ˆ limiter le budget consacrŽ aux frais vŽtŽrinaires et en particulier aux vac- cins dont le cožt unitaire pour certains peut dŽpasser un seuil incompatible avec les contraintes Žconomiques.

Dans ce contexte difficile, les vaccins propo- sŽs aux Žleveurs doivent rŽpondre ˆ la demande en tenant compte, plus que jamais, des contraintes Žconomiques et pratiques qui sont spŽcifiques ˆ chacune des fili•res de pro- duction.

Etat des travaux en cours ˆ lÕINRA : les vaccins de la nouvelle gŽnŽration

Depuis 1980, lÕINRA a entrepris des inves- tissements considŽrables pour permettre ˆ de nombreuses Žquipes dÕacquŽrir et de ma”tri- ser les outils de la biologie molŽculaire : recrutements, formation, Žquipements, amŽ-

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Approches technologiques utilisées pour la mise au point de vaccins

Vaccins dits conventionnels Vaccins de nouvelle génération

Vaccin vivant atténué

Sélection de mutants atténués (mutants thermosensibles par exemple)

Vaccin délété Agent pathogène

(virus, bactéries, parasites)

Délétion

Mutagénèse dirigée Génome du

pathogène Vaccin

inactivé

Vaccin recombinant Insertion de gènes

(greffe moléculaire) Antigènes

exprimés Inactivation de l'agent

pathogène ou de ses produits (toxines) (à l'aide du formol par exemple)

Antigènes

recombinants

Tableau 3. Travaux de recherches en cours et visant des vaccins de nouvelles générations (n = 13). Les trois derniers correspondent à des approches de transfert germinal de gènes protecteurs en vue d’une vaccination génétique.

Maladie et esp•ce cible Approche choisie Laboratoire INRA Etat du projet, Vaccination, Partenariat EntŽrite ˆ rotavirus (veau)

GrastrÏntŽrite transmis- sible (porc)

Bronchite infectieuse aviaire (poulet)

Maladie hŽmorragique virale (lapin) et myxoma- tose (lapin)

Maladie dÕAujeszky (porc)

Lentivirose VISNA et CAEV (petits ruminants) Maladie de Marek (poulet)

SepticŽmie hŽmorragique virale (truite)

Brucellose (petits rumi- nants)

Mammites (ruminants)

EntŽrite colibacillaire (lape- reau)

Coccidioses (poulet)

Toxoplasmose (ovin)

Maladie hŽmorragique virale (lapin)

Maladie de Marek (poulet)

SepticŽmie hŽmorragique virale (truite)

Vaccin recombinant Ç comestible È ˆ partir de pseudoparticules produites sur plante transgŽnique Vaccin recombinant ˆ partir du vecteur CS 31 A de E.

Coli

Cellules transgŽniques pour la production dÕantig•nes ˆ potentialitŽ vaccinale Vaccin recombinant biva- lent contre les deux mala- dies ˆ partir dÕun vecteur myxomatose Ç dŽlŽtŽ È

Vaccin recombinant ˆ partir du vecteur adŽnovirus Immunisation avec lÕADN nu

Vaccin recombinant sous- unitaire

Vaccin recombinant sur vec- teur herp•s

Vaccin dŽlŽtŽ recombinant et vaccin semi-synthŽtique

Vaccin sous-unitaire vis-ˆ- vis des staphylocoques et streptocoques

Vaccin vivant oral ˆ partir dÕun souche E. Coli attŽ- nuŽe

Vaccin ˆ partir dÕantig•nes recombinants incorporŽs dans les ISCOMS

Immunisation orale ˆ lÕaide dÕantig•nes sous-unitaire Transfert germinal de g•nes structuraux du calicivirus Transfert germinal de g•nes du syst•me majeur dÕhisto- compatibilitŽ ˆ partir de gŽnotypes de poulets rŽsis- tants ˆ la maladie de Marek

; recours aux vecteurs rŽtro- viraux

Transfert de g•nes structu- raux du rhabdovirus SHV

Virologie et Immunologie (Jean Cohen)

Virologie et Immunologie (Hubert Laude)

Microbiologie (Michel Contrepois) Virologie et Imminologie (Hubert Laude)

Virologie et Immunologie (Jean-Fran•ois Vautherot) Microbiologie molŽculaire (Alain Milon)

GŽnŽtique molŽculaire (Marc Eloit)

Lentivirus des petits rumi- nants (Philippe LŽna) Pathologie aviaire et Para- sitologie (Fran•oise Coudert et Ginette Dambrine) Virologie et Immunologie (Michel Bremont et Abde- nour Benmansour) Pathologie infectieuse et Immunologie (GŽrard Dubray et J.M. Verger) Pathologie Infectieuse et Immunologie

(Bernard Poutrel) Microbiologie molŽculaire (Alain Milon)

Virologie et Immunologie (Pierre PŽry)

Pathologie aviaire et Para- sitologie (Pierre YvorŽ) Immunologie parasitaire (Daniel Bout)

Virologie et Immunologie (Jean-Fran•ois Vautherot) Pathologie aviaire et Para- sitologie (Fran•oise Coudert et Ginette Dambrine)

Virologie et Immunologie (Michel Bremont)

Travaux en cours faisant lÕobjet dÕune convention avec Limagrain.

Travaux en cours avec la collabora- tion de Rh™ne-MŽrieux.

Travaux en cours avec la collabora- tion de Rh™ne-MŽrieux.

Travaux en cours soutenus par lÕOf- fice National de la Chasse et en colla- boration avec le CNEVA.

Valorisation en cours du vaccin mis au point.

Travaux en cours.

Travaux en cours.

Travaux en cours.

Travaux en cours soutenus par la CEE (programme FAIR)

Travaux en cours soutenus par la CEE et en collaboration avec Inogene- tics

Travaux en cours.

Travaux en cours.

Travaux en cours en collaboration avec Uppsala.

Travaux en cours.

Travaux en cours en collab. avec Louis-Marie Houdebine.

Travaux en cours en collaboration avec le CNRS et lÕUniversitŽ Lyon 1.

Travaux en cours.

odeur de verrat dans les viandes de m‰les non castrŽs par exemple...).

Le tableau 4 dresse une liste non exhaus- tive des principales maladies actuelles ou des vaccins restant ˆ amŽliorer ou ˆ mettre au point.

Au niveau des conditions de la vaccination, lÕaccent devra •tre mis sur la voie dÕadminis- tration afin de stimuler prŽfŽrentiellement lÕimmunitŽ locale au niveau des premi•res voies dÕentrŽe des agents pathog•nes dans lÕorganisme. CÕest pourquoi les vaccins admi- nistrables par voie orale devront •tre privilŽ- giŽs. CÕest dÕailleurs dans cette perspective que Hilary Koprowski a lancŽ en 1995 le nou- veau concept des vaccins Ç comestibles È cÕest- ˆ-dire des vaccins incorporŽs dans lÕaliment.

Les mod•les animaux (herbivores, omnivores) disponibles ˆ lÕINRA offrent une possibilitŽ dÕexaminer la faisabilitŽ dÕune telle stratŽgie vaccinale. La plante transgŽnique (ma•s par exemple) productrice dÕantig•nes vaccinants recombinants pourrait, ˆ ce titre, •tre un bon candidat ˆ explorer comme vaccin comestible pour lÕanimal.

Dans un contexte Žconomique difficile, la mise au point de vaccins peu cožteux, de grande facilitŽ dÕemploi et bien adaptŽs aux contraintes spŽcifiques des Žlevages concer- nŽs est un objectif tout ˆ fait prioritaire pour lÕINRA que nos Žquipes prennent en compte lors du choix de lÕapproche expŽrimentale ˆ dŽvelopper.

Conclusions : les missions de lÕINRA

Le bilan du passŽ a montrŽ que le dispositif mis en place au dŽbut des annŽes 1960 a bien rempli sa mission. Le maintien ˆ lÕŽtat opŽra- tionnel des unitŽs expŽrimentales o• se dŽroulent les expŽriences de protection sur lÕanimal cible est une nŽcessitŽ impŽrative pour que cette mission puisse •tre remplie nagement de laboratoires et dÕinstallations

expŽrimentales conformes avec des niveaux de confinement exigŽs.

Actuellement une trentaine de chercheurs rŽpartis dans 16 Žquipes (incluant des Žquipes associŽes INRA dans les Ecoles VŽtŽ- rinaires) dŽveloppent des travaux ayant recours aux outils de la biologie molŽculaire et dont les objectifs visent directement ou indirectement la mise au point de vaccins recombinants contre des maladies virales (10 Žquipes), des maladies bactŽriennes (3 Žquipes) et des maladies parasitaires (3 Žquipes). De plus, certaines dÕentre elles sÕin- tŽressent ˆ des approches de vaccination Ç gŽnŽtique È par transfert germinal aux ani- maux sensibles de g•ne(s) de rŽsistance ˆ une maladie donnŽe.

La mise au point de vaccins recombinants est conditionnŽe par la ma”trise dÕapproches nouvelles. Actuellement 4 grandes stratŽgies sont explorŽes :

- lÕinsertion de motifs antigŽniques (Ç greffe molŽculaire È) dans des structures pro- tŽiques porteuses dont lÕimmunogŽnicitŽ doit

•tre renforcŽe ˆ lÕaide dÕadjuvants (complexes immunostimulants ISCOMS) ;

- lÕutilisation de vecteurs recombinants vivants : bactŽries (Salmonelles), virus (adŽ- novirus, herpesvirus, rŽtrovirus, poxvirus) ;

- lÕinoculation dÕADN nu ;

- la production dÕantig•nes recombinants ˆ potentialitŽ vaccinale par des plantes trans- gŽniques en vue de la mise au point de vac- cins Ç comestibles È.

Le tableau 3 dresse une liste des actions en cours.

Perspectives

Dans sa mission premi•re, le vaccin vŽtŽri- naire appara”t seulement comme un des ŽlŽ- ments dÕun ensemble de mesures complŽmen- taires constituant un programme mis en Ïuvre pendant une pŽriode donnŽe pour lut- ter contre une maladie. La notion de vaccin et de vaccination Žvolue et se diversifie. La vac- cination appara”t Žgalement comme une alternative de choix ˆ lÕemploi des antibio- tiques pour lutter contre des maladies bactŽ- riennes (salmonelloses par exemple), et aussi ˆ lÕemploi des antiparasitaires pour lutter contre les helminthes ou les protozoaires (coc- cidioses aviaires par exemple). On conna”t hŽlas trop bien les inconvŽnients ˆ long terme des antibiotiques et des antiparasitaires : apparition de pathog•nes rŽsistants ˆ la chi- miothŽrapie, contamination de lÕenvironne- ment par des mŽdicaments vŽtŽrinaires et leurs rŽsidus.

Par ailleurs, le recours ˆ lÕimmunisation (car ce nÕest pas rŽellement une vaccination) avec des antig•nes appropriŽs est utilisŽ par les physiologistes pour modifier ou inhiber une Žtape critique dans une fonction physio- logique donnŽe (couvaison chez la dinde,

INRA Productions Animales, Hors-sŽrie 1996

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Tableau 4. Les besoins pour l’avenir : principales maladies où des vaccins restent à améliorer ou à mettre au point.

Porc Peste porcine africaine (PPA) Syndrome dysgŽnŽsique et respiratoire (SDRP) Mycoplasmoses respiratoires Ruminants Lentivirus

Mammites Ruminants Salmonelloses et volailles Maladies parasitaires Volailles Maladie de Marek

Coronavirose respiratoire (BI) Lapin Calicivirose et myxomatose Poisson Maladies virales et bactŽriennes

en aquaculture

Pasteur, CNEVA, Rhone-MŽrieux et autres industriels) ont tr•s activement participŽ ˆ ce dŽbat qui a permis de souligner un certain nombre de points importants concernant lÕim- munologie, les mod•les animaux, le poids excessif des rŽglementations, le cožt encore trop ŽlevŽ des produits issus des biotechnolo- gies, etc.

Compte tenu des fortes contraintes Žcono- miques spŽcifiques au marchŽ des vaccins vŽtŽrinaires (taille rŽduite, Žclatement en 9 petits sous-marchŽs correspondant ˆ cha- cune des diffŽrentes esp•ces dÕanimaux de ferme, cožt de la dose unitaire ne pouvant dŽpasser un certain seuil), lÕINRA se doit de dŽvelopper des recherches ayant pour finalitŽ la mise au point de vaccins. En effet, les industriels de la vaccinologie ont plut™t ten- dance ˆ centrer leurs efforts sur des vaccins pour les animaux de loisir ou de compagnie (secteur nÕayant peu ou pas de contraintes dÕordre Žconomique).

dans les meilleures conditions. Face aux demandes exprimŽes dans chacune des fili•res animales, les Žquipes INRA concer- nŽes continuent ˆ sÕinvestir dans la mesure des moyens disponibles en immunologie fon- damentale et appliquŽe afin dÕaccumuler les connaissances sur les conditions optimales pour lÕinduction de la rŽponse vaccinale pro- tectrice.

Les 13 et 14 dŽcembre 1994, dans le cadre des journŽes annuelles dÕanimation scienti- fique du dŽpartement de Pathologie Animale, lÕensemble des chercheurs, enseignants-cher- cheurs, ingŽnieurs et techniciens intŽressŽs par le th•me des vaccins, se sont retrouvŽs ˆ Lyon, berceau mondial de la vaccinologie vŽtŽrinaire. Pendant deux jours, ils ont dŽbattu et rŽflŽchi aux facteurs limitants et aux verrous ˆ lever pour permettre aux recherches en cours de dŽboucher plus rapi- dement sur des nouveaux vaccins plus perfor- mants. Nos partenaires habituels (Institut

Pour en savoir plus

Revues gŽnŽrales sur les vaccins

Aynaud J.M., 1991. Les vaccins vŽtŽrinaires de nou- velle gŽnŽration. INRA Prod. Anim., 4, 89-95.

Aynaud J.M., 1995. Vaccins et vaccination en santŽ animale. Compte rendu des journŽes dÕanimation scientifique du dŽpartement de Pathologie animale ˆ lÕENV de Lyon les 13 et 14 dŽcembre 1994. Vet.

Res., 26, 185-243.

Aynaud J.M., Laude H., 1988. Les vaccins vŽtŽri- naires. Biofutur, 69, 65-70.

Woods P.R., Willadsen P., VercÏ J.E., Hoskinson R.M., Demeyer D., 1994. Vaccines in agriculture.

Immunological applications to animal health and production. Ed. CSIRO, Australie, 219 pp.

Principaux travaux INRA concernant les vaccins et la vaccination

Vaccination contre les maladies virales

Aynaud J.M., Bernard S., Bottreau E., Lantier I., Salmon H., Vannier P., 1991. Induction of lactogenic immunity to transmissible gastrÏnteritis virus of swine using an attenuated coronavirus mutant able to survive in the physicochemical environment of the digestive tract. Vet. Microbiol., 26, 227-239.

Bertagnoli S., Gelfi J., Petit F., Vautherot J.F., Ras- schaert D., Laurent S., Le Gall G., Boilletot E., Chantal J., Boucrault-Baralon C., 1996. Protection of rabbits against rabbit viral hÏmorragic disease wity vaccinia-RHVD recombinant virus. Vaccine (sous presse).

De Kinkelin P., Bearzotti M., 1981. Immunization of rainbow trout against VHS with a thermoresistant variant of the virus. Develop. Biol. Stand., 49, 431- 439.

Laporte J., Grosclaude J., Wantyghem J., Bernard S., Rouze P., 1973. Neutralisation en culture cellu- laire du pouvoir infectieux du virus de la fi•vre aph- teuse par des sŽrums de porcs immunisŽs ˆ lÕaide dÕune protŽine virale purifiŽe. Comptes rendus Acad. Sci., 276, 3399-3403.

Launais M., Aynaud J.M., Corthier G., 1978. Hog cholera virus : active immunization of piglets with the Thiverval strain in the presence and absence of colostral passive immunity. Vet. Microbiol., 3, 31-43.

Vaccination contre les maladies bactŽriennes

Contrepois M., Girardeau J.P., Dubourguier H.C., Gouet P., 1985. Vaccination anti K-99 et protection colostrale des veaux infectŽs expŽrimentalement avec E Coli-K99. Ann. Rech. VŽt., 16, 41-46.

Fensterbank R., Pardon P., Marly J., 1985. Vaccina- tion of ewes by a single conjonctival administration of Brucella melitensis Rev. 1. Vaccine. Ann. Rech.

VŽt., 16, 351-356.

Gilbert F.B., Poutrel B., Sutrat L., 1994. Immunoge- nicity in cows of staphylococcus aureus type 5 cap- sular polysaccharide-ovalbumine conjugate. Vaccine, 12, 369-374.

Pardon P., Marly J., Lantier F, Sanchis R., 1990.

Vaccinal properties of salmonella abortusovis mutant for streptomycin : screening with an ovine model. Ann. Rech. VŽt., 21, 57-67.

Plommet M., Bosseray N., Lantier F., Bernard F.,

Pardon P., Rodolakis A., 1987. Simultaneous vacci-

nation by three living attenuated strains of Bru- cella, Salmonella, and Chlamydia in mice. Vaccine, 5, 27-32.

Rodolakis A., Souriau A., 1987. Vaccination contre la chlamydiose abortive avec un mutant thermosen- sible de Chlamydia psittaci. Ann. Rech. VŽt., 18, 439-448.

Vaccination contre les maladies parasitaires

Rhalem A., Sahibi H., Dakkak A., Laurent F., Kazangi M., YvorŽ P., PŽry P., 1993. Protective oral immunization of chickens against Eimeria tenella with sporozoites surface. Vet. Immunopathology, 38, 327-340.

INRA Productions Animales, Hors-sŽrie 1996

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