Effets secondaires systémiques et oropharyngés des corticostéroïdes inhalés

T. S. Rochat J.-P. Janssens

introduction

Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont devenus un des piliers de la prise en charge de l’asthme et de la bronchopneumo­

pathie chronique obstructive (BPCO) sévère. Malgré leur action à prédominance locale, ils ne sont pas dépourvus d’effets sys­

témiques. Les doses causant ces effets restent controversées.

Les effets systémiques varient en fonction de la molécule, de la méthode d’ad­

ministration, de la sévérité de la maladie sous­jacente et des interactions médica­

menteuses. Dans ce travail, nous passons en revue les principaux effets secon­

daires systémiques et locaux induits par les CSI dans la population adulte.

pharmacocinétique

Bien que les différents CSI semblent avoir une efficacité thérapeutique équi­

valente, leurs caractéristiques pharmacologiques influent sur le risque d’effets secondaires systémiques (tableau 1). En fonction de la méthode et de la tech­

nique d’inhalation, 10 à 60% du CSI se dépose dans les bronches où il exerce un effet anti­inflammatoire local. Les 40 à 90% restants s’impactent dans l’oropharynx où ils peuvent engendrer des effets secondaires locaux (candidose, dysphonie).

Si le patient ne se rince pas correctement la bouche après une inhalation, les CSI impactés sont déglutis et absorbés dans le système digestif. Une partie est inac­

tivée lors du premier passage hépatique. Le reste passe dans la circulation, pouvant ainsi causer des effets systémiques. La fraction d’une dose qui atteint la circulation systémique est définie comme la biodisponibilité systémique de la molécule.

La méthode d’administration du CSI détermine la proportion déposée dans les bronches versus celle qui est impactée dans l’oropharynx. En utilisant un aéro sol- doseur (AD), une grande partie (80%) du CSI se dépose dans l’oropharynx, est avalée et accède à la circulation systémique alors qu’une faible quantité (l 10%) se dé­

pose dans les bronches. Ceci est d’autant plus pertinent si la technique d’inhalation n’est pas optimale. Les poudres sèches à inhaler (PSI) ont un profil similaire à celui des AD, mais sont plus faciles à utiliser : elles ne nécessitent pas de coordination entre l’activation et l’inhalation. Les nébuliseurs peuvent être particulièrement utiles pour augmenter la déposition pulmonaire chez les personnes n’ayant pas une Systemic and oropharyngeal side effects

of inhaled corticosteroids

The use of inhaled corticosteroids (ICS) is an important component of asthma management.

Although their main impact is on airway in­

flammation, ICS are not devoid of systemic side effects (adrenal insufficiency, osteopo­

rosis, brittle skin, ocular effects, growth retar­

dation). Oropharyngeal side effects are also reported. These effects appear dose and du­

ration dependent. They also vary according to the type of ICS used, its method of adminis­

tration and drug interactions. It is recommen­

ded to titrate ICS to the lowest effective dose, to regularly reconsider their indication and to be aware of drug interactions. In addition, a change in ICS may have a favorable impact on side effects.

Rev Med Suisse 2012 ; 8 : 2219-23

L’utilisation de corticostéroïdes inhalés (CSI) est un pilier im­

portant du traitement de l’asthme. Bien que considérés comme topiques, les CSI ne sont pas dépourvus d’effets secondaires systémiques (insuffisance surrénalienne, ostéoporose, fragili­

sation cutanée, effets oculaires, retard de croissance) et les effets indésirables oropharyngés ne sont pas négligeables. Ces effets semblent dose et durée dépendants, mais varient égale­

ment en fonction du CSI utilisé, de la méthode d’administration et des interactions médicamenteuses. Il est recommandé de titrer le CSI à la dose la plus faible nécessaire, de réévaluer régulièrement leur indication et d’être attentif aux interactions médicamenteuses. De plus, un changement de CSI peut per­

mettre de minimiser un effet indésirable.

Effets secondaires systémiques

et oropharyngés des corticostéroïdes inhalés

le point sur…

Dr Tamara Séverine Rochat Service de médecine interne générale Pr Jean-Paul Janssens

Service de pneumologie HUG, 1211 Genève 14 tamara.rochat@hcuge.ch jean-paul.janssens@hcuge.ch

technique d’inhalation adéquate. Enfin, l’utilisation d’une chambre d’inhalation augmente la déposition pulmonaire (20%) et donc l’effet anti­inflammatoire local, mais aussi la bio­

disponibilité systémique (le CSI arrivant dans les poumons passe directement dans la circulation systémique par la mu queuse bronchique sans passer par la circulation hépa­

tique).

interactionsmédicamenteuses

La plupart des CSI utilisés sont principalement méta­

bolisés par le cytochrome hépatique CYP3A4. L’effet des CSI peut être potentialisé de manière importante lors de l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de ce cytochrome (tableau 2). Lors de l’administration concomitante d’un in­

hibiteur, il faudra diminuer la dose prescrite et veiller tout particulièrement aux effets secondaires. Les recommanda­

tions sont claires lors de la prescription de ritonavir (Nor­

vir) : il faut éviter la prescription concomitante de flutica­

sone. L’alternative est le recours à la béclométasone : ses propriétés pharmacologiques (courte demi­vie, clairance systémique rapide) permettent une moindre accumulation dans la circulation systémique et donc moins d’effets sys­

témiques.

suppressiondel

’

Les CSI altèrent la fonction surrénalienne, pouvant par­

fois mener à une insuffisance surrénalienne (IS) clinique.

Les paramètres suivants sont déterminants pour la survenue d’une IS : dose, durée du traitement, fréquence d’adminis­

tration, moment d’administration dans la journée, méthode d’inhalation et interactions médicamenteuses. Comme les CS systémiques (CSS), les CSI agissent en inhibant la pro­

duction de CRF (Corticotropin releasing factor) par l’hy po tha­

lamus et d’ACTH (hormone adrénocorticotrope) par l’hypo­

physe antérieure et donc la production surrénalien ne de cortisol. Lors de traitements de longue durée, la surrénale s’atrophie progressivement : si le CSI est interrompu bruta­

lement, la production de cortisol endogène peut être in­

suffisante. Il en est de même lors de stress physique. C’est dans ces deux cas que l’IS peut devenir symptomatique.

Autrement, l’altération de l’axe corticotrope par les CSI est le plus souvent infraclinique.

Une méta­analyse ¹ de 21 études basées sur le cortisol urinaire de 24 heures et treize études basées sur le cortisol basal ont révélé que la fluticasone à des doses L 800 mg/

jour altérait la fonction surrénalienne de manière plus im­

portante que les autres CSI (béclométasone, budésonide ou triamcinolone). Par ailleurs, elles révèlent que la flutica­

sone à la dose de 1000 mg avait le même effet sur l’axe cor­

ticotrope que 10 mg/jour de prednisolone PO.

Il est parfois difficile de déterminer la part des CSI ver­

sus celle des CSS dans une population exposée aux deux types de traitement. Une étude cas­contrôle ² a montré que les personnes sous CSS et CSI avaient un risque dose dé­

pendant de présenter une IS. L’étude suggère que ce risque est principalement dû aux CSS mais que la prise de CSI à haute dose pourrait aussi influer sur la fonction surréna­

lienne.

Une étude randomisée contrôlée ³ a comparé l’effet du ciclésonide à celui de la fluticasone sur la fonction surréna­

lienne. Le ciclésonide avait un effet similaire au placebo sur la production endogène de cortisol tout en étant aussi effi­

cace que la fluticasone, alors que la fluticasone à 800 mg/jour avait un effet délétère sur la fonction corticotrope. Le ciclé­

sonide paraît donc engendrer moins d’effets secondaires systémiques que la fluticasone.

Une revue de la littérature ⁴ sur les cas d’IS et syndro­

mes de Cushing secondaires à une interaction entre ritonavir et fluticasone a compilé 25 cas présentant une IS. Ceci confirme les recommandations d’éviter impérativement la combinaison fluticasone et ritonavir et d’avoir recours à d’autres CSI (budésonide ou béclométasone).

Bien que l’effet négatif des CSI sur la fonction surréna­

lienne ait été clairement démontré, il n’existe actuellement pas de recommandation de suivi biologique régulier. Tou­

tefois, il faut y penser lors de l’apparition de symptômes évocateurs chez un patient sous CSI. Par ailleurs, il est pri­

mordial de considérer le risque d’IS lors de la prescription concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 (tableau 2).

os etcorticostéroïdesinhalés

Les CS diminuent l’absorption du calcium, accélèrent la résorption osseuse par les ostéoclastes et diminuent la for­

mation osseuse par les ostéoblastes. Le risque fracturaire lors de l’utilisation de CSI reste un sujet controversé. Il est en effet difficile d’analyser, de manière isolée, l’effet des CSI sur le métabolisme osseux parmi les autres facteurs de risque établis pour l’ostéoporose (âge, sexe féminin, taba­

• Faible biodisponibilité systémique

• Déposition bronchique élevée

• Taille des particules inhalées entre 1-5 mm

• Inhalation sous forme de promédicament * (par exemple : ciclésonide, béclométasone)

* Les promédicaments sont inactifs tant qu’ils n’ont pas atteint la muqueuse bronchique et donc sont inactifs dans l’oropharynx, ne causant pas ou peu d’effets oropharyngés.

Tableau 1. Propriétés requises pour un corticostéroïde inhalé afin de causer le moins d’effets systémiques

Antibiotiques • Clarithromycine

• Erythromycine

• Télithromycine

Antifongiques • Kétoconazole

• Itraconazole

• Voriconazole

• Posaconazole Antirétroviraux • Ritonavir

• Nelfinavir Médicaments cardiovasculaires • Amiodarone

• Vérapamil

• Diltiazem

Autre • Jus de pamplemousse

Tableau 2. Inhibiteurs du cytochrome CYP3A4

gisme, utilisation de CSS, inactivité physique, maladie res­

pi ratoire sous­jacente, apport calcique, exposition au soleil, autres traitements pouvant altérer le métabolisme osseux, type de CSI, taux diminué en testostérone et en cor tisol, hypercapnie…). Les maladies inflammatoires chroniques (asthme, BPCO) engendrent une production augmentée de cytokines inflammatoires (TNF­α, TGF­b, IL1­b, IL­4, IL­8), altérant le métabolisme osseux et, de ce fait, le risque frac­

turaire est augmenté avec ou sans utilisation concomitante de CSI. Dans le travail de Johannes et coll.,⁵ portant sur des patients avec asthme et BPCO, âgés de plus de 40 ans, l’in­

cidence de fractures non vertébrales sous CSI était plus éle­

vée. Ce risque n’était toutefois plus significatif en analyse multivariée. De plus, ce travail n’a pas étudié l’utilisation de CSI à haute dose, l’impact de traitements de longue durée ni le risque de fracture vertébrale. L’étude de Hubbard et coll.⁶ a documenté un risque fracturaire dose dépendant qui, cette fois, reste significatif après ajustement pour la prise de CSS et d’autres facteurs de risque (IMC bas, autres mé­

dications à risque, autres comorbidités chroni ques, taba­

gisme, chutes). Une autre étude (Lee et coll.),⁷ portant sur des patients avec BPCO (âge moyen : 60 ans, suivi : 1,7 an), a montré que l’utilisation prolongée de CSI à haute dose (L 700 mg/jour de béclométasone ou équivalent) ou celle récente, mais à court terme, de CSI à haute dose augmen­

tait le risque de fracture non vertébrale, ceci en ajus tant pour les comorbidités et médication concomitantes. Ce ris­

que diminue, voire disparaît, à l’arrêt du traitement de CSI.

Une récente méta­analyse (Loke et coll.),⁸ portant sur seize études randomisées et contrôlées (sujets avec BPCO, sous fluticasone ou budésonide, surtout des hommes entre 60 et 70 ans, suivi : 24 à 156 semaines) et sept études obser­

vationnelles (avec BPCO, sous fluticasone ou budésonide) ont conclu à un risque fracturaire augmenté de manière modeste mais significative, attribué aux CSI. Ces études souffrent toutefois des limitations citées ci­dessus (non­

ajustement par rapport à la sévérité de la maladie respira­

toire, utilisation concomitante de CSS ou autres facteurs de risque).

cataracte

Le mécanisme de la cataracte cortico­induite reste in­

certain (tableau 3). Le risque de cataracte lié à l’utilisation de CSS ou CS ophtalmiques a pourtant bien été démontré.

Il semble que les CSI ne soient pas dépourvus de cet effet.

Cumming et coll.⁹ ont trouvé un risque dose dépendant de développer une cataracte sous­capsulaire postérieure, même à de faibles doses de béclométasone (200­400 mg/jour).

Dans une autre étude par Garbe et coll.,¹⁰ le risque de sur­

venue de tout type de cataracte était augmenté à des doses de béclométasone L 1000 mg/jour, mais pas à de plus faibles doses. Jick et coll.,¹¹ à partir de données provenant de pra­

ticiens, ont documenté un risque dose dépendant de dé­

velopper une cataracte chez des sujets de L 40 ans. Le risque était présent déjà à de faibles doses (l 500 mg/jour de béclométasone). Dans ces trois études, la béclométa­

sone était le CSI le plus utilisé. Il s’agit d’études anciennes et la fluticasone, qui semble causer plus d’effets systémi­

ques, était encore peu étudiée.

Une étude cas­témoin de Ernst et coll.¹² a montré que l’utilisation de CSI était associée à un risque dose dépen­

dant de développer une cataracte, déjà présent à des doses l 500 mg/jour de béclométasone. L’étude n’a pas mis en évidence de risque plus important sous fluticasone versus les autres CSI.

Ces études ont de multiples limitations, en particulier l’effet concomitant des CSS intermittents. Toutefois, une méta­analyse (Weatherall et coll.),¹³ qui inclut ces études, conclut à une augmentation de risque de cataracte de 25%

pour chaque augmentation de 1000 mg/jour de béclométa­

sone inhalé ou son équivalent. La présence d’autres fac­

teurs de risque pour la cataracte (diabète, HTA, femme, âge) doit rendre le praticien encore plus vigilant lors de la pres­

cription de CSI.

glaucome

Il est bien connu que les CSS et CS oculaires peuvent entraîner une augmentation de la pression intraoculaire.

Qu’en est­il des CSI ? L’étude cas­contrôle rétrospective ob­

servationnelle de Garbe et coll.¹⁴ a rapporté un risque aug­

menté de glaucome ou d’élévation de la pression intraocu­

laire chez des patients sous CSI à haute dose pendant plus de trois mois (OR : 1,44 ; IC 95% : 1,01­2,06, après ajustement pour diabète, âge, sexe, HTA, exposition à des CS oculaires ou à des CSS). Toutefois, le risque n’était pas augmenté lors de l’utilisation de CSI à dose faible ou moyenne. Cette étude pose problème sur la définition des «cas» : plus de 50% des patients n’avaient pas eu besoin de traitement, posant la question de l’impact réel de cet effet secondaire.

L’étude cas­témoin de Gonzalez et coll.,¹⁵ plus récente (les cas étant définis comme ayant été traités pour un glau­

come médicalement ou chirurgicalement), a montré que l’utilisation régulière de CSI, quelle que soit la dose, n’était pas associée à un risque accru de présenter un glaucome ou une hypertension intraoculaire. L’association entre CSI et augmentation de la pression intraoculaire semble donc être relativement anecdotique.

fragilisationcutanée

Les CS ont les effets suivants sur la peau : amincissement de la peau, atrophie, risque augmenté d’ecchymoses, retard de cicatrisation. Ces effets sont bien connus lors de l’utili­

sation des CSS et existent également lors de l’utilisation de Sur le cristallin

• Perte de glutathion (antioxydant)

• Elévation marquée mais transitoire du glucose intracellulaire

• Formation de complexes corticoïdes-protéines

• Altération des canaux de transport des électrolytes du cristallin

• Inhibition de la pompe Na+/K+ recouvrant l’épithélium du cristallin R accumulation d’eau dans les fibres cristallines et agglutination des protéines cristallines

Sur la pression intraoculaire

• Augmentation de la résistance à l’efflux de l’humeur aqueuse via des récepteurs aux glucocorticoïdes se trouvant sur les cellules trabéculaires Tableau 3. Quelques effets ophtalmologiques des corticostéroïdes

CSI. D’autres facteurs augmentent ce risque : exposi tion au soleil, âge, sexe féminin, imprégnation en hormones sexuel­

les. Une étude de Capewell et coll.¹⁶ a observé l’effet des CSI (type béclométasone dipropionate) à haute dose sur la peau en mesurant échographiquement l’épaisseur cuta­

née et en évaluant la fréquence de survenue de lésions purpuriques dans quatre groupes (n = 68 ; CSI faible dose, CSI haute dose, CSS et groupe­témoin). L’étude a montré une diminution de l’épaisseur cutanée et une prévalence augmentée de purpura dans les groupes traités par CSS et par CSI à haute dose par rapport aux deux autres groupes.

effets locauxoropharyngés

Candidose oropharyngée et dysphonie

Les effets indésirables locaux des CSI, bien que moins sévères que les effets systémiques, peuvent avoir des im­

plications majeures sur l’adhérence au traitement, la qua­

lité de vie et même masquer certaines pathologies ORL graves. L’incidence de ces effets est fonction du type de CSI, du mode d’administration (PSI, AD, chambre d’inhala­

tion), de l’inflammation intrinsèque des voies aériennes, de l’irritation mécanique causée par la toux, des maladies ORL concomitantes et d’autres stimuli inflammatoires (tabac, agents toxiques). Le risque est diminué lorsqu’on utilise : 1) une PSI ou une chambre d’inhalation versus un AD, 2) un CSI avec des particules de petite taille (l 5 mm de dia­

mètre) et 3) un CSI inhalé sous forme inactive (par exem ple : ciclésonide et béclométasone dipropionate). La dyspho­

nie associée aux CSI semble résulter d’une myopathie des muscles intrinsèques du larynx. Ce problème semble être réversible à l’arrêt des CSI.

Le mécanisme impliqué dans la candidose oropharyngée reste hypothétique : diminution de l’immunité locale ou augmentation du glucose salivaire qui stimulerait la crois­

sance de C. albicans. Le rinçage de bouche immédiatement après l’inhalation diminue de manière significative la quan­

tité résiduelle de CSI dans l’oropharynx et donc l’incidence de candidose. Une méta­analyse ¹⁷ a montré globalement un risque de candidose orale 3,6 fois plus élevé et un risque de dysphonie 5,2 fois plus élevé sous CSI par rap­

port au placebo. Sans tenir compte du mode d’administra­

tion ni de la dose, la fluticasone propionate causait le plus de candidoses orales et le budésonide le plus de dyspho­

nies. L’utilisation d’un AD était associée à un risque plus élevé de candidose orale et de dysphonie par rapport à l’utilisation de PSI.

Le ciclésonide semble réunir les propriétés nécessaires pour réduire les effets indésirables locaux. Il s’agit d’un CSI inhalé sous forme inactive et activé au niveau de l’épithé­

lium pulmonaire. Le diamètre des particules inhalées est de 1,1­2,1 mm, taille idéale pour une déposition pulmonaire

élevée et une faible impaction dans l’oropharynx. Une étude comparant le ciclésonide 320 mg 2 x/jour à la flutica­

sone dipropionate 330 mg 2 x/jour pendant six mois, chez des patients présentant un asthme persistant modéré à sévère, a montré une efficacité similaire sur le contrôle de l’asthme, avec une diminution significative des effets se­

condaires oropharyngés sous ciclésonide par rapport à la fluticasone propionate.¹⁸

conclusion

Les CSI ont permis une grande avancée dans la prise en charge des maladies respiratoires chroniques. Cependant, ils ne sont pas dépourvus d’effets secondaires systémi­

ques. Il n’existe pas de recommandation formelle sur le monitoring ou la prévention des effets secondaires systé­

miques des CSI. Toutefois, le praticien doit être vigilant lors de leur prescription en gardant en tête les potentiels effets systémiques (ostéoporose, insuffisance surrénalien ne, cataracte, changements cutanés). Les effets semblent prin­

cipalement dose dépendants et il est recommandé de tou­

jours titrer le CSI à la plus faible dose nécessaire. L’indication à la prescription du CSI doit être régulièrement réévaluée.

Il est également primordial de veiller aux interactions mé­

dicamenteuses potentielles. L’incidence des effets systé­

miques ou locaux varie également selon le type de CSI ou son moyen d’administration. Un changement de molécule et/ou de mode d’administration peut permettre de pour­

suivre le traitement.

Implications pratiques

Les corticostéroïdes inhalés (CSI) peuvent engendrer des effets secondaires systémiques tels que : ostéoporose, insuf- fisance surrénalienne, fragilisation de la peau et cataracte.

Aucun monitoring particulier n’est recommandé mais le suivi clinique régulier est primordial afin de détecter précocement ces effets

Ces effets étant dose et durée dépendants, il est primordial de prescrire le CSI à la dose la plus faible nécessaire et rééva- luer régulièrement l’indication à la poursuite du traitement La plupart des CSI sont métabolisés par le cytochrome 3A4 et leurs effets peuvent être intensifiés lors de l’administration concomitante d’un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il faut donc veiller aux interactions médicamenteuses (attention : ritonavir et fluticasone)

Lors de l’apparition d’effets locaux oropharyngés, il faut penser à une autre alternative avec, par exemple, un CSI sous forme inactive (ciclésonide, béclométasone)

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* à lire

** à lire absolument