Les transplantations pour cancer
S. Varnous
Transplantation cardiaque ou assistance circulatoire en cas de cardiomyopathie post-chimiothérapique :
un vrai choix thérapeutique
Heart transplantation and mechanical circulatory support for chemotherapy induced cardiomyopathy:
a real therapeutic choice
S. Varnous*, G. Coutance*, S. Ouldammar*, L. Nguyen*
* Service de chirurgie cardiaque, hôpital de la Pitié-Salpêtrière (APHP), Paris.
L’ insuffisance cardiaque (IC) regroupe un ensemble de signes liés à un déséquilibre entre les besoins physiologiques de l’orga- nisme et la capacité circulatoire d’apport en sang et en oxygène, du fait d’une atteinte structurelle ou fonctionnelle du cœur. Sa prévalence est estimée entre 1 et 2 % dans les pays développés par la société européenne de cardiologie (ESC) et demeure un problème de santé publique. Cette prévalence tend à augmenter du fait du vieillissement de la population, d’une part, et de l’allongement de l’espérance de vie des patients d’autre part, lié à l’amélioration de la prise en charge de l’IC et de ses causes, d’autre part.
L’IC chronique est associée à une morbimorta- lité importante. En France, en 2012, la mortalité intrahospitalière était de 8,2 %. La médiane de survie après le diagnostic est de 5 ans. L’IC est également associée à de nombreuses hospitalisations, repré- sentant un coût économique majeur.
La prise en charge thérapeutique de l’IC a beaucoup progressé ces dernières décennies, grâce aux inhibi- teurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), aux bêtabloquants (BB), aux antagonistes des récep- teurs aux minéralocorticoïdes, à la resynchronisation cardiaque et au défibrillateur automatique implantable et, plus récemment, grâce à l’ivabradine et au sacubitril.
Cette IC évolue dans la majorité des cas vers un stade terminal dont la prévalence est estimée se situer entre 3 et 5 %. La mortalité à 1 an est alors supérieure à 50 %, et parfois supérieure à 80 % en cas d’évolution vers le choc cardiogénique. À ce stade de la maladie,
lorsque l’IC est terminale et réfractaire au traitement médical, le traitement de référence est la transplanta- tion cardiaque, parfois précédée par la mise en place d’une assistance circulatoire mécanique.
La transplantation cardiaque est le traitement chirur- gical optimal de l’IC terminale, et comporte un risque de mortalité de 20 % à 1 an et une survie médiane de 50 % à 12 ans. L’accès à la transplantation cardiaque est relativement limité par la pénurie d’organes, avec 2,1 candidats pour 1 greffon cardiaque. Le nombre de patients sur la liste d’attente augmente d’année en année, et il y a 11 % d’aggravation ou de décès sur liste d’attente dans la première année qui suit l’inscription.
Les 2 cardiopathies les plus fréquentes conduisant à la transplantation cardiaque chez l’adulte sont les dilatées (49,2 %) et les ischémiques (23,6 %).
Les autres étiologies sont les cardiopathies congé- nitales, les cardiopathies hypertrophiques et restric- tives, la dysplasie arythmogène du ventricule droit, les cardiopathies toxiques post-chimiothérapiques ou alcooliques et la retransplantation (1).
La cardiomyopathie toxique post-chimiothérapique
ou la cardiomyopathie induite par la chimiothérapie (CRC)
Les avancées majeures dans le traitement des cancers sont à l’origine d’une amélioration signifi-
© Le Courrier de la Transplantation 2017;17(3-4):148-53.
ACE-I
ACE-I ROS
Statine
Statine
Dexrazoxane Dexrazoxane
Thérapie ciblée sur HER2
Agents alkylants
NRG-1
HER2/4
Anthracyclines Taxanes
Microtubules
Inhibiteurs de VEGF
VEGF VEGFR
Inhibition de la réparation
ADN top2β
Inhibition de la transcription
de l’ADN Altération
de la synthèse des protéines
Dysfonction ventriculaire gauche
Insuffisance
cardiaque Hypertension Athérosclérose
Inhibition de la division
cellulaire Inhibition de l’angiogenèse
Top2β ADN
endommagé ADN
Inhibition du désassemblage des microtubules bloquants Bêta
Figure 1.
Physiopathologie de la toxicité cardiaque des différentes chimiothérapies avec le mode d’action des thérapies préventives.
cative de la survie à long terme de ces patients et, par conséquent, d’une augmentation des compli- cations dues au traitement à moyen et long terme.
La toxicité cardiaque de la chimiothérapie est une des complications majeures dues au traitement mettant en jeu, dans certains cas, le pronostic vital du patient.
Il est très important de connaître l’évolution, les conséquences et les possibilités thérapeutiques de la CRC. L’incidence de l’IC est estimée à 5,1 % chez les patients traités par anthra cyclines avec une dose cumulative de 400 mg/m
2. Cette IC est associée à une mortalité 3,5 fois plus importante que celle liée aux cardiomyopathies dilatées.
Plusieurs défi nitions de la CRC ont été apportées.
Un consensus récent entre l’association européenne de l’imagerie cardiovasculaire et la société améri- caine d’échographie défi nit la dysfonction liée au traitement anticancéreux comme une diminution de plus de 10 % de la fraction d’éjection ventri culaire gauche (FEVG) pour une FEVG < 50 %. Cette défi -
nition est insuffi sante pour le diagnostic précoce de l’atteinte myocardique (2) .
La physiopathologie
Plusieurs mécanismes physiopathologiques de cette toxicité ont été avancés, comme la production des radicaux libres entraînant des dommages au niveau mitochondrial, touchant le réticulum sarcoplasmique et les cardiomyocytes. La doxorubicine peut égale- ment former des complexes avec topoisomérase II bêta et s’intercaler au niveau de l’ADN. Les lésions histologiques myocardiques sont une perte myofi - brillaire, un œdème du réticulum sarcoplasmique, la vacuolisation cytoplasmique, la nécrose cellulaire et la fi brose.
L’importance des lésions histologiques myocardiques et la dysfonction cardiaque sont corrélées à la dose cumulative d’anthracyclines administrée : altération implantés d’une assistance circulatoire pour cardiomyopathie post-chimiothérapique ou pour d’autres cardiopathies ont la même survie. La transplantation cardiaque est le traitement chirurgical de référence pour les patients en insuffisance cardiaque avancée. La transplantation cardiaque pour les patients porteurs d’une cardiomyopathie post-chimiothérapique est associée à un risque potentiel de récidive cancéreuse.
Chimiothérapie Survie
Summary
Advances in cancer treatment and increased of patient survival highlight the importance of managing the side-effect, especially cardiotoxicity of many che motherapy agents. Chemo- therapy induced cardiomyo- pathy is a recognized entity with the spectrum of chemo- therapy-associated cardiotoxi- city. Anthracyclines in particular cause end-stage heart failure.
The early diagnosis and treat- ment is a crucial point. Use of targeted cardioprotective agents, and HF medications such as angiotensin-conver- ting receptor antagonists and beta-blockers is very important.
MCS is well accepted for patients with advanced heart failure both as a bridge to heart transplantation as well as destination therapy for patients ineligible for transplantation.
The analysis of the results from the chemotherapy-induced cardiomyopathy population undergoing MCS implantation showed the survival of these- patients was similar to that of ischemic and other non ischemic cardiomyopathy population.
HT is an effective therapy for patients with end-stage heart failure. HT for patients with chemotherapy-induced cardiomyopathy runs the poten- tial risk of cancer recurrence.
Keywords
Heart transplantation Mechanical circulatory support
Chemotherapy induced
cardiomyopathy
Cancer Chemotherapy
Survival
Les transplantations
pour cancer Transplantation cardiaque ou assistance circulatoire en cas de cardiomyopathie post-chimiothérapique : un vrai choix thérapeutique
initiale de la fonction diastolique pour des doses cumulatives équivalentes à 200 mg/m
2, puis atteinte de la fonction systolique à partir de 400-600 mg/m
2. Il est à noter que, dans la majorité des études, le dia gnostic est fondé sur l’histoire clinique et l’exclusion des autres causes de cardiomyopathie. La confirmation histologique du diagnostic sur la biopsie endomyo- cardique du ventricule droit est rarement faite en routine.
La prévention de la toxicité des anthracyclines consiste à interrompre le traitement dès l’appa- rition des premiers signes échographiques, s’il est possible de proposer d’autres lignes de traitement, et à coadministrer de la dexrazoxane. Cette molécule, en captant l’ion Fe
3+de sa liaison aux anthracyclines, pourrait limiter la production des radicaux libres.
L’introduction précoce d’un traitement par bétablo- quant et de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine améliore le pronostic chez les patients avec une FEVG abaissée même asymptomatiques.
Les autres anticancéreux (agents alkylants, antimé- tabolites, antimicrotubules, cytokines et anticorps monoclonaux) peuvent également être à l’origine des troubles du rythme cardiaque, de l’insuffisance cardiaque aiguë, et d’ischémie myocardique, avec des atteintes parfois réversibles (figure 1, p. 285).
Peut-on identifier des patients à risque de cardiotoxicité ?
L’identification des patients à risque est difficile mais importante. On peut énumérer quelques facteurs de risque (FDR) liés au patient, qui sont les FDR cardiovasculaires : le diabète, l’HTA, le tabac, la dysfonction ventriculaire ou l’insuffisance cardiaque préexistante, l’âge avancé, le sexe féminin, et la ménopause. Le polymorphisme génétique peut aussi prédisposer à la cardiotoxicité (3). Il existe également des FDR liés au traitement : la radio- thérapie associée, l’association de plusieurs types de chimiothérapies, surtout si l’administration est simultanée ou en bolus, et enfin l’administration de doses élevées pour certaines molécules.
Le diagnostic précoce
La précocité du diagnostic de cette cardiomyopathie est un élément essentiel. D. Cardinale a apporté les résultats d’une étude prospective incluant 2 625 patients consécutifs traités par anthra cyclines entre 1995 et 2014. La fraction d’éjection ventri-
culaire gauche a été mesurée avant le début du traitement, tous les 3 mois pendant la durée de la chimiothérapie et pendant la première année, tous les 6 mois pendant les 4 années suivantes et ensuite tous les ans. La cardio toxicité a été définie par une baisse de la FEVG > 10 en points absolus et < 50 %. En cas d’apparition de la cardiotoxicité, le traitement de l’insuffisance cardiaque a été initié avec un traitement par l’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), seul ou associé au bêtabloquant. Une récupération partielle a été définie si l’augmentation de la FEVG est de plus de 5 points absolus et de plus de 50 %, et la récupéra- tion a été considérée comme complète si la FEVG réaugmentait jusqu’à sa valeur de base. Le suivi médian a été de 5,2 ans. La cardiotoxicité a été observée dans 9 % des cas avec un délai médian de 3,5 mois par rapport à la fin de la chimiothérapie.
La récupération complète a été observée chez seule- ment 11 % des patients alors que 71 % ont eu une récupération partielle. La valeur de la FEVG en fin de chimiothérapie et la dose cumulative de doxo- rubicine étaient les 2 seuls facteurs corrélés à la cardiotoxicité en analyse multivariée (4).
Quels sont les moyens diagnostiques ?
◆ Les biomarqueurs
La troponine peut être dosée avant et après chaque cycle de chimiothérapie et considérée comme un facteur prédictif de la dysfonction cardiaque.
L’absence d’élévation de la troponine a une bonne valeur prédictive négative chez les patients rece- vant de fortes doses d’anthracyclines (5). Une augmen tation de la troponine I après anthracyclines prédit une dysfonction diastolique chez 34 % des patients (6). L’augmentation de la troponine I après trastuzumab est liée à une diminution de la proba bilité de récupération de la FEVG et à une augmen tation des événements cardiaques. Dans les protocoles utilisant les nouvelles classes thérapeutiques (anticorps anti-VEGF, inhibiteur de tyrosine kinase anti-VEGFR et inhibiteur de la kinésine), le dosage de la troponine I a pu identifier les patients à risque (7).
Les peptides natriurétiques ont également été
étudiés chez les patients sous chimiothérapie. Les
données sont assez discordantes, avec des études
montrant que le NT-proBNP peut être prédictif
de la dysfonction ventriculaire gauche à 3, 6 et
12 mois post-chimiothérapie et des études qui ne
montrent pas d’association avec la dysfonction
ventriculaire (8).
0 1 2 3 4 5 60
70 65 75 80 85 90 95 100
p = 0,189
CCMP (n = 230) NICMP (n = 8 724)
Taux de sur vie (%)
Temps (années)
Figure 2. Courbe de survie : comparaison des patients transplantés pour cardiomyo-
pathie post-chimiothérapique (CCMP) avec les patients transplantés cardiaques pour cardiomyopathie dilatée non ischémique (NICMP) [12].
D’autres biomarqueurs ont également été étudiés. La CRP et la myéloperoxidase semblent également associées à la cardiotoxicité.
◆ L’imagerie cardiaque
L’échocardiographie est actuellement l’examen de référence pour le suivi des patients pendant et après la chimiothérapie. L’évaluation de la fonction diastolique et systolique ventriculaire gauche, de la fonction systolique ventriculaire droite, la mesure de la pression pulmonaire, la recherche des valvulo- pathies et des pathologies du péricarde font partie de l’examen de référence et du suivi. L’utilisation de techniques plus récentes, avec strain et speckle tracking , permettrait de détecter plus précocement les modifi cations de la fonction myocardique. Une diminution de GLS ( Global Longitudinal Strain ) précède la dysfonction ventriculaire gauche. Dans une étude prospective relativement récente sur 81 patientes, K. Negishi et al. ont montré que la variation de plus de 11 % de GLS est le facteur prédictif le plus fort de cardiotoxicité chez les patientes traitées par trastuzumab plus ou moins associé aux anthracyclines (9) . L’élevation de la troponine I ou la diminution de GLS en échographie pendant le traitement anticancéreux peuvent prédire la dysfonction ventriculaire gauche infraclinique.
L’IRM comporte un avantage majeur sur l’écho- graphie cardiaque en termes de caractérisation tissulaire non invasive, en montrant l’œdème, l’infl ammation et surtout la fi brose myocardique.
L’inconvénient est la diffi culté d’accès à l’IRM, qui rend son utilisation limitée.
La transplantation cardiaque et la cardiomyopathie induite par la chimiothérapie :
risques passés et futurs
Entre 2 et 4 % des patients porteurs de CRC peuvent évoluer vers l’insuffisance cardiaque terminale, néces sitant le traitement inotrope, l’assistance circulatoire ou la transplantation cardiaque.
La transplantation cardiaque est une option thérapeutique pour les patients avec antécédent de cancer en rémission complète. Les patients transplantés cardiaques ont un risque plus élevé que la population générale de développer un certain nombre de cancers à cause de l’immunosuppression chronique (10) . Par conséquent, les candidats à la transplantation cardiaque avec antécédent de
cancer doivent être sélectionnés en fonction de l’évaluation de leur risque de récidive.
Le bilan prétransplantation devrait être exhaustif chez ces patients, et l’indication de la transplan tation est retenue de façon collégiale avec les oncologues.
Le pronostic oncologique est un élément important intervenant dans le choix de l’option thérapeutique.
Les dernières recommandations de la société inter- nationale de transplantation thoracique (ISHLT) préconisent une évaluation du risque de récidive en fonction du type de tumeur, de la réponse au traitement et de l’absence de métastases avant d’envisager la transplantation. Le délai d’observa- tion avant la transplantation, fi xé de façon relative- ment arbitraire, ne semble plus d’actualité à partir du moment où le patient est en rémission complète avec un risque de récidive très faible.
Dans les études rétrospectives rapportées dans la littérature, l’antécédent de cancer prétransplan- tation ne semble pas lié à une surmortalité après la transplantation cardiaque. L’antécédent de mélanome prétransplantation est cependant lié à une surmortalité post-greffe (11) .
La proportion de patients transplantés avec anté- cédent de cancer prétransplantation est estimée à 0,4 %-5,4 % dans la population globale des transplantés.
G.H. Oliveira a rapporté dans une étude rétrospective
les résultats de la transplantation cardiaque, compa-
rant 230 patients porteurs d’une cardiopathie induite
par la chimiothérapie aux 8 724 patients porteurs
d’une cardiomyopathie non ischémique (fi gure 2) .
La survie à 1, 3 et 5 ans était comparable dans les
2 groupes. Les patients du groupe CRC étaient plus
jeunes et avaient moins de comorbidités. L’incidence
Les transplantations
pour cancer Transplantation cardiaque ou assistance circulatoire en cas de cardiomyopathie post-chimiothérapique : un vrai choix thérapeutique
de l’infection post-transplantation et de cancer était plus importante dans le groupe CRC, respectivement 22 versus 14 % et 5 versus 2 % (12).
A.J. Lenneman a rapporté les résultats d’une étude rétrospective sur la base de données de l’Unos (United Network of Organ Sharing), comparant les patients transplantés pour CRC (n = 453) à ceux qui l’avaient été pour d’autres cardiopathies (n = 51 312). Les patients du groupe CRC étaient plus jeunes, avec un pourcentage de femmes plus élevé. La survie à 10 ans était comparable dans les 2 groupes. Il n’y avait pas de différence significa- tive entre les 2 groupes concernant les causes de décès (13).
Dans notre expérience, sur le groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 37 patients ont été transplantés pour CRC entre 2004 et 2016 (3,7 % de notre popu- lation de patients transplantés). Dix-huit patients (48 %) étaient en choc cardiogénique sous inotrope ou sous assistance circulatoire temporaire et ont pu être transplantés en priorité nationale. La survie à 1 et 5 ans est respectivement de 88 % et 70 %.
Assistance circulatoire et cardiomyopathie induite par la chimiothérapie : y a-t-il une indication ?
Il y a actuellement 2 indications à l’assistance circu- latoire de longue durée chez les patients porteurs de CRC en insuffisance cardiaque avancée :
➤ l’indication principale est l’attente de transplan- tation cardiaque ;
➤ l’indication émergente est l’assistance mono- ventriculaire gauche au long cours en présence d’une contre-indication, oncologique ou autre, à la transplantation cardiaque.
Les résultats d’une étude rétrospective sur les données du registre INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support) montrent que, sur 3 812 implantations d’assistance circulatoire entre 2006 et 2011, 75 patients avaient une CRC. La comparaison des patients porteurs de CRC avec ceux d’autres groupes (cardiomyopathie ischémique et non ischémique) a permis de constater qu’il n’y avait pas de différence significative en termes de survie à 3 ans entre les différents groupes.
Il est à noter qu’il y avait plus de femmes dans le groupe CRC (72 versus 24 versus 13 % ; p = 0,001), avec un risque hémorragique post-opératoire qui était plus important également (14).
Dans le groupe CRC, il a été observé plus d’im- plantations d’assistance ventriculaire droite en association avec une assistance monoventri culaire gauche (19 % chez les patients atteints d’une cardiomyopathie post-chimiothérapique versus 11 % chez ceux atteints d’une cardiopathie dilatée non ischémique versus 6 % chez ceux présentant une cardiopathie ischémique ; p = 0,006). Cela s’explique probablement par une atteinte biventriculaire plus fréquente dans ce type de cardiopathie (figure 3).
L’évaluation de la fonction ventriculaire droite est une donnée très importante à prendre en compte avant de retenir l’indication d’une assistance mono- ventriculaire gauche (15).
Dans la littérature ont également été rapportés des cas cliniques ou des petites séries de patients avec CRC, chez lesquels une assistance monoventriculaire gauche avait été implantée, et qui ont récupéré une fonction contractile ventriculaire gauche compatible avec explantation du dispositif d’assistance (16, 17).
Dans la série rapportée par A.M. Segura, 12 patients ont été implantés d’une assistance monoventriculaire gauche pour une CRC. Le délai entre le traitement par anthracyclines et la survenue de l’insuffisance cardiaque a été de 6,8 ± 5,7 ans. Les patients étaient en insuffisance cardiaque pendant 38 ± 47 mois avant l’implantation de l’assistance. Ils étaient sous assistance en moyenne pendant 414 ± 266 jours.
Quatre patients sont restés sous assistance, 3 ont été transplantés, 3 ont pu être explantés et 2 sont décédés. La dose cumulative d’anthracyclines n’était pas connue dans cette étude. Aucune corrélation n’a pu être mise en évidence entre les données histo- logiques et l’évolution clinique, compte tenu du nombre relativement faible de ces patients. Le poten- tiel de récupération myocardique est un concept très intéressant dans cette pathologie, qui semble princi- palement en rapport avec des dommages oxydatifs irréversibles de l’ADN mitochondrial aboutissant à l’apoptose des cardiomyocytes. Le fait de pouvoir décharger le ventricule par l’assistance et de continuer le traitement médicamenteux par BB et IEC avant l’apparition de la nécrose et de la fibrose pourrait favoriser la récupération de la fonction myocardique.
L’implantation d’une assistance monoventriculaire
gauche au long cours en présence d’une contre-
indication à la transplantation cardiaque semble
liée à une mortalité plus importante : 32 versus 22 %
(dans l’attente de la transplantation). Ce résultat
est probablement lié d’une part à la mortalité liée
au cancer et, d’autre part, à un taux plus élevé de
comorbidités et de complications post-chirurgicales
de type hémorragie et infection (18).
CCMP NICMP ICMP 0
5 10 15 20
p = 0,006 19
11
6
RV AD use (%)
Figure 3. Nombre d’implantations d’assistance ventriculaire droite en complément d’une
assistance monoventriculaire gauche chez les patients porteurs d’une cardiomyopathie post-chimiothérapique (CCMP), d’une cardiopathie dilatée non ischémique (NICMP) et d’une cardiopathie ischémique (ICMP).
L’antécédent d’une radiothérapie thoracique est un facteur de risque péri-opératoire de transplantation et d’assistance circulatoire et doit être considéré dans l’évaluation du risque.
Conclusion
La cardiotoxicité liée aux anthracyclines est observée chez 9 % des adultes traités, elle est dose-dépen- dante et apparaît majoritairement pendant la première année du traitement. Une surveillance rapprochée de la fonction cardiaque en permettrait le diagnostic précoce. L’instauration du traitement IEC-BB, à un stade encore précoce et probablement réversible de la maladie, permet une récupération signifi cative dans la majorité des cas. La cardiotoxi- cité induite par les anthracyclines est un phénomène progressif, qui commence par des dommages cellu- laires au niveau des cardiomyocytes, et se poursuit par la diminution de la FEVG, conduisant progres- sivement à l’insuffi sance cardiaque en l’absence d’un diagnostic et d’un traitement. L’utilisation de biomarqueurs, comme la troponine, pourrait permettre un diagnostic préclinique au stade du dommage cellulaire. Une fois atteint le stade de l’insuffi sance cardiaque terminale échappant au trai- tement médical optimal, le traitement chirurgical de
l’insuffi sance cardiaque avancée, la transplantation cardiaque et l’assistance circulatoire sont des options thérapeutiques acceptables, avec un taux de survie comparable à celui des autres indications. La prise en charge des patients associe le traitement des cancers et des maladies cardiovasculaires, relevant ainsi des domaines interdisciplinaires de l’oncocardiologie et
de la cardio-oncologie. ■
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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