Les incontournables du SABCS 2016
6-10 décembre 2016, San Antonio (États-Unis)
J.F. Morère*
* Service d’oncologie et héma- tologie, hôpital Paul-Brousse, Villejuif ; rédacteur en chef de La Lettre du Cancérologue.
De nouveaux outils
au service de la médecine hippocratique
Quelques millions d’années ont été nécessaires pour passer de la pierre taillée (Paléolithique) à la pierre polie (Néolithique), outils essentiels à l’existence de l’homme. Il n’aura fallu que 2 400 ans pour passer de la médecine issue des Asclépiades – ces prêtres médecins capables d’identifier des signes puis de les regrouper pour formuler un diagnostic – à l’utilisation de nouveaux outils qui, on l’espère, permettront d’optimiser la pratique médicale.
Lors de cette 39e édition du San Antonio Breast Cancer Symposium, 2 de ces nouveaux outils ont été particulièrement mis en avant : la génomique et l’intelligence artificielle.
L’étude menée par N. Wagle, O. Cohen et al.
(abstr. S1-01) nous en donne une illustration.
Cette étude avait pour but d’identifier les méca- nismes génétiques qui interviennent dans la résis- tance des cancers du sein à l’hormono thérapie.
Les échantillons de cancers du sein méta statiques devenus résistants à l’hormono thérapie, prove- nant de 130 patientes, ont ainsi été analysés au Dana-Farber Cancer Institute (États-Unis). Cette population, selon O. Cohen, serait cliniquement importante, mais mal caractérisée jusqu’alors par le séquençage du génome et du transcriptome.
Cette étude contraste ainsi avec les précédentes publications portant sur des tumeurs primitives naïves de traitements.
O. Cohen nous a ainsi déclaré : “Nous avons trouvé que le paysage génomique des cancers du sein métastatiques RE+ résistants est diffé- rent de celui des cancers du sein RE+ primitifs.
De plus, nous avons été capables d’identifier de multiples altérations moléculaires et géné- tiques pertinentes en clinique dans les biopsies de métastases, ayant des implications dans le choix de la prochaine thérapie, l’égibilité pour un essai, et représentant des cibles pour de nouveaux médicaments.”
Le séquençage complet de l’exome a ainsi montré des altérations plus fréquentes des gènes ESR1, ERBB2, PI3KCA, PTEN, RB1 et AKT1 dans ces échantillons. Le séquençage du transcriptome a aidé à identifier plusieurs types de résistance pouvant être pertinents cliniquement.
Selon O. Cohen, “avec un nombre croissant de patientes pour lesquelles nous avons obtenu et séquencé la tumeur primitive, nous avons été capables de distinguer les événements préexis- tants (trouvés dans la tumeur et les métastases) des événements acquis (trouvés seulement dans les échantillons de métastases)”. Les événements préexistants prédisposeraient aux métastases et permettraient de prédire le potentiel métasta- tique, tandis que les événements acquis suggé- reraient de nouvelles options thérapeutiques pour surmonter ou prévenir la résistance. Dans cette optique, la surveillance périodique de l’ADN circulant serait utile. Tous les événements pouvant avoir des répercussions cliniques ont
Introduction
© La Lettre du Cancérologue 2017; XXVI(1):9-13.
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donc été rapportés aux cliniciens pour permettre une aide à la décision.
L’honnêteté des investigateurs les pousse cepen
dant à souligner un biais possible : puisque tous les échantillons proviennent de métastases résistantes, de potentiels drivers du phénomène métastatique peuvent être entremêlés à ceux du phénomène de résistance. Des tests fonctionnels sont en cours pour les séparer.
L’usage de l’intelligence artificielle a été, quant à lui, illustré dans la présentation de l’équipe d’oncologie de Bangalore (Inde) [abstr. S6-07].
Les investigateurs ont étudié, en double aveugle, la concordance entre une plateforme d’intel
ligence artificielle, WFO (Watson for Oncology), et les recommandations d’un panel d’oncologues sur 638 véritables cas cliniques de cancer du sein, discutés lors de réunions hebdomadaires de concer
tation. Ils ont également noté le temps passé par les oncologues et par la plateforme à élaborer les recommandations pour chaque patiente.
WFO est une application de Watson à l’onco
logie, développée par IBM et le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, ÉtatsUnis).
Ce système peut traiter de nombreuses données, structurées ou non, grâce à une analyse de langage et un à procédé de machine-learning.
WFO peut générer des recommandations théra
peutiques pour les cancers du sein, du poumon ou du côlon, classées selon 3 catégories : traitement standard (REC), traitement à considérer (FC) et traitement non recommandé (NREC).
Globalement, 90 % des REC et des FC de WFO sont concordantes avec celles du panel. Le degré de concordance des REC varie cependant en fonction du type de cancer du sein : 80 % en situation non métastatique contre 45 % en situation métastatique. En présence de cancers triplenégatifs, l’accord entre WFO et médecins est de 68 %, mais est seulement de 35 % si l’on s’inté resse aux cas HER2–.
Le temps médian mis par la machine pour capturer les données, les analyser et rendre une recommandation de traitement est de 40 secondes, contre 12 minutes pour le panel humain (après entraînement !).
Cependant, selon S.P. Somashekhar, l’inves
tigateur principal : “il y a toujours une grande différence entre ce qui peut être fait et ce qui devrait être fait… nous nous occupons d’êtres humains, et le contexte, les préférences de chaque patient, la relation patientmédecin, la touche humaine, l’empathie sont très importants”.
On le voit, ces outils s’impo seront sans doute à notre pratique, mais il nous faudra, selon les mots récents de R. Debray, “civiliser une machine sauvage”.
Nouvelles stratégies dans l’hormonothérapie
L’hormonothérapie est, depuis de nombreuses années, le gold standard du traitement des femmes atteintes d’un cancer du sein exprimant les récep- teurs hormonaux, en particulier les cancers RE+, HER2–. Malgré son efficacité reconnue, ses résul- tats à long terme sont altérés par la survenue de mécanismes de résistance, qui sont encore assez mal connus.
De nouvelles stratégies hormonales voient le jour et se développent dans différentes directions. L’une des
pistes est la meilleure connaissance et la meilleure caractérisation des mécanismes de résistance.
L’étude de O. Cohen et al. apparaît ainsi comme un nouveau jalon dans cette thématique.
Les autres stratégies sont développées soit en situa- tion adjuvante, soit en situation métastatique.
En situation adjuvante, la prolongation du traitement hormonal au-delà de 5 ans fait l’objet de plusieurs études.
En situation métastatique, c’est l’évaluation de plusieurs associations qui est à l’ordre du jour : hormonothérapie et ciblage de la voie mTOR ou hormonothérapie associée à un inhibiteur de kinase dépendant des cyclines 4/6.
En situation adjuvante, E.P. Mamounas et al.
(abstr. S1-05) ont présenté les résultats de l’essai NSABP B-42. Dans cette étude, la question posée était la suivante : “5 ans de létrozole supplémentaires améliorent-ils la survie sans maladie des patientes ayant déjà reçu 5 ans de traitement hormonal, soit par un inhibiteur de l’aromatase, soit par du tamoxifène suivi d’un traitement par antiaromatase ?” Au total, 3 966 patientes atteintes d’un cancer du sein RE+, au stade précoce, ont été ainsi randomisées entre septembre 2006 et janvier 2010 pour recevoir soit 2,5 mg de létrozole, soit un placebo pendant 5 ans.
L’objectif principal de cette étude était donc la survie sans maladie, et les objectifs secondaires consistaient en une évaluation de la survie globale, de l’intervalle libre sans cancer et du taux de récidive à distance, mais aussi en une évaluation des fractures ostéo- porotiques ou des événements thrombotiques arté- riels. Le suivi médian de 3 923 patientes évaluables était de 6,9 ans. Les résultats de cette étude sont décevants : s’il existe effectivement une réduction de 15 % du risque de rechute dans le bras traité par létrozole, cette différence n’est malheureusement pas significative. La thérapeutique par létrozole n’a pas non plus amélioré la survie globale. Il existe néan- moins une amélioration significative de l’inter valle sans cancer du sein, avec une réduction du risque de cancer dans le sein homolatéral ou d’apparition d’un cancer dans le sein opposé de 29 %. Une réduc- tion significative de l’ordre de 28 % était également observée dans le risque cumulé de récidive à distance.
L’allongement du traitement par létrozole ne semble pas accroître le risque de fracture ostéoporotique ou le risque global d’accident thrombotique artériel.
E.P. Mamounas a néanmoins précisé que ce risque peut augmenter au-delà de 2,5 ans. Selon lui, les patientes post ménopausées atteintes d’un cancer du sein de stade précoce et qui ont complété 5 ans de traitement hormonal par un inhibiteur de l’aro- matase doivent soigneusement peser et discuter avec leur médecin les facteurs mentionnés précé- demment avant de prendre une décision de poursuite ou d’arrêt de cette thérapeutique. Les investigateurs ont cependant souligné le fait qu’ils n’ont pas encore eu la possibilité d’apprécier ces résultats à la lumière d’une analyse des facteurs génétiques, qui pourraient prédire un risque de récurrence tardive ou un bénéfice du traitement hormonal adjuvant. Ces résultats sont importants à connaître à la lumière de l’étude menée par A.H. Blaes et al. (abstr. S5-07).
L’étude PrECOG 0102 vient, quant à elle, en complément de l’étude BOLERO-2, qui avait
démontré l’effet positif de l’association exémes- tane + évérolimus après échappement aux inhi- biteurs de l’aromatase. Il s’agit, dans cette étude présentée par N. Kornblum et al. (abstr. S1-02), d’évaluer l’association de l’évérolimus, qui cible la voie mTOR, au fulvestrant 500 mg, un down régulateur sélectif du récepteur des estrogènes.
Au total, 130 patientes ont été randomisées contre fulvestrant 500 mg + placebo. L’analyse, conduite après l’inclusion de 98 patientes, a montré que la survie médiane sans progression est de 10,4 mois dans le bras évérolimus + fulvestrant, contre 5,1 mois dans le bras fulvestrant + placebo. Cette amélioration de la survie sans progression corres- pond à une réduction du risque de progression de 40 % (HR = 0,60 ; p = 0,02). Ces résultats ont cependant été obtenus au prix d’une augmentation de la toxicité, avec plus d’événements indésirables de grade 3-4 : 53 % dans le bras évérolimus, contre 23 % dans le bras placebo. Les événements les plus fréquents étaient une hyperglycémie, une stoma- tite, une hyper triglycéridémie, une lymphopénie et une pneumonie.
Cette étude apporte des arguments supplémen- taires en faveur de nouvelles combinaisons chez les patientes échappant au traitement standard. Les auteurs ont souligné que la limite essentielle de cette étude est qu’elle a été conçue avant l’autorisation du palbociclib par la FDA.
Dans l’étude BELLE-3 (abstr. S4-07), c’est l’asso- ciation d’un inhibiteur de PI3K, le buparlisib, avec le fulvestrant qui est comparée à fulvestrant + placebo chez les patientes dont la maladie progresse après un traitement combinant hormonothérapie et évérolimus. La survie médiane sans progression a démontré, là encore, l’intérêt d’une association, avec des chiffres de 3,9 mois dans le bras bupar- lisib contre 1,8 mois dans le bras placebo, et une survie sans progression à 6 mois de 30,6 versus 21,1 % respectivement. Lorsqu’on s’intéresse aux mutations des gènes PIK3CA dans l’ADN circulant, on voit que la survie est montée à 4,7 mois dans le bras buparlisib chez les patientes présentant une mutation de PIK3CA. Selon A. Di Leo, le test à la recherche de mutations PIK3CA paraît pertinent puisque le buparlisib ne semble pas avoir d’activité significative en l’absence de mutation. Ce type de traitement est cependant lié à des effets indésirables préoccupants qui peuvent altérer significativement la qualité de vie et créer un risque particulier tel que l’anxiété et la dépression, pouvant conduire à des passages à l’acte.
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Les antiaromatases réduisent la fonction endothéliale
C’est la conclusion à laquelle est arrivé A.H. Blaes à l’examen des résultats de son étude (abstr. S5-07).
Dans ce travail, A.H. Blaes et ses collègues ont étudié les effets des antiaromatases sur la fonction endothéliale, c’est-à-dire la capacité des vaisseaux sanguins à se contracter et se relaxer. L’altération de cette fonction constituerait un facteur prédictif précoce d’une maladie cardiovasculaire.
Vingt-cinq femmes ménopausées en bonne santé et 36 patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé traitées par antiaromatases ont été incluses dans cette étude. Les femmes ayant des antécédents de tabagisme, d’hyper tension ou d’hyperlipidémie étaient exclues. Toutes les parti- cipantes devaient se soumettre à une analyse de biomarqueurs et à une étude des ondes de pression.
Les femmes sous antiaromatases avaient une pres- sion sanguine plus élevée (128,3 versus 114,5 mmHg), ainsi que des taux élevés de D - dimères. Elles présen- taient également une élasticité médiane des grosses et des petites artères plus basse. Le ratio endoPAT était lui aussi significativement différent.
Aucune corrélation n’a été mise en évidence avec le type d’antiaromatase ou avec la durée de traitement, ou encore la chimiothérapie ou la radiothérapie.
Selon A.H. Blaes, les oncologues doivent discuter la balance bénéfice/risque avec leur patiente en fonction du risque de rechute et des autres risques cardiovasculaires.
Le curage axillaire
peut être évité chez certaines patientes bénéficiant
d’une chimiothérapie néo-adjuvante
J.M. Classe et al. (abstr. S2-07) ont inclus 590 patientes atteintes d’un large cancer du sein opérable sans atteinte ganglionnaire initiale. Cette absence d’atteinte était déterminée sur les résultats d’une cytologie à l’aiguille fine sous échographie de l’aisselle.
Toutes ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante suivie d’une chirurgie du sein et d’une biopsie du ganglion sentinelle.
Des cellules cancéreuses ont été observées chez 139 patientes. Toutes ont alors eu un curage axil- laire complet. Aucune cellule n’a été observée chez
432 patientes. Avec un suivi médian de 35 mois, la probabilité de survie sans récidive de 416 patientes sur les 432 évaluables est de 94,8 %. Une seule patiente a souffert d’une rechute ganglionnaire homolatérale ; 9 autres ont rechuté dans le sein ou à distance.
Selon J.M. Classe, la survie sans rechute et la survie globale de ces patientes sont comparables avec les taux historiques des patientes dans cette situation qui ont eu un curage axillaire plutôt qu’une biopsie du ganglion sentinelle… Le curage axillaire peut donc être évité chez les patientes qui n’ont pas de cellules cancéreuses après la séquence cytologie, chimiothérapie néo-adjuvante, ganglion sentinelle durant la chirurgie. Il est cependant souligné qu’un suivi plus long est nécessaire pour confirmer la sûreté de la biopsie du ganglion sentinelle seule.
Effet des inhibiteurs de PARP dans les cancers du sein avec mutation de BRCA1/2 : étude BROCADE
Les femmes qui héritent d’une mutation BRCA1/2 ont un risque de développer un cancer du sein avant 70 ans dans 50 % des cas. L’existence, chez ces patientes, d’un déficit du système de réparation de l’ADN les rend heureusement plus sensibles aux inhibiteurs de PARP, qui bloquent une deuxième voie de réparation.
Le véliparib est un inhibiteur puissant de PARP1 et de PARP2 oral. Son activité antitumorale a été démontrée dans les études de phase I/II. De plus, son association avec le carboplatine permet d’accroître le taux de réponse complète en situation néo- adjuvante (51 versus 26 %).
L’étude de phase II présentée par H.S. Han et al.
(abstr. S2-05) a inclus 290 patientes randomisées entre 3 bras : véliparib + carboplatine et paclitaxel, placebo + la même chimiothérapie et véliparib + témozolomide. Seuls ont été rapportés les résultats de la comparaison des 2 premiers bras.
Selon H.S. Han, “nous sommes heureux de voir que l’ajout du véliparib à la chimiothérapie améliore le taux de réponse (77,8 % versus 61,3 %)… et n’accroît pas les effets secondaires”. L’améliora- tion de la survie sans progression et de la survie globale n’a pas atteint la significativité statistique.
Il faut cependant souligner le fait que l’étude manquait de puissance pour détecter des différences modestes.
Impact de la radiothérapie sur les complications et la satisfaction
des femmes après chirurgie reconstructrice
La chirurgie de reconstruction après mastectomie peut faire appel à 2 procédures : des implants ou une reconstruction du sein autologue.
Y a-t-il un risque de complication de la recons- truction chez les femmes recevant de la radio- thérapie après mastectomie ? C’est la question posée par R. Jagsi, chef du département de radiothérapie à l’université du Michigan (États-Unis). Dans cette optique, R. Jagsi et al. ont conduit une cohorte multicentrique appelée MROC (Mastectomy Recons- truction Outcomes Consortium Study) [abstr. S3-07].
Ils ont ainsi collecté les données médicales et les événements autorapportés par les 553 patientes qui avaient reçu de la radiothérapie et les 1 461 qui n’en avaient pas reçu.
Chez les femmes traitées par radiothérapie, 38 % étaient opérées par reconstruction autologue, contre 25 % de celles n’ayant pas reçu de radiothérapie.
Toutes les autres recevaient une reconstruction par implant.
Les investigateurs ont cherché à établir si la radio- thérapie était associée à des complications après la reconstruction telles qu’un hématome ou une infection de la plaie, et ont par ailleurs mesuré la satisfaction des patientes vis-à-vis du résultat en utilisant le Breast Questionnaire autorapporté à 1 an et à 2 ans après la chirurgie de reconstruction.
Après 1 an de suivi, 28,8 % des patientes du groupe radiothérapie avaient au moins une complication enregistrée, contre 22,3 % des patientes ne recevant pas la radiothérapie. Après 2 ans de suivi, 34 versus 22,5 % des patientes respectivement avaient des complications.
En regardant plus en détails différents paramètres, les chercheurs ont trouvé qu’il y avait un risque plus que doublé de développer une complication chez les patientes qui recevaient des implants, ce qui n’était pas observé chez les patientes ayant une recons- truction autologue.
Sur la base des scores du Breast-Q, la satisfaction des patientes était plus faible dans le groupe rece- vant la radiothérapie que dans celui n’en recevant pas, parmi les patientes qui recevaient des implants.
Ces différences n’étaient pas observées chez celles bénéficiant d’une chirurgie de reconstruction autologue.
Selon R. Jagsi, bien que les femmes doivent encore prendre en considération de multiples facteurs lorsqu’elles sélectionnent leur type préféré de reconstruction, celles qui prévoient de recevoir de la radiothérapie après la mastectomie doivent être informées de l’impact substantiel et significatif de cette radiothérapie lorsqu’elle est utilisée en cas de reconstruction par implant. À l’inverse, celles qui prévoient d’avoir une reconstruction autologue peuvent être rassurées par les résultats de cette étude. Il faut toutefois souligner une limite de cette étude, qui n’est qu’obser vationnelle et n’établit pas de relation de cause à effet.
Une nouvelle méthode de prévention de l’alopécie sous chimiothérapie : la Scalp Cooling Alopecia Prevention
Le système OPHLPS (Orbis Paxman Hair Loss Preven- tion System) se présente comme un casque à porter durant la chimiothérapie, mais diffère des casques existants par :
➤ une température plus constante ;
➤ un casque unique porté pendant la séance ;
➤ une plus grande mobilité de la patiente.
Les investigateurs ont donc enrôlé 235 patientes atteintes d’un cancer de stade 1 ou 2 qui devaient recevoir au moins 4 cures de chimiothérapie conte- nant des anthracyclines ou des taxanes. Les patientes étaient randomisées (2:1) entre réfrigération et absence de réfrigération.
Au total, 50,5 % des patientes du bras “cooling” ont eu une préservation des cheveux, contre 0 dans le groupe témoin. L’atteinte des bornes de supériorité, à 95 patientes, dans le bras expérimental a conduit les auteurs à arrêter prématurément l’essai.
Selon J.R. Nangia (abstr. S5-02), la principale limite de la technique réside dans la variabilité de la mise en place par les infirmières. Une courbe d’apprentissage
est observée dans l’étude. ■
30th Annual Scientific Meeting of EACE
■ 26-28 avril – Toulouse (France) European Association for Cancer Education Web : http://www.eaceonline.com/
Agenda
Liens d’intérêt.
