L’ autisme, maladie neurologique, pourrait être un prototype de pa- thologie illustrant le lien entre nutrition et cerveau.
Les désordres du spectre autistique re- présentent un ensemble de pathologies également appelées « troubles envahis- sants du comportement ». Leur fréquence atteindrait un enfant sur 110 aux Etats- Unis. Ils sont de nature hétérogène, avec notamment le syndrome d’Asperger, qui semble se distinguer des autres troubles.
On ne connaît pas d’étiologie à cette af- fection, que l’on appelle ici « l’autisme », même si des facteurs génétiques sont établis, et même si les hypothèses étio- pathogéniques sont multiples. Une in- teraction entre des facteurs environne- mentaux et des facteurs génétiques est probable.
Il est par contre établi d’une part qu’il existe des troubles du comportement alimentaire, avec notamment des choix sélectifs portant sur les textures et les couleurs, et d’autre part qu’il existe des troubles digestifs extrêmement fré- quents associant douleurs, ballonne- ment, troubles du transit…
Face à une pathologie pour laquelle il n’y a ni de thérapeutique reconnue, ni d’étiologie identifiée, et compte tenu de l’existence de troubles digestifs, les pa- rents d’enfants autistes ont plébiscité des voies alternatives, notamment des régimes restrictifs.
Quelles sont les bases scientifiques qui pourraient soutenir les hypothèses phy- siopathologiques impliquant des facteurs alimentaires ? Existe-t-il des arguments susceptibles d’étayer les bénéfices de ré-
gimes sans gluten et sans caséine ? En 2009, un rapport de l’Afssa avait conclu négativement. Y a-t-il des éléments nou- veaux en 2017, huit ans après ?
PROBLÈMES DIGESTIFS
70 % des enfants autistes ont une his- toire ou des symptômes comprenant des plaintes digestives contre 28 % des enfants atteints d’autres pathologies neurologiques. De plus, les symptômes digestifs sont corrélés à la sévérité de la maladie. Cliniquement, il s’agit de constipation, diarrhée, ballonnement abdominal… Certaines études évaluent jusqu’à 70 à 85 % le pourcentage d’en- fants présentant au moins un symptô- me digestif. Il a été mis en évidence des syndromes de malabsorption ou de
Un lien entre alimentation et autisme est suggéré sur la base de la haute prévalence des troubles digestifs chez les personnes atteintes de
désordres du spectre autistique. Devant l’existence de troubles de la perméabilité intestinale et de l’amélioration de certains symptômes lors de la suppression du gluten et de la caséine, une théorie opioïde de l’au- tisme a été élaborée. Bien que certains arguments existent, l’hypothèse physiopathologique n’est pas démontrée. Les études d’intervention de bonne qualité, en double aveugle, ne montrent pas d’amélioration sta- tistiquement significative avec ces régimes d’exclusion. Mais il n’est pas exclu qu’un petit nombre d’enfants puissent tirer bénéfice, sur certains symptômes, de ce type de régime. Compte tenu de l’exclusion sociale que subissent déjà ces patients et surtout des risques de carences et de déficits liés à la suppression des produits laitiers, ces régimes doivent être conduits avec un suivi diététique. Cependant, il n’existe à ce jour aucune preuve objective justifiant de les recommander.
J.M. Lecerf,institut Pasteur de Lille
janvier-février 2017
maldigestion… mais aussi, de façon très fréquente, des œsophagites avec reflux gastro-œsophagien et des duodénites chroniques [1]. Wakefield a également rapporté une hyperplasie nodulaire lymphoïde intestinale chez 10 enfants sur 12 ayant un autisme avec troubles digestifs [2], mais d’autres auteurs n’ont pas retrouvé de prévalence différente dans des études cas témoins [3, 4]. Un cas isolé d’association entre autisme et maladie cœliaque a été rapporté, mais il semble relever d’une coïncidence entre maladies fréquentes [5].
DYSBIOSE ET TROUBLE DE LA PERMÉABILITÉ INTESTINALE
L’hypothèse d’une perturbation du mi- crobiote intestinal au cours de l’autisme est évoquée depuis 1998 [6], sur la base d’une chronologie entre antibiothérapie et début de la maladie, ainsi qu’en rai- son de l’existence de troubles digestifs et d’une récidive à l’arrêt de l’antibio- thérapie dus à la présence de spores de Clostridium (germe principalement in- criminé) qui pourraient germiner et re- produire la maladie. Mais les études ont des effectifs insuffisants et de nombreux biais méthodologiques.
De plus, la flore microbienne produit physiologiquement un dérivé du trypto- phane, l’indolyl-3-acryloylglycine (IAG).
Dans l’autisme, l’IAG est retrouvé à un niveau plus élevé dans les urines. Il af- fecterait les membranes des barrières in- testinale et hémato-encéphalique, et les rendrait plus perméables. Cependant aucun argument direct ne vient étayer cette hypothèse[7].
Par contre, dès 1996, d’Eufemia avait montré une prévalence élevée de l’hyper perméabilité intestinale chez des enfants autistes : 9 sur 21 contre 0 sur 40 chez des enfants appariés[8]. En 2010, sur la base de la mesure de la perméabilité intestinale par l’adminis- tration orale de sucres spécifiques, de Magistris a mis en évidence une hyper- perméabilité chez 37 % des 90 enfants autistes, contre 21 % des 146 apparen-
tés du premier degré et 5 % des 136 su- jets sains[9]. La mesure de la calprotec- tine fécale (protéine produite par les granulocytes intestinaux) retrouvait celle-ci chez 24 % des sujets atteints et 12 % des apparentés. De plus, malgré des symptômes gastro-intestinaux pré- sents chez 47 % des sujets atteints, symptômes cependant non corrélés à la perméabilité, de Magistris observait une moindre perméabilité intestinale (identique à celle des témoins) chez les enfants soumis à un régime sans gluten et sans caséine comparativement à ceux qui n’y étaient pas soumis.
La perméabilité intestinale est pertur- bée dans nombre de maladies auto-im- munes, dont le diabète de type 1 et la maladie de Crohn. Akkermansia muci- niphila, bactérie dont on sait qu’elle peut modifier la barrière muqueuse in- testinale, est retrouvée dans l’autisme, rendant la muqueuse perméable (leaky gut barrier).
Cependant, une autre étude n’a pas re- trouvé cette hyperperméabilité mesurée par l’ingestion des sucres et par la me- sure du GLP-2 [10].
D’autres perturbations pourraient rendre compte des troubles digestifs fréquents dans l’autisme : une mal - digestion des sucres fermentescibles, telle qu’observée dans le syndrome du côlon irritable, en interaction avec une dysbiose intestinale, et une inflamma- tion de la muqueuse intestinale qui pourrait rendre compte aussi de l’hyper- perméabilité intestinale, mais les études sont contradictoires [7].
LA THÉORIE OPIOÏDE
Les opioïdes sont des peptides qui ont une activité morphine-like dans l’organisme en se liant à des récepteurs, m, det k. Ils sont principalement présents dans le système nerveux central et dans le tractus gastro- intestinal. L’hypothèse est qu’après la di- gestion certains peptides pourraient tra- verser la muqueuse intestinale, surtout si elle est hyperperméable. Transportés dans le sang, ils pourraient traverser la barrière hémato-encéphalique, atteindre le systè- me nerveux central et altérer le fonction-
nement cérébral, et être ainsi à l’origine des symptômes de l’autisme… L’hydroly- se de certaines protéines céréalières, telles les glutéomorphines du gluten, et laitières, telles les caséomorphines de la caséine, générerait des neuropeptides exogènes appelés « exorphines ». L’exis- tence de ces peptides opioïdes dérivés du gluten et de la caséine, leur effet physio- logique, leur passage dans le sang et dans le cerveau sont connus depuis près de quarante ans [11].
Cependant, ces exorphines ont une faible affinité pour les récepteurs opioïdes. De plus, les études n’ont pas permis de retrouver des concentrations élevées de peptides-opioïdes ni dans le plasma, ni dans le système nerveux des patients ayant un désordre du spectre autistique, ni dans les urines de ces pa- tients dès lors que des méthodes de grande sensibilité et de grande spécifici- té (spectrométrie de masse couplée à une HPLC) sont utilisées [12].
La bêta-casomorphine (BCM) du lait de vache a cependant été incriminée : en effet, c’est un substrat pour une enzy- me, la DPP IV de la bordure en brosse.
La BCM est retrouvée en plus grande te- neur dans les urines des enfants au- tistes, ce qui pourrait être dû à un défi- cit en DPP IV. Elle est en plus grande te- neur dans le plasma d’enfants nourris au lait de vache que dans celui d’enfants nourris au sein, et est associée à un re- tard d’acquisition psychomotrice [13]. Cependant, d’autres auteurs n’ont pas retrouvé de déficit ni d’anomalie de DPP IV chez les enfants autistes [14]. La théorie opioïde reste totalement spé- culative [7, 12]et a été éliminée par le rapport de l’Afssa [15].
RÉGIME SANS LAIT ET SANS GLUTEN
La littérature non scientifique et les sites internet abondent sur la question.
Les pratiques commerciales de tests en tout genre et de ventes de régimes mul- tiples sont légion. 20 à 70 % des parents appliquent un régime sans gluten à leur enfant atteint d’autisme. 20 à 29 % des janvier-février 2017
parents rapportent une amélioration des symptômes chez leur enfant[16]. Quelles sont les données objectives ? OBSERVATIONS
Des cas cliniques isolés ont été publiés, certains positifs [17], d’autres négatifs [18, 19]. Mais l’on connaît la force de l’ef- fet placebo. D’autre part, on ne peut ex- clure le fait que la suppression de cer- tains sucres fermentescibles, tels les fructanes du blé, ou le lactose en cas de déficit en lactase, puisse entraîner une amélioration des symptômes gastro-in- testinaux et, secondairement, une légè- re amélioration comportementale. Une petite étude pilote menée chez 13 en- fants autistes [20], dont 7 sous régime sans lait ni gluten effectivement bien suivi, a montré que les échelles de symptômes digestifs (GSRS) et de troubles autistiques (CARS) ne diffé- raient pas entre les enfants sous régime et ceux sans régime, mais les parents des enfants sous régime rapportaient une amélioration pour les deux types de symptômes.
ÉTUDES D’INTERVENTION
Plusieurs études ont été réalisées, mais peu sont de qualité. Dans une revue de la littérature publiée en 2010, Mulloy retenait 14 études sur 118 recensées : 11 études permettaient de suggérer des effets (7 avec résultats positifs sur la biologie ou la clinique, 2 avec des résul- tats intermédiaires et 1 avec des résul- tats non clairs)[21]. Mais la méthodolo- gie était imparfaite : pas de plan expéri- mental, pas de contrôle de la diété- tique, pas d’accord entre observateurs, pas d’aveugle, pas de randomisation, pas d’analyse explicative. 3 études per- mettent d’affirmer des effets avec une forte probabilité, tous négatifs ; il s’agit de deux études sur un cas clinique (ré- gime suivi pendant respectivement neuf jours et quatre jours[18, 19]) et de l’étude de Elder [22].
Depuis 2010, 4 autres revues ont été pu- bliées [7, 12, 16, 23]. Leurs conclusions sont similaires en ce qui concerne les très nombreux biais méthodologiques : ab- sence de groupe contrôle, de bon suivi
de régime, de mesures cliniques objec- tives, d’aveugle, de prise en compte des facteurs intercurrents, de bonne classifi- cation diagnostique au départ, et parents ou éducateurs choisis comme évalua- teurs. Les effectifs sont rarement impor- tants : sur les 32 études disponibles pu- bliées [12], la plupart ont des effectifs in- férieurs à 100 ; une seule dépasse 150, mais c’est une étude ouverte [24]. Seules 3 études de qualité, croisées en double aveugle, ont été publiées.
La première est celle de Elder [22], rando- misée avec 15 enfants autistes âgés de deux à seize ans recevant un régime res- trictif ou un régime normal en cross-over, pendant six semaines pour chaque phase.
Mais il n’y avait pas de groupe d’enfants sains. Les repas étaient délivrés et donc suivis. Le comportement social et la com- munication étaient suivis par vidéo, les symptômes autistiques et les peptides urinaires étaient mesurés. Il n’a pas été mis en évidence de différence pour ces mesures objectives entre les deux groupes. 7 familles ont constaté des amé- liorations non concordantes avec les me- sures objectives, 8 n’ont pas réussi à dis- tinguer quel régime avait eu leur enfant, et 9 ont décidé de continuer avec le régi- me sans gluten et sans caséine.
Hyman a présenté en 2010 une commu- nication sur 30 enfants et a publié en- suite, en 2015, un article portant sur 14 enfants [25, 26]. Le premier travail, en double aveugle et cross-over sur dix- huit semaines, n’a pas montré de diffé- rence comportementale. En 2015, les résultats complets ont inclus une semai- ne supplémentaire après l’arrêt de l’in- tervention (qui comportait la fourniture de snacks contenant ou non du gluten et de la caséine). Aucune différence sur les fonctions physiologiques et les per- turbations du comportement (sommeil, activité) n’a été notée.
Enfin, Pusponegro, qui, dans une étude non publiée, avait observé une associa- tion entre un marqueur des altérations de l’entérocyte (IFABP, pour intestinal fatty acid-binding protein) et les troubles du comportement, a réalisé une étude de supplémentation/suppres- sion sur 74 enfants ayant un syndrome
autistique avec sévères perturbations du comportement et augmentation des I-FABP [27]. Il s’agit d’une étude rando- misée, les enfants recevant soit 6 bis- cuits contenant du gluten et de la caséi- ne, soit du riz. L’évaluation autistique a été mesurée par l’échelle du PPDBI, et l’évaluation digestive par l’index GSSI.
Le score PPDBI a été amélioré de la mê- me façon dans les deux groupes. Le sco- re GSSI a été altéré dans le groupe in- tervention mais sans différence entre les groupes. Il n’y avait pas de différen- ce pour la mesure urinaire de l’IFABP.
L’intervention n’a malheureusement duré que sept jours.
En 2012, H.S. Winter a déposé sur Clini- cal Trialune étude croisée en double aveugle portant sur 30 enfants autistes âgés de deux à dix-sept ans [28]. Elle n’est pas publiée.
EXISTE-T-IL DES FACTEURS SUSCEPTIBLES DE MODULER LES EFFETS DES RÉGIMES ?
L’analyse individuelle et le discours des parents montrent quand même que des améliorations sont observées. L’étude de Pennesi est intéressante de ce point de vue, car elle a essayé d’identifier les facteurs pouvant favoriser une amélio- ration sous régime sans gluten et sans caséine [29]. C’est une étude d’observa- tion et non pas d’intervention, qui a pris en considération l’application des ré- gimes en différenciant le suivi du régi- me sous la surveillance des parents et son suivi en dehors de leur surveillance.
L’étude a porté sur 387 sujets, avec éva- luation parentale.
En cas d’adhésion totale au régime (223 sujets), les comportements sociaux étaient nettement améliorés par rapport à une adhésion partielle. Il n’y avait pas de différence en fonction du nombre des écarts de régime, ni pour les symptômes digestifs ni pour le comportement so- cial. Paradoxalement, en ce qui concer- nait le suivi du régime sous surveillance des parents, l’amélioration du compor- tement autistique était meilleure lorsque le régime avait toléré quelques écarts que lorsqu’il avait été strictement observé. En ce qui concernait le suivi du janvier-février 2017
régime en dehors de la surveillance des parents, on observait une meilleure amélioration du comportement autis- tique et des symptômes digestifs, mais pas du comportement social, chez les enfants qui avaient fait quelques écarts de régime, ceux qui n’en avaient jamais fait ayant la plus faible amélioration dans tous les domaines.
Lorsque le régime était appliqué depuis moins de six mois, il y avait moins d’amélioration dans tous les domaines (digestif, social, autistique).
S’il existait des symptômes gastro-intes- tinaux ou allergiques, il y avait plus d’amélioration dans les trois domaines.
Pour les sujets qui avaient des allergies alimentaires diagnostiquées, il y avait plus d’amélioration sur le plan social et digestif. En cas de suspicion d’hypersen- sibilité alimentaire, il y avait plus d’amélioration dans les trois domaines.
On peut faire les commentaires sui- vants : on ne peut exclure que le fait d’adhérer totalement témoigne d’une motivation plus forte des parents qui at- tendent beaucoup de ce régime. Le fait qu’il y ait moins d’amélioration lorsqu’il n’y a jamais d’écarts peut traduire un jugement par rapport aux écarts. Il ap- paraît aussi qu’il y a des enfants plus sensibles, notamment en cas d’existen- ce de symptômes digestifs et aller- giques. Mais on ne peut exclure la sub- jectivité des parents. Globalement, on doit retenir qu’il faut tenir compte de l’observance du régime et de sa durée,
qui semblent des facteurs positifs pour une amélioration.
CONCLUSION
S’il est établi qu’il existe fréquemment des symptômes digestifs chez les enfants autistes, et chez certains une hypersen- sibilité intestinale et une dysbiose intes- tinale, cela ne suffit pas à considérer la théorie opioïde comme valide, mais comme spéculative. Le mécanisme de la liaison intestin-cerveau qui existe peut- être dans l’autisme n’est pas connu. Ce- pendant, des études expérimentales sur la souris avec immuno-activation mater- nelle sont très fortement en faveur d’un rôle de l’altération de la barrière intesti- nale et du microbiote dans la genèse de désordres ayant les traits du spectre au- tistique [30]. On peut également affirmer que cette maladie du cerveau n’est pas une maladie de la nutrition, bien que l’alimentation puisse avoir des effets sur certains symptômes, mais la recherche doit se poursuivre.
Le régime sans gluten et sans caséine est très souvent prescrit sur la base de la théorie opioïde. Certains enfants pour- raient avoir une amélioration, mais glo- balement les études bien conduites sont statistiquement négatives. Il n’est pas exclu que, compte tenu des altérations du microbiote et/ou de la perméabilité intestinale, l’amélioration des symp- tômes digestifs puisse améliorer le com- portement social. Les responsabilités
respectives du gluten et de la caséine ne sont pas étayées, car les deux sont tou- jours simultanément supprimés. Il est possible que des phénomènes de fermen- tation induits par les fructanes du blé (appartenant aux FODMAP) et/ou par le lactose, plus que le gluten ou la caséine, soient en cause, comme c’est le cas pour l’« hypersensibilité au gluten » (entité d’ailleurs probablement proche du syn- drome du côlon irritable, si ce n’est iden- tique). Les études d’intervention avec des probiotiques sont à ce jour non concluantes dans l’autisme[7].
Enfin, le régime sans gluten et sans ca- séine peut conduire à des carences, sur- tout du fait de la suppression des pro- duits laitiers, et à des déséquilibres qu’il convient de corriger [31]. De plus, la consommation importante de riz dans les régimes sans gluten expose à des ap- ports excessifs en arsenic [32] et à des concentrations élevées en mercure [33]. Aujourd’hui, il n’y a toujours pas de preuve objective permettant de recom- mander un régime sans gluten et sans caséine en cas d’autisme ou de syndro- me apparenté, même si certains enfants
« sensibles » peuvent en tirer une amé- lioration. Si on ne peut rejeter totale- ment ce régime, il convient de l’inter- rompre en l’absence d’effet. Il faut conseiller sur le plan diététique les fa- milles qui le font suivre à leurs enfants, et surveiller le statut nutritionnel et la croissance de ces enfants. 첸
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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