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Métabolisme des acides aminés

Plan du cours

Origine des amino-acides : Alimentation Transamination Conversion

Catabolisme des amino-acides : réactions générales Décarboxylation

Désamination, Transamination Cycle de l'urée, Ammoniogenèse AAs cétogènes et glucoformateurs

Transformations des amino-acides en produits spécialisés : Neuromédiateurs et autres amines biogènes Bases puriques et pyrimidiques, hème (métabolismes vus ultérieurement)

Glutathion

Synthèse de la créatine

Métabolisme et dérivés particuliers de certains AAs : Glycine

Arginine Met et Cys Phe et Tyr

Intestin Protéines : env 10 kg (principalement muscles) Alimentation 50-100 g Secrétion 50g 300-400 g Synthèse protéique Protéolyse Absorption (jusqu’à 150g) 10 g AAs libres 100 g Catabolisme Urée (20-35 g) Acides cétoniques

Glucose Corps cétoniques, lipides Sang

Biosynthèse des AAs

Transamination Conversion

réversible : Glycine ↔ Sérine non réversibles :

Méthionine -> Cystéine par transsulfuration d’homocystéine Phénylalanine >- Tyrosine par hydroxylation

Aspartate >- Alanine par décarboxylation Glutamate >- Proline par cyclisation

Autres :

Catabolisme des amino-acides Ammoniogenèse Glutaminogenèse Cycle de l’urée Transamination Désamination Décarboxylation MÉTABOLISME DE LA CHAINE CARBONÉE : AA Glucoformateurs AA Cétogènes R-CH COOH NH₂

Décarboxylation des AAs

R-CH (NH₂) - COOH _{R- CH} 2- NH2 + CO2 Réaction irréversible → Amino-acide Amine N N NH₂ O OH Histidine N N NH₂ Histamine - CO2 O OH NH₂ O OH Glutamate O OH NH₂ GABA (Ac γ- aminobutyrique) - CO2 NH₂ O OH N Tryptophane 5-OH-Tryptophane Oxydase NH₂ N OH Sérotonine (5-OH-Tryptamine) - CO2

AA AMINE FONCTION

Glu _{γ-amino butyrate} Neuromédiateur

Trp _Sérotonine Neuromédiateur Tyr Dopamine, Noradrénaline, Adrénaline Neuromédiateurs, hormone

Asp ß-alanine Composant du coenzyme A

Cys Cystéamine Composant du coenzyme A

Ser Ethanolamine Composant des phospholipides

Thr Amino-propanol Composant de la vitamine B12

His _{Histamine Neuromédiateur, médiateur immunitaire}

Désamination oxydative R-CH - NH COOH R-C=NH COOH 2 H + R-C=O + NH₃ COOH FAD + H₂O

AA + ac α-cétoglutarique <---> α-cétoacide + Ac Glutamique

La transamination

R-CH - NH2 COOH N H + CH3 2- O3POH2C O -CH NH - (CH₂)₄ - Lys NH2 - (CH2)4 - Lys O -CH NH₂ Phosphate de pyridoxal R-C=O COOH α-cétoacide + Amino-acide Apoenzyme N H + CH3 Phosphate de pyridoxamine N H + CH3 O -CH NH - (CH₂)₄ - Lys + Ac α-céto glutarique (CH2)2 -C=O COOH COOH (CH 2)2-CH -NH2 COOH COOH Ac glutamique 2- O₃POH₂C 2- O₃POH₂C

Acide aminé Acide α-cétonique α-céto glutarate Ac glutamique NADH, H+ NAD+ Transaminase L-glutamate deshydrogénase Réoxydation (chaines transport d’e-) NH₃ H₂O

Le cycle de l'urée NH₃ + CO2 + 2 ATP + H2O H₂ N-COO- P Pi H2N-CH-COOH (CH2)3 NH C O H₂N-CH-COOH (CH₂ )₃ NH₂ Ornithine Carbamyl phosphate Citrulline Carbamyl-phosphate synthétase carbamyl OCT (ornithine-transférase) Mitochondrie Désamination NH₂ NH₃ intestinal Arginosuccinate H2N-CH-COOH (CH2)3 NH C NH NH-CH-COOH CH2 COOH

Arginosuccinate

synthétase

_Citrulline

+

Aspartate

ATP

-> AMP + PP

H2N-CH-COOH (CH₂) ₃ NH C NH NH-CH-COOH CH2 Arginosuccinate COOH Arginosuccinase Ac fumarique H2N-CH-COOH (CH₂) ₃ NH C NH NH2 Arginine H₂N-CH-COOH (CH₂)₃ NH₂ Ornithine Arginase C NH2 NH2 O _Urée Cycle de l'urée (suite)

O NH2 NH2 O OH O NH2 O OH HO Glutamine Ac Glutamique NH3 H+ + NH 3 NH4+ Tubule rénal Urine Ammoniogenèse

Elimination du groupement aminé : bilan

R-CH - NH2 COOH Catabolisme de la chaine carbonée Ac glutamique Transamination Désamination -1 ATP Glutamine

UREOGENESE

(foie)

AMMONIOGENESE

(rein)

Glutaminase _{Déshydrogénase}Glutamate

Urine Sang puis urine

AAs cétogènes et AAs glucoformateurs

Citrate Isocitrate _{α-cétoglutarate} Oxaloacétate Malate _Fumarate Succinate Succinyl-CoA ARG HIS PRO GLN GLU AAs à 5C Pyruvate ALA CYS GLY SER AAs à 2 OU 3C MET VAL ASP ASN AAs à 4C AAs à 4C Acétoacétate LEU LYS TRP PHE TYR ILE Acétyl CoA THR

Dérivés biologiquement actifs des AAs

Bases puriques

Glycine, Glutamine, Aspartate

Bases pyrimidiques Glutamine et Aspartate _N N N N NH3 Gln Glu Aspartate Fumarate NH3 Glycine N N Aspartate HCO3 -NH3 Gln Glu

Le glutathion

Synthèse du glutathion : Glu + Cys + Gly + 2 ATP ---> Glutathion + 2 (ADP+Pi):

Glutamate Cystéine + ATP ADP + P_i Glycine + ATP ADP + P_i

γ-Glu Cys γ-Glu Cys Gly

Glutathion γ-glutamyl-cystéine synthétase Glutathion synthétase CH₂ CH₂ CH NH₂ COOH CO NH γ CH₂ CH CO NH CH₂ COOH SH Thiol

Détoxification des peroxydes par le glutathion :

2 GSH + R O OH GSSG + H2O + ROH Réactions impliquant la fonction thiol :

Glutathion-peroxydase Sélénium

Régénération du glutathion réduit par la glutathion-réductase :

GSSG + NADPH, H+ ---> 2 GSH + NADP+

Glutathion-réductase

Conjugaison du glutathion aux xénobiotiques électrophiles :

GSH + R ---> G-S-R Glutathion-transférase

Le glutathion

Réactions impliquant le résidu γ-glutamyl :

Gamma-glutamyl-transférase GSH AA γ-Glu-AA γ-Glu-AA Cys-Glu GSH Glu HN = C - N - CH2 - COOH NH2 CH3 Créatine HN = C - NH - (CH2)3 - CH - COOH NH2 NH2 NH2 - CH2 - COOH HN = C - NH2 - CH2 - COOH Ornithine NH2 Ac guanidino-acétique Transamidination S-adénosyl méthionine S-adénosyl homocystéine Méthylation NH₂ - (CH2) - CH - COOH3 NH2 La créatine

HN = C - N - CH2 NH CH3 CO HN = C - N - CH2 - COOH NH2 CH3 Créatine NH -CH3 P Créatine-phosphate Créatine kinase ATP ADP Créatinine - PO4 - H2O - H2O HN = C - N - CH2 - COOH Arginine : synthèse de NO

Cycle des méthyle activés Méthionine S-Adénosylméthionine S-Adénosylhomocystéine Homocystéine Tétrahydro folate (THF) N5_,N10 méthylène THF N5 _méthyl THF Acide folique Glycine Bétaïne Méthionine Synthase Vit B12 Bétaïne Homocystéine méthyltransférase Méthylène Tétrahydrofolate Réductase (MTHFR)

(BH4)

Fe++

Métabolisme de Phe et Tyr

Tyr DOPA Dopamine Adrénaline Noradrénaline Hormones thyroïdiennes Dopaquinone Mélanines Alcaptone 4-hydroxyphenyl pyruvase Métabolites

COMT MAO Hormones thyroïdiennes Tyr DOPA Dopaquinone Mélanines Alcaptone 4-hydroxyphenyl pyruvase Maléyl acétoacétate Phe Phenylcétonurie Albinismes Tyrosinémie Type II Tyrosinémie Type III Alcaptonurie

Métabolisme des porphyrines 1) Synthèse des porphyrines : hème

Catabolisme de l'hème

Bilirubine conjuguée

Synthèse des purines : schéma général

1) Synthèse du Phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP)

2) Assemblage du noyau purine sur le ribose phosphate (IMP)

Synthèse de l'adénylate (AMP) Synthèse du guanylate (GMP) Ribose-5-P O OH OH H O H H H CH₂ O P O O O O P O O OH P O O O OH OH H OH H H H CH₂ O P O O O ATP AMP PRPP synth taseﾎ Ribose-5-P PRPP PRPP synthétase

C

2

N

1

C

6

N

3

C

4

C

5

N

7

C

₈

N

9

Glycinamide ribonucléotide Glycine ATP ADP + Pi R ib o se-P N H C H2 N H3+ C O Formylglycinamide ribonucléotide N₁₀-formyl THF THF R i b o s e - P N H C CH 2 N H O C H O R i b o s e - P N H C CH 2 N H C H O HN Gln Glu Formylglycinamidine ribonucléotide Glycine ATP ADP + Pi ATP ADP + Pi H₂O ATP ADP + Pi C H C N C H N R ib o s e -P N H 2 5-Aminoimidazole ribonucléotide

C C N C H N R ib o s e -P N H 2 C O O 5-Aminoimidazole 4-carboxylate ribonucléotide C H N H 2 C O O H C H 2 H O O C CH N H HOOC CH 2 HOOC C C N CH N Ribose-P N H2 C O 5-Aminoimidazole 4-N-succinocarboxamide Ribonucléotide Aspartate ATP ADP + Pi + C H C O O H C H C O O H N H 2 C C N CH N Ribose-P N H 2 C O + 5-Aminoimidazole 4-carboxamide Ribonucléotide Fumarate N H C C N CH N Ribose-P N C O C H Inositate (IMP) O H₂

Synthèse de l’IMP : bilan

Ribose-5-P + 2 Gln + 1 Gly + 1 Asp + 2 N₁₀ formyl THF + 5 ATP IMP + 2 Glu + 1 fumarate + 2 THF + 5 ADP Ribose 5-P PRPP Phosphoribosylamine IMP ADP GDP AMP GMP IMP Antifolates Régulation

Synthèse de l'AMP

Synthèse du GMP Synthèse du GMP

Dégradation des purines : formation d'ac urique ; la goutte

N N N C N OH Allopurinol Allantoïne

N

3

C

2

N

1

C

₆

C

5

C

4

Carbamoyl phosphate Aspartate

Métabolisme des bases pyrimidiques

C O N H₂ O P O O O CH NH₂ COOH CH₂ HOOC C O N H₂ C H N H COOH CH₂ COOH Pi + Aspartate transcarbamoylase

Carbamoyl Phosphate Aspartate

N-Carbamoylaspartate C N H C CH₂ C NH₂ O H COOH O O C N H C CH₂ N H O H COOH O C H+ H₂O Dihydroorotase N-Carbamoylaspartate Dihydro-orotate C N H C CH N H O C O C O O C N C CH N H O C O C O O O OH OH H H H H CH₂ O P O O O PRPP PPi Orotate Orotate phosphoribosyl transf raseﾎ Orotidylate C N C CH N H O C O C O O O OH OH H H H H CH₂ O P O O O C N CH CH N H O O C O OH OH H H H H CH₂ O P O O O H+ CO2 Orotidylate Uridylate (UMP) Orotidylate d carboxylaseﾎ C N CH CH N H O O C Ribose triphosphate C N CH CH N O NH2 C Ribose triphosphate UTP Glutamine + ATP + H2O Glutamate + ADP + Pi + 2H+ CTP