Parmi nos lecteurs, il en est certainement quelques-uns pour penser que produire un compte rendu de la CROI 2009 à midistance

REVUE CRITIQUE DE L'ACTUALITE SCIENTIFIQUE INTERNATIONALE SUR LE VIH ET LES VIRUS DES HEPATITES.

EDITEE PAR L'ASSOCIATION PISTES AVEC LE SOUTIEN DU CRIPS ILE-DE-FRANCE juin2009/19€

Que nenni ! Nous avons traité de l’actualité en temps réel sur vih.org et opté avec Christophe Martet, qui nous a rejoints pour ce numéro, pour le temps de… la réflexion, compte tenu des polémiques scien- tifiques qui ont agité cette cuvée 2009 de la CROI. Le temps a précisément profité à la réflexion. C’est le cas par exemple du point actualisé fait par Laurence Slama (lire page 6) sur les liens entre l’abacavir, les autres molé- cules antirétrovirales et les risques cardio-vas- culaires. Au-delà de la confrontation Data col- lection on Adverse events of anti-HIVDrugs (DAD)versus French Hospital Database on HIV (FHDH) de cette CROI québécoise, il était essentiel de replacer cette discussion scienti- fique dans la réalité clinique quotidienne. Et plus encore dans l’implication qu’elle peut avoir pour la personne atteinte et pour le prescrip- teur de ces données de cohorte.

Même inclinaison à la distance pour l’analyse neurologique avec les prestations très remar- quées des Nord-Américains autour de l’équipe CHARTER, pour lesquels on a replacé là aussi, avec la contribution de Jacques Gasnault (lire aussi page 13), les troubles neurocognitifs dans la réalité clinique actuelle. Dans ce domaine actif, tout n’est sans doute pas soluble dans la théorie des neuro-HAART, ces molécules clas- sées en fonction de leur aptitude à passer dans le liquide céphalo-rachidien.

C R O

I

2 0 0 9

Pour ces deux thèmes majeurs du début d’année, une même conclusion : poser les rapports bénéfices/risques, « balayer » dans l’expertise clinique les facteurs de risque déjà connus avant d’accuser les antirétroviraux. En filigrane, bien sûr, le principe de précaution qui veut qu’en cas de facteur de risque identifié (neurocognitif, métabolique, hépatique…) on n’utilise pas de molé-

cules possiblement aggravantes.

L’édition québécoise a apporté aussi, au-delà des modes et des tendances (à l’instar des PrEP, dont on attend beaucoup dans l’arsenal de prévention des années à venir), quelques mises à jour en ce qui concerne les mutations de résistance et la coinfection VIH-VHCou VIH-VHB (lire pages 23 et 31), et enfin cette opportunité : que la CROI2009 nous rapproche un peu plus de l’ANRS avec laquelle nous collaborons depuis le début de l’épopée de Transcriptases (lire page 21).

dossier

Dépistage

TRAN SCRIPTASE S

Ce numéro n’est donc pas un numéro « tardif » sur Montréal, mais un numéro réfléchi sur la CROI2009 et ses enjeux.- Gilles Pialoux

Parmi nos lecteurs, il en est certainement quelques-uns pour penser que produire un compte rendu de la CROI2009 à mi- distance de la CROI2010 est preuve d’un certain laisser-aller …

15^eConférence sur les rétrovirus

et les infections opportunistes

NOUVEAU

1

[email protected]

Vous avez entre les mains la nouvelle version de Transcriptases.

Après 18 ans de service, l’équipe de Pistes réoriente

et restructure son projet autour du site vih.org, pour fournir une information plus rapide et surtout plus interactive.

Partageant le même comité de rédaction, vih.org et Trancriptases sont deux outils complémentaires, adaptés aux nouvelles façons de s’informer. Tout en publiant, deux fois par an, des numéros plus denses de Transcriptases, à l’image de nos numéros spéciaux, nous utiliserons la réactivité d’internet pour vous proposer plus rapidement les articles exigeants qui ont fait la réputation de la revue.

Tous les articles de Transcriptases seront disponibles sur vih.org comme pour les anciens numéros-papier de la revue (www.vih.org/transcriptases).

Sur vih.org, chaque jour, vous pouvez retrouver l’essentiel de la production francophone concernant le VIH/sida, des dossiers thématiques et des débats.

Vous pouvez aussi contacter les auteurs et les membres du site.

Nous avions trois idées en tête en nous lançant dans cette nouvelle aventure : une réponse plus rapide à l’actualité, des échanges facilités entre professionnels de langue française de tous pays et une audience démultipliée – plusieurs dizaines de milliers de visites depuis le lancement de vih.org à la Conférence ICASAde Dakar en décembre 2008.

Bien sûr, cette évolution est encore un travail en cours et nous avons besoin de vos remarques, par courrier, par courriel ([email protected]) ou directement sur vih.org.

Bien sûr, rien n’est possible sans votre soutien, merci de votre engagement, de votre participation aux échanges.

Merci de soutenir en 2009 le projet double vih.org /Transcriptases.

Didier Jayle, Gilles Pialoux, Charles Roncier

2

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

3

Après un voyage confortable mais épique

¹

, la CROI 2009 devait sentir bon le sirop d’érable et la francophonie…

Las, cette première CROI au Québec n’a pas mis la francophonie à l’honneur (les assertions en français à l’adresse des fran- cophones tant de la part de John Mellors – « il fait froid dehors mais j’espère que la science vous tiendra chaud… » – que des orateurs français ont plutôt fait un bide devant une conférence restée, en dépit du move, typiquement US…). Mais elle aura bénéficié aux orateurs/trices français(e)s puisqu’il en était tous les jours qui causaient : Anne-Geneviève Marcellin, Yves Levy, François Clavel, Dominique Costagliola, Karine Lacombe, etc.

,

,

Le programme 2009 a vu certaines sessions céder plus à l’effet-mode qu’à la nouveauté scientifique, à l’image de la session 10 sur les nouveaux outils de réduction des risques sexuels. Là où d’autres attendaient d’hypothé- tiques résultats en termes de PrEPqui ne vien- dront au mieux qu’en 2010. Sharon Hillier (CO

# 19) a néanmoins dressé les fonds baptismaux de cette recherche préventive pré-exposition en présentant notamment le design de l’essai IPrEx, mené sous les bons hospices de la fon-

dation Bill Gates sur 11 sites, quatre continents, avec la participation de 3 000 MSM à « haut risque VIH» et présenté comme « le seul essai d’efficacité chez les gays ». D’autres études de PrEPétant menées sur d’autres populations, telles que les femmes : CAPRISA 0004, FEM PrEP, VOICE study pour « Vaginal and Oral Intervention to control the Epidemy »… Dans l’attente, on a dû se contenter de mises à jour sur des outils – ou non-outils – connus dans la prévention du VIH. Outils/non-outils dont cer- taines des données sont publiées depuis plus d’un an, quand ce n’est pas depuis huit années pour ce qui est des études sur les couples sérodiscordants dans la province de Rakai (Ouganda). Avec en filigrane la question de la transmission (hétéro)sexuelle et l’échec actuel des microbicides. Même si, comme cela a été rappelé à cette CROI, on est en train de passer des produits « non efficaces voire toxiques » (nonoxynol 9) à ceux « moins efficaces qu’at- tendu ». À noter néanmoins sur le front des gels microbicides deux points issus de l’essai HPTN 035 invité en late breaker (# 48 LB) qui méritent

CROI (2009)

over

NB : ce texte reprend en par tie la chronique tenue quotidiennement par l’auteur sur le site de la Lettre de l’Infectiologue en par tenariat avec BMS

1 - Regard amusé de nos hôtes d’Air Canada devant les quatre heures d’attente dans l’avion à l’aéroport de Roissy suite à un petit centimètre de neige !

Gilles Pialoux

Service des maladies infectieuses Hôpital Tenon (Paris)

attention : 1) L’observance est une donnée sans doute majeure des études de prévention sexuelle. Ainsi dans l’étude Caraguard, l’utili- sation d’un « mouchard » électronique contrô- lant l’ouverture du tube de gel de microbicide a montré un écart saisissant entre utilisation contrôlée (42 %) et utilisation « self-reported » (96 %) ! Sans que l’on sache précisément d’où viendrait ce « gap » et le mensonge qui l’ac- compagne : sous-utilisation du gel ou sur-décla- ration des relations sexuelles ? 2) On a sans doute sous-estimé que l’insuffisance de l’utili- sation des microbicides masque, dans les pays du Sud, un autre problème, celui des gros- sesses observées durant les essais de micro- bicides : 44/100 personnes année dans un essai conduit au Ghana. D’où la nécessité de déve- lopper des barrières génitales pour les femmes qui puissent être utilisées en cas de grossesse.

,

,

Autre effet de mode, le poids USen plus, pour ce qui est de l’omniprésence dans cette CROI2009 de la neurologie, discutée dans ces colonnes par Jacques Gasnault (lire page 13).

Plus précisément il s’agissait des « troubles cognitifs » et d’une lecture très américaine, si ce n’est très « pensée unique », de la survenue (croissante ?!) des troubles cognitifs au cours de l’infection à VIH. Pour mémoire (!), les cri- tères CHARTERqui classent les molécules anti- rétrovirales en trois scores – zéro, 0,5 ou 1 – en fonction de leur degré de passage dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) ont, depuis la CROI2008, tant et tant agité les prescripteurs, les personnes atteintes et plus encore les industriels du médicament antirétroviral. À com- mencer par les firmes des molécules classées

« zéro » ! Autant critiqué qu’utilisé, ce fameux score de CHARTER/Letendre vaut depuis à son inventeur, Scott Letendre, de faire le tour du monde pour le présenter. Mais la neuro-VIH, malgré plus de quatre sessions et une multitude de posters est bien complexe. Et l’épreuve du temps est parfois cruelle puisque sont parus depuis dans AIDS les résultats tant attendus de l’essai ACTG736², cosignés par le même Scott Letendre, et où il apparaît en conclusion que si les neuro-HAART, celles qui présentent préci- sément un bon score de pénétration dans le LCR, permettent bien de mieux contrôler la charge virale intrathécale (dans le LCR), il n’y a

aucune corrélation avec le contrôle des troubles neuro-cognitifs ! Donc une certaine prise de position négative quant à la question de savoir si la classification CHARTER a le moindre impact clinique.

Les grands essais thérapeutiques randomisés ont été – si l’on fait abstraction de la suite et fin des essais cliniques menés avec l’IL2 – bou- tés en posters. Soit qu’il s’agisse de sous- études (EASIER, ARTEMIS, STARTMRK…) soit qu’il s’agisse de résultats à la semaine 96 (BENCHMRK, STEAL…). Pour les pays du Sud, la CROIest désormais dans le concept de réa- lité avec une session spécifique centrée sur les traitements de deuxième ligne en Afrique ; session africaine, certes, mais totalement anglophone (Afrique du Sud, Kenya, Zambie, Ouganda…). Nord et Sud trouveront néan- moins leur compte dans les sessions dévolues à l’enfant (qui grandit avec le VIH), à la gros- sesse sous antirétroviraux (tenofovir, ataza- navir…), et au passage de ces molécules dans le lait maternel comme possible outil de pré- vention.

Reste que cette CROI2009, au-delà du clin d’œil à la francophonie, sera aussi celle d’un peu d’humilité : c’est si rare de ce côté de l’Atlantique… Une session y est en effet consa- crée aux « Learning from negative trials ». C’est dire.

,

,

Pour ceux qui se penchent plus précisément sur les antirétroviraux et leur toxicité, cela va être de plus en plus complexe ! Complexe à interpréter d’abord, complexe pour les per- sonnes atteintes et traitées, complexe pour les prescripteurs, complexe pour les experts qui doivent émettre des recommandations, com- plexe pour les laboratoires impliqués, complexe pour les agences d’évaluation… Et la récente mise à jour du rapport d’experts 2008, dit rap- port Yeni, n’atteste que très partiellement de cette complexité là. D’où une affluence des grands jours dans la salle 710, plus remplie que pour un match de hockey local, les pom-pom girls en moins. Si l’on exclut une présentation de pharmacocinétique sans intérêt, plusieurs

« matchs » semblaient se jouer, là, dans cette session à guichet fermé. Celui de deux grandes cohortes tout d’abord : DADsorti de la confi- dentialité des posters de la CROI2008 d’une

4

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

2 - Marra CM et al.,

« Impact of combination antiretroviral therapy on cerebrospinal fluid HIV RNA and neurocognitive performance », AIDS, 2009, 23, 11, 1359-66

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

5

part et notre french cohortDMI2 (FHDH) d’autre part. En filigrane une question qui semblait monopoliser toute l’attention : la FHDHvien- drait-elle contredire la DADstudy sur le risque d’infarctus du myocarde accru sous exposition récente à l’abacavir ? En fait non ! (Lire l’ana- lyse de Laurence Slama page 6) Globalement, les deux études cas-contrôles épinglent un risque accru pour l’exposition à deux nucléosi- diques et à deux inhibiteurs de protéases.

Même si à la marge les résultats sont différents.

Mais pour peu émergerait en post CROI2009 un discours commun pour la prise en charge des troubles cognitifs, des facteurs de risques cardio-vasculaires et même des troubles hépa- tiques : tout cela est multifactoriel et commen- çons par « balayer » les facteurs de risques objectifs et corrigibles avant de se pencher sur le rôle éventuel des antirétroviraux. Ici dans le neuro-cognitif on peut citer comme facteurs indiscutables de vieillissement cérébral les toxiques, l’alcool, l’hyperinsulinisme, le VHC, etc., là dans le cardio-vasculaire le tabac, l’in- activité, le BMI, les dyslipidémies…

Autre match, celui qui opposait les présenta- tions sur l’altération de la fonction rénale en début de session versus les deux communica- tions sur le risque cardio-vasculaire : qu’est-ce qui a le plus d’impact clinique ? Chacun, en la matière, était sans doute venu avec ses bébittes³. Le principe de précaution – spécia- lité ô combien française – qui voudrait que l’on

« écarte », faute de preuves tangibles ou dans l’attente d’études complémentaires qui peuvent ne jamais arriver, les molécules présentant un risque accru pour le myocarde devrait en effet logiquement s’étendre à celles qui favorisent l’altération des fonctions rénales, la dyslipidé- mie, le syndrome métabolique, la lipodystro- phie, la stéatose hépatique, les troubles cogni- tifs, l’ostéomalacie, le vieillissement accéléré, la baisse de la libido… etc. En clair, à la sortie de la dite session 9 et des posters qui pullu- laient sur les troubles cognitifs ou les atteintes rénales, une seule question : que restait-il à prescrire ? - Gilles Pialoux

3 - « préjugés » en québécois

Retrouver également sur vih.org

notre dossier consacré à la CROI 2009

L’abacavir (

ABC

), molécule antirétrovirale de la famille des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (

INTI

) parmi les plus prescrites, a fait beaucoup parler d’elle cette année à la

CROI

.

Déjà en 2008, lors de la Confé- rence de Mexico (lire Transcriptases n^o140), l’as- sociation entre ABC– ainsi que d’autres molé- cules – et un surrisque cardio-vasculaire était ressortie de façon inattendue des analyses sta- tistiques. Pour cette CROI2009, la question était de savoir si les données françaises de la French Hospital Database on HIV(FHDH) allaient infir- mer ou confirmer les données issues d’autres bases à l’instar de Data collection on Adverse events of anti-HIVDrugs (DAD). Rappel des évé- nements puisque ces données ont bel et bien été corroborées par l’étude française présentée lors de la CROI2009.

,

,

Bien que la morbi-mortalité des patients infectés par le VIH ait diminué de façon dras- tique depuis la mise à disposition de thérapeu- tiques antirétrovirales hautement actives (HAART), d’autres problématiques ont émergé et en particulier celle d’une possible augmen- tation du risque cardio-vasculaire induite par les traitements antirétroviraux.

Le débat s’est focalisé majoritairement sur la seule molécule d’ABC mais le risque de mala- dies cardio-vasculaires, et en particulier celui de l’infarctus du myocarde (IDM), reste plus

élevé dans les populations infectées par le VIH comparées à la population générale. La durée d’exposition aux antirétroviraux et en particu- lier aux antiprotéases boostées par le ritonavir (IP/r) a largement été décrite comme facteur de risque pouvant expliquer ce surrisque.

Manifestement, les données actuelles présen- tées largement lors de la dernière CROIcom- plexifient un peu plus le débat.

CROI 2008 : l’effet DAD et le début d’une polémique En 2008, l’analyse de DAD(figure 1), collabo- ration internationale de 11 cohortes ayant inclus 33 337 patients infectés par le VIHavait montré que l’utilisation récente (en cours ou arrêtée depuis moins de 6 mois) d’ABCou de ddI était associée à une augmentation du risque d’IDMde 90 % et 49 % respectivement.

Cette augmentation du risque a persisté après ajustement sur le taux de CD4, la charge virale, la tension artérielle, la glycémie, les lipides, la lipodystrophie et les risques cardio-vasculaires connus à 10 ans. Cependant, ce risque sem- blait dans cette analyse réversible à l’arrêt de l’ABCet non lié à un effet cumulatif.

Ces résultats surprenants ont largement ébranlé la communauté scientifique, qui s’est alors posée plusieurs questions :

6

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

Le point sur

abacavir ^et risques cardio-vasculaires

Laurence Slama Hôpital Tenon (Paris)

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

7

– L’ABC, INTIde deuxième génération, a-t-il été préférentiellement débuté chez des patients plus âgés, avec une histoire thérapeutique plus lourde et des complications métaboliques à type de troubles glucido-lipidiques plus élevés dues a cette exposition plus longue ?

– N’y avait-il pas un biais de sélection dans ce suivi de cohorte dans la mesure où même si le risque est accru, il reste faible ? En effet, seule une étude contrôlée, randomisée, incluant un grand nombre de patients, permettrait une interprétation causale fiable de l’association d’exposition à l’ABCet risque d’IDM.

– Quid des patients naïfs mis sous traitement ?

,

,

Ensuite, une polémique est née du fait de la communication intense autour des résultats de DAD alors même que ceux-ci ne figuraient qu’en poster à la CROI2008. Depuis lors, les résultats de DADont été publiés dans le New England Journal of Medicine¹.

Mexico se penche sur la question

Lors de la dernière conférence mondiale, en août 2008 à Mexico, deux communications ont

mis l’accent sur l’utilisation des INTI et le risque cardio-vasculaire :

L’étude SMARTdans une analyse réalisée au sein de la cohorte des 2 752 patients inclus dans le bras VS(traitement continu), le risque relatif de développer un IDMétait de 4,3 (19 cas) pour les patients dont le traitement com- portait de l’ABC par rapport aux patients dont le traitement ne comportait pas l’ABC après ajustement sur les facteurs de risque cardio- vasculaire habituels. Dans cette analyse, il n’y avait pas d’augmentation du risque d’IDM associé à une exposition à la didanosine (ddI).

L’étude GSKCutrell (abstract WEAB0106) ne retrouve pas cette association entre ABC et risque cardio-vasculaire.

Le débat est relancé à la CROI 2009

Dans une nouvelle analyse de DAD(abstract 44LB,figure 1) qui a pris en compte 580 IDM (incidence de 3,24/1 000 années patient), l’as- sociation entre une exposition récente à l’ABC et le risque d’IDMpersiste (RR= 1,7). Qui plus est, une association significative entre l’expo-

1 - DAD Study Group, Friis-Møller N, Reiss P, Sabin CA et al., « Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction », N Engl J Med, 2007, 26, 356, 17, 1723-35

Figure 1. DAD : NRTIs and risk of MI, recent* and cumulative exposure

1,9

1,5 1,2 1

0,8

0,6

1,9

1,5 1,2 1

0,8

0,6

ZDV ddl ddC d4T 3TC ABC TDF

138,109 523

#PYFU

#MI

74,407 331

29,676 148

95,320 405

152,009 554

53,300 221

39,157 139 RR yes/no 95 %CI

RR per year 95 %CI

**

* recent use : current or within the last 6 months

** notshown (low number of patient currently on ddC)

source : J Lundgren & DAD study group et al, LB 44, CROI 2009, Montréal

8

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

sition cumulée à l’ABCet le risque d’IDMa été démontrée avec un risque relatif égal à 1,07 par année d’exposition.

L’association avec l’exposition à la ddI est tou- jours retrouvée (RR= 1,41). En revanche, l’ex- position cumulée à l’efavirenz (EFV) ou la névi- rapine (NVP) ne s’accompagne pas d’un surrisque d’IDM. Enfin, un surrisque, en partie liée aux dyslipidémies, est retrouvé pour l’ex- position cumulée aux IP, à l’exception du saqui- navir (SQV).

Figure 2. Exposure to abacavir and risk ok MI

French Hospital Database Case Control Study (289 cases, 884 controls) Confirms risk of current/recent (within last 6 mos) exposure to abacavir but only in the first year of exposure

N N OR [95 %CI] p value

exposed exposed cases

no exposure 763 162 1 - -

expo < 1 year, stop ? 6 mos 72 31 1,97 1,09 - 3,56 0,025 expo < 1 year, stop > 6 mos 76 24 1,31 0,68 - 2,52 0,415 expo > 1 year, stop ? 6 mos 218 57 1,05 0,65 - 1,69 0,844 expo > 1 year, stop > 6 mos 44 15 1,42 0,60 - 3,35 0,420

Median VL 127 copies/mL cases, 50 copies/mL controls source : D Costagliola et al , LB 43, CROI 2009, Montréal

Figure 3. Summary of Studies Assessing Association Between Abacavir and CVD risk

study design event ascertainment N effect of abacavir found

D:A:D prospective prospective predefined 33347 yes

observ. cohort

FHDB case control in prospective rep. MI 289 ca yes

observ. cohort retrosp. validated 884 ctr 1^styr exposure

SMART RCT prospective predefined 2752 yes

observ. anal.

STEAL RCT prospective 357 yes

GSK RCT(54) retrospective, 14174 no

analysis database search

ALLRT LTFU retrospective 3205 no

ACTG from 5 RCT by 2 independent reviewers

source : P Reiss, oral comunication, CROI 2009, Montréal

,

,

Dans l’étude cas témoin FHDH ANRS CO4 de Dominique Costagliola (abstract 43 LB, figure 2) de la cohorte française qui a pris en compte 289 IDM(incidence 1,24/1 000 années patient), l’association entre l’exposition récente à l’ABC (première année d’exposition) et le risque d’IDM(OR= 2) a été retrouvée.

Ces données ont été ajustées sur la consom- mation de tabac, les ATCDfamiliaux corona- riens, l’hypertension artérielle (HTA), l’usage de drogue (UDVI), le rapport CD4/CD8, la charge

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

9

corporelle (IMC), bilan glucido-lipidique, séden- tarité…,

– chez les patients naïfs d’ARV: difficile de trancher au vu de ces résultats et de donner des recom- mandations concernant l’introduction de l’ABC, – chez les patients prétraités avec haut risque cardio-vasculaire ayant une charge virale indé- tectable : éviter l’ABCsi possible en fonction de l’histoire thérapeutique et des données de résis- tance pour chaque patient individuellement, – chez les patients pré-traités avec de l’ABC dans leur schéma de traitement depuis plus de 1 an : évaluation bénéfice/risque en fonction de chaque cas, s’orienter vers des schémas avec nouvelles classes thérapeutiques.

,

,

Au vu des données présentées ces deux der- nières années, il semble qu’au delà même de l’effet de classe (IP, INNTI, INTI) sur le risque cardio-vasculaire, le débat s’affine sur chaque molécule au sein d’une même classe.

En ce qui concerne les INTIet compte tenu des données actuelles qui tendent à associer la prise d’ABCà un surrisque cardio-vasculaire, il convient effectivement d’évaluer pour chaque patient les bénéfices/risques à l’introduction et/ou à la poursuite de l’ABCavec une évalua- tion plus systématique des facteurs de risque cardio-vasculaire et de leur prise en charge. - Laurence Slama

virale VIH. Par ailleurs, cette étude a confirmé l’existence d’un surrisque d’IDMlié à l’exposi- tion cumulée aux IP étudiés à l’exception du SQVboosté ou non boosté.

Dans cette étude, l’exposition à la ddI n’a pas été retrouvée comme FDRd’IDM.

,

,

Dans l’essai STEAL de Cooper (abstract 576), 357 patients non porteurs du gène HLA B5701 et ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml ont été randomisés pour une simpli- fication des INTIen cours par TDF/FTC(n = 178 versusABC/3TCn = 179). Les événements car- dio-vasculaires ont été plus fréquents dans le bras ABC/3TC. Au total, ces quatre études ont mis en évidence une association entre exposi- tion à ABCet risque cardio-vasculaires et IDM. À noter que les patients avaient pour la grande majorité d’entre eux une pré-exposition à d’autres INTIavant ABC.

,

,

À l’inverse, l’étude ACTG A5001 de Benson (abstract 721) ne retrouve pas cette associa- tion.

,

,

Au total (figure 3), quatre études réalisées ces deux dernières années ont mis en évidence une association entre exposition à l’ABCet le risque d’IDMou d’événements cardio-vasculaires et les patients dans ces études avaient pour la majorité été pré-exposés à d’autres INTIavant l’ABC. A contrario, dans les deux études qui n’ont pas retrouvé cette association, les patients étaient majoritairement naïfs d’ARV avec une charge virale élevée et en moyenne plus jeunes de 10 ans.

Suite à la CROI, un addendum au Rapport Yeni

Doit-on alors considérer que ce surrisque concerne tous les patients recevant de l’ABC? Il convient bien évidemment de connaître et d’appréhender les facteurs de risque (FDR) habituels : ATCDfamiliaux et tabagisme notam- ment, ainsi que ceux liés à l’infection par le VIH (charge virale, rapport CD4 sur CD8 inférieur à 1, marqueurs de l’inflammation).

En conséquence et en fonction des résultats apportés par ces différentes études, le groupe d’experts a proposé, dans un addendum au Rapport Yeni, un schéma de prise en charge tel que présenté ci-dessous :

– prendre en charge les facteurs de risque habi- tuels : tabac, tension artérielle, indice de masse

Sur le thème de la résistance du

VIH

, les nouvelles classes d’antirétroviraux ont été à l’honneur à Montréal.

Les profils classiques de muta- tions de résistance au raltégravir (Q148K/R/H +G140Set N155H+E92Q) pourraient provenir de plusieurs mécanismes de résistance comme une mauvaise position de l’ADNviral, une inter- férence avec le site catalytique Mg 2++, une altération de l’affinité pour l’inhibiteur et enfin de mutations situées dans la partie C-terminale de l’intégrase¹. Ces deux profils sélectionnés préférentiellement chez les patients en échec virologique s’expliquent par le niveau de résis- tance et la capacité réplicative induits par cha- cune des mutations. En effet, le niveau de la résistance phénotypique induit par le double mutant Q148H+G140Sest plus élevé que celui de la mutation Q148H, lui-même plus élevé que celui de la mutation N155H. En revanche, la capacité réplicative du simple mutant Q148H est plus faible que le simple mutant N155Hcar cette mutation altère sévèrement l’activité de l’intégrase. La mutation Q140Scompense ce défaut et permet au virus de récupérer une réplication fonctionnelle, similaire à un virus sauvage). Ainsi, c’est le double mutant Q148H +G140Squi présente l’avantage sélectif le plus important combinant un niveau de résistance et une capacité réplicative élevés^2,3.

L’effet des mutations aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sur la capacité réplicative et sur la sen- sibilité des virus résistants aux inhibiteurs d’in-

tégrase a été étudié en introduisant différentes mutations par mutagénèse dirigée. Les muta- tions aux INNTIn’affectent pas la résistance au raltégravir et inversement. En revanche, les mutations aux INNTIdiminuent la capacité répli- cative des virus résistants aux inhibiteurs d’in- tégrase. Comme précédemment, la G140Sres- taure la capacité réplicative des mutants Q148R/H/K. Ce qui pourrait expliquer la voie préférentielle Q148 +G140 observée chez les patients infectés par un virus porteur de la K103N⁴.

Ainsi, la résistance au raltégravir peut emprun- ter différentes voies de résistance chez un même patient. Les changements de profils sont dépendants des mutations primaires et secon- daires initialement sélectionnées. Les mutations Y143Ret Q148H associées à des mutations secondaires entraînent une résistance phéno- typique élevée, avec peu d’effet sur la capacité réplicative, expliquant la survenue fréquente de ces profils au cours de la réplication virale sous raltégravir⁵.

L’impact du polymorphisme de l’intégrase

Une question importante est celle de l’impact du polymorphisme de l’intégrase sur la réponse au traitement. Les premières données in vitro n’avaient montré aucun effet de ce polymor- phisme sur la sensibilité aux inhibiteurs d’inté-

10

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

1 - Vout A,

« Mutational Mapping on the Integrase-3’- proc-cDNA Complex Suggests 4 Different Mechanisms of Resistance to Raltegravir and Explains the High- level Resistance of the Most Important Mutants Selected in vivo », abstract 614 2 - Delelis O,

« The G140S Integrase Mutation from Raltegravir-resistant Patients Rescues HIV-1 Integration Defect Induced by the Resistance Mutation Q148H », abstrract 615 3 - Quercia R,

« Selective Advantage Curves Explain Evolution of Raltegravir Resistance Genotypes in vivo », abstract 617 4 - Gupta S,

« Combinations of Primary NNRTI- and Integrase Inhibitor- resistance Mutations Do Not Alter HIV-1 Drug Susceptibility but Impair Replication Capacity », abstract 652

5 - Fransen S,

« HIV-1 Mutations at Positions 143, 148, and 155 of Integrase Define Different Genetic Barriers to Raltegravir Resistance in vivo », abstract 69

La résistance du VIH

aux nouvelles classes d’antirétroviraux

Laurence Morand-Joubert Hôpital Saint-Antoine (Paris)

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

11

grase. Dans l’essai Benchmark-1, l’analyse de la séquence de l’intégrase à l’inclusion avec la réponse au raltegravir montre en premier lieu une absence de mutation primaire (comme les mutations 143, 148, 155) et une présence à 2 % de la mutation secon- daire (T97A) sans différence entre les patients répondeurs (n = 138) et non répondeurs (n = 51). En termes de polymorphisme, une seule mutation, M50I, est associée significativement à l’échec virologique. Les deux autres, S17Net D256E, sont à l’inverse retrouvées plus fréquemment chez les répondeurs⁶.

Une autre question est celle de l’impact de variants minoritaires porteurs de mutations pri- maires ou secondaires de résistance au ralté- gravir sur la réponse à cet antirétroviral. En se focalisant sur les patients inclus dans l’essai Benchmark-2, recevant du raltégravir, avec un Genotypic Susceptibility Score (GSS) à 0 (aucune autre molécule active), la présence de ces populations reste en fréquence toujours très minoritaire (< 0,2 % pour les mutations pri- maires et < 0,5 % pour les mutations secon- daires par rapport à la population virale totale).

Deux mutations, G140Set G163R, sont retrou- vées plus fréquemment chez les patients en échec. Chez quelques patients, sous la pres- sion de sélection, ces virus mutés deviennent majoritaires lors de l’échec virologique. Dans une autre étude (PN004) comportant une pre- mière partie courte de monothérapie puis une seconde de trithérapie, la résistance génoty- pique de neuf patients est analysée avec une technique de séquençage ultra-sensible, avant et pendant la monothérapie de raltégravir. A l’inclusion, deux patients présentent un virus comportant une mutation secondaire (E138Kou S230N). Sous monothérapie, il est retrouvé chez un de ces deux patients la Q148R, à la fréquence de 0,4 %. La mutation secondaire G140S(à la fréquence de 3,04 %) apparaît chez un autre patient. Ces quatre patients sont néan- moins en succès virologique après 48 semaines de trithérapie (TDF/3TC/RAL).

Dans une autre étude utilisant la PCRallèle spé- cifique pour détecter des populations minori- taires, seule la mutation Q148Rest retrouvée avant la mise sous raltégravir, dans une pro-

portion très faible, à moins de 1 %. La présence de ces variants minoritaires n’est pas associée à une moins bonne réponse virologique⁷. L’ensemble de ces résultats posent le problème de la significativité de ces populations mutées minoritaires.

Barrière génétique élevée du maraviroc

Concernant la résistance au maraviroc, de nom- breux éléments suggèrent que l’émergence de ces virus à tropisme X4 soit due à des variants déjà présents au début de la mise sous traite- ment mais non détectés par le niveau de sensi- bilité du test de tropisme utilisé, ou bien archi- vés dans des « réservoirs ». Dans une étude utilisant le séquençage ultrasensible, les virus X4 émergeant sous la pression de sélection du maraviroc préexistent de façon très minoritaire avant le début du traitement⁸. La détection de souches minoritaires X4 par cette technique (« Deep sequencing ») est améliorée dans 35 % des échantillons par rapport à la technique de séquençage classique. L’impact sur la réponse virologique au maraviroc de ces virus minori- taires X4 existe quand leur présence est supé- rieure à 10 % de la population virale totale⁹.

,

,

Dans l’essai Motivate, 72 % des patients recevant un traitement antirétroviral composé du maraviroc et d’au moins deux molécules sensibles présentent une indétectabilité de leur charge virale à S48. En considérant uniquement les échecs virologiques avec maintien du tro- pisme R5, la résistance au maraviroc est détec- tée chez 35 % de ces échecs. L’analyse de ces échecs montre que dans deux tiers des cas, il existe une monothérapie fonctionnelle ou un seul inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) est actif. À l’inverse, en présence d’au moins deux molécules sensibles, aucun virus R5 présent à l’échec n’est résistant au maraviroc. En dehors de la sélection de virus à tropisme X4, cette faible incidence de la résis- tance plaiderait en faveur d’une barrière géné- tique élevée du maraviroc¹⁰.

Facteurs prédictifs de réponse à l’etravirine

Pour les autres classes thérapeutiques, des données sur les facteurs prédictifs de réponse

6 - Swenson L,

« Quantification of HIV Tropism by

“Deep” Sequencing Shows a Broad Distribution of Prevalence of X4 Variants in Clinical Samples that Is Associated with Virological Outcome », abstract 680 7 - Charpentier C,

« Evaluation by Allele- specific Real-time Polymerase Chain Reaction of the Presence of Q148H, Q148R, and N155H Minority Variants at Baseline of a Raltegravir-based Regimen », abstract 616

8 - Archer J, « Ultra- deep Sequencing for Detecting Minority Virus : Implications for ART », abstract 679

9 - Swenson L,

« Quantification of HIV Tropism by

“Deep” Sequencing Shows a Broad Distribution of Prevalence of X4 Variants in Clinical Samples that Is Associated with Virological Outcome Characterized Individuals », abstract 680 10 - Jubb B, « CCR5- tropic Resistance to Maraviroc Is Uncommon even among Patients on Functional Maraviroc Monotherapy or with Ongoing Low-level Replication », abstract 639

En termes de polymorphisme, une seule mutation, M50I, est associée

significativement à l’échec virologique

à l’etravirine (ETR) ont été présentées à partir de l’analyse de 243 patients prétraités recevant une nouvelle combinaison comprenant de l’ETR. Dans cette cohorte, la réponse virologique à M2-M3 (diminution de la CV> 1,5 log cp/ml et/ou CV< 50 c/ml) est élevée à 82 %. Les fac- teurs associés à cette réponse sont le nombre de nouveaux antirétroviraux associés parmi le raltégravir, le darunavir et le T-20. L’administra- tion d’un inhibiteur de protéase (IP) boosté en association avec l’ETRn’est pas associée à une meilleure réponse virologique, suggérant que la réponse est uniquement dépendante du nombre de molécules actives. L’exposition antérieure à la NVP et la présence des muta- tions Y181V et 138A sont significativement associées à une moins bonne réponse virolo- gique. À l’inverse, la mutation K103Nprésente un effet positif sur la réponse. Ce résultat pour- rait s’expliquer par une modification confor- mationnelle de la RTavantageuse pour la fixa- tion de l’étravirine par la présence seule ou associée de mutations aux INTI, responsables d’une hypersensibilité¹¹.

Résistance aux antiprotéases La résistance aux IPpourrait aussi provenir de mutations situées en dehors de la protéase, notamment sur les sites de clivage dans le gène gag. Ces mutations sont déjà connues pour augmenter la résistance phénotypique et aussi pour améliorer la capacité réplicative. Leur implication dans la réponse virologique est abordée à partir de deux essais cliniques. Dans l’essai Monark, sur 83 patients sous LPV/r monothérapie en première ligne, le gène gag montre un polymorphisme important dans les régions p2/NCet p1/p6, avec une prévalence significativement supérieure pour les virus non- B dans le site p2/NC. La présence de plus de deux substitutions à J0 dans le site p2/NCest prédictive de l’échec virologique à S48/S96 (p

= 0,048) ; ce qui pourrait expliquer la moins bonne réponse virologique observée chez les patients infectés par un sous-type non-B¹². Dans l’essai associant 2 IPboostés en première ligne, il est retrouvé également une fréquence importante du polymorphisme (> 20%) au niveau des sites de clivage. En analyse multivariée, deux mutations aux positions 128 (p17/p24) et 449

(p1/p6gag) sont associées à une moins bonne réponse virologique. En revanche, la mutation D437N/T (TFP/p6pol) est associée à une meilleure réponse virologique¹³.

Prévalence

de la résistance primaire Les données de l’étude Odyssée en 2006-2007 chez les patients non traités (n = 466) montrent une prévalence de virus résistants à au moins un antirétroviral, d’environ 10 %. Il n’existe pas de différence de la prévalence transmise en fonction de l’âge, du sexe, du type de trans- mission, de l’ancienneté de la maladie, du taux de CD4, du niveau de la charge virale et de la nature du sous-type. Il existe une augmentation notable de la représentation des sous-types non B(10 % en 1998, 33 % en 2001 et 42 % en 2006-2007) avec une stabilité à 20 % du recom- binant CRF02-AG et une augmentation des autres sous-types non B¹⁴. Pour déterminer et comparer la fréquence de la résistance trans- mise dans les différents pays, une première liste de consensus des mutations non polymor- phiques considérées comme étant pertinentes avait été établie en janvier 2007. Une actuali- sation de cette liste est effectuée en regard des nouveaux antirétroviraux utilisés et des nou- velles mutations identifiées. Elle contient 93 mutations avec 34 mutations aux INTIsur 15 codons, 19 mutations aux INNTIsur 10 codons et 40 mutations aux IPsur 18 codons. Par rap- port à la liste précédente, 16 mutations ont été ajoutées (4 pour les INTI: D60E, K70E, L74I, K219N; 3 pour les INNTI: K101P, V179F, Y181V; 9 pour les IP: L23I, M46L, G48M, F53Y, L76V, V82C/L, N83D, I85V)¹⁵.

,

,

Sur les réservoirs, plusieurs études montrent que l’intensification d’un traitement déjà puis- sant, permettant d’atteindre l’indétectabilité, ne parvient pas à diminuer la charge virale rési- duelle qui provient probablement du relargage viral à partir des réservoirs latents^16,17. L’inten- sification avec le raltégravir chez 44 patients ver- sus 21 patients poursuivant la trithérapie ne montre aucun effet sur la quantité d’ADNviral intégré et d’ADNtotal¹⁸. Le nombre faible de patients étudiés et la durée souvent assez courte d’intensification pourraient aussi expliquer ces résultats négatifs. - Laurence Morand-Joubert

12

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

11 - Marcelin A-G,

« PI-resistant HIV-1 Factors Associated with Early Virological Response to Etravirine in NNRTI- experienced HIV- infected Patients », abstract 645 12 - Ghosn J,

« Baseline Number of Substitutions in p2/NC Site of gag Gene Is Predictive of Virological Failure in Patients Randomized to First-line Lopinavir/Ritonavir Single-drug Regimen : Week-96 Results of the MONARK Trial », abstract 630 13 - Larrouy L,

« Influence of gag Genetic Determinants on Virological Response to Dual Boosted PI Combinations in ART- naïve Patients : ANRS 127 Trial », abstract 631 14 - Descamps D,

« Prevalence of Resistance Mutations in ARV-naïve Chronically HIV-1- infected Patients : A French Nationwide Study, 2006 to 2007 », abstract 670 15 - Bennett D,

« The WHO Updated List of Mutations for Surveillance of Transmitted Drug-resistant HIV », abstract 689 16 - Jones J,

« No Decrease in Residual Viremia during Raltegravir Intensification in Patients on Standard ART », abstract 423B 17 - Rajesh G, « No Evidence for Decay in the Latent Reservoir in HIV-infected Patients Receiving Intensive Enfuvirtide- containing ART », abstract 424 18 - Buzon M,

« Transient Increase in Episomal Viral cDNA following Raltegravir Intensification of a Stable HAART Regimen », abstract 423A

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

13

Comme chaque année, durant la CROI, les sessions neurologiques sont l’occasion de discuter de résultats importants, avec une mention toute particulière pour les aspects thérapeutiques soulevés par les données de l’omniprésente cohorte

CHARTER

(Central nervous system HIV Antiretroviral Therapy Effects Research).

Troubles neurocognitifs associés au VIH

Même si l’usage généralisé des combinaisons antirétrovirales (HAART) a entraîné un déclin des complications neurologiques les plus graves comme les démences associées au VIH(DAV), les personnes vivant avec le VIH (PVV) conti- nuent à présenter des atteintes du système ner- veux et de la cognition. Depuis leur mise à jour consensuelle à la conférence de Frascati et leur publication en 2007¹, les critères définissant les troubles neurocognitifs (TNC) liés au VIH (alias HANDpour HIV-associated neurocogni- tive disorders) s’avèrent utiles pour uniformiser l’approche diagnostique dans toutes les régions du monde (au Nord comme au Sud).

Selon ces critères dits HAND, le déficit neuro- psychologique asymptomatique (DNA) et le trouble neurocognitif léger (TNL) correspon- dent à une altération du fonctionnement cogni- tif impliquant au moins deux domaines cogni- tifs avec une performance à des tests neuropsychologiques standardisés inférieure d’au moins un écart-type au-dessous de la moyenne de normes établies en population

générale et ajustées sur l’âge et le niveau édu- catif. DNAet TNLse distinguent par leur reten- tissement sur le fonctionnement quotidien (alté- ration pour TNLmais pas pour DNA).

Nouvelles études sur l’impact du VIH sur le fonctionnement cognitif

Plusieurs études présentées à la CROI, dont trois ont été réalisées en France, sont venues confirmer la résurgence actuelle de l’impact du VIHsur le fonctionnement cognitif.

Igor Grant, directeur du HIVNeurobehavioral Research Center (Université of Californie à San Diego) a exposé les résultats d’une importante étude observationnelle réalisée sur 1 555 PVV issus de la cohorte CHARTER². Les participants d’un âge moyen de 43 ans étaient en majorité des hommes (77 %) « non-caucasiens » (61 %).

Un nadir CD4 inférieur à 200 cellules/mm³était noté chez 63 % d’entre eux. Au moment de l’éva- luation cognitive, 71 % des sujets étaient sous HAART. Un HAARTantérieur avait été interrompu chez 14 %, et les 15 % restants n’en avaient jamais pris. Les CD4 étaient en moyenne à 420 cellules/mm³(dont 83 % au-dessus de 200 cel- lules/mm³), et 41 % des sujets avaient une charge virale plasmatique indétectable au seuil de 50 copies/mm³. Malgré cette proportion éle- vée d’exposition à un traitement antirétroviral efficace, une majorité (53 %) de sujets présen- tait des performances neuropsychologiques inférieures à celles de sujets contrôles. Le défi- cit était sévère chez 2 % des participants, modéré chez 30 % et léger chez 21 %. Parmi ceux dont la performance cognitive globale était

Système nerveux et VIH :

« CHARTER » pour la CROI

Jacques Gasnault

Service de médecine interne et des maladies infectieuses, CHU Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre)

1 - Antinori A, Arendt G, Becker JT et al., « Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders », Neurology, 2007, 69, 1789-99

2 - Heaton, abstract 154

altérée, plus de la moitié avaient des résultats médiocres sur des tâches d’apprentissage et de rappel, de mémoire de travail et de fonctionne- ment exécutif. Les auteurs de cette étude ont recherché avec soin la notion de comorbidités dont la présence pouvait avoir un retentissement sur le fonctionnement cognitif, comme les anté- cédents de traumatisme crânio-encéphalique grave ou d’épilepsie sévère ou pharmaco-résis- tante, la coexistence d’une affection psychia- trique, ou encore d’un mésusage antérieur ou en cours de substances addictives. Cette éven- tualité a été exclue chez 85 % des sujets, mais dans ce groupe, 47 % présentaient néanmoins une déficience neurocognitive (comparative- ment à 84 % parmi les 239 dont la performance était sévèrement altérée par au moins une comorbidité). Ce déficit neurocognitif était associé à un plus faible nadir CD4, à une charge virale détectable dans le sang et à l’utilisation d’un traitement antirétroviral. Les individus dont les CD4 n’étaient jamais descendus en dessous de 200 cellules/mm³ et dont la charge virale plasmatique actuelle était indétectable à 50 copies/mm³avaient de meilleures performances que les autres, suggérant qu’un traitement anti- rétroviral précoce et efficace pourrait prévenir ou améliorer les TNCliés au VIH.

Des résultats préliminaires de l’étude COGLOC, qui se propose d’évaluer transversalement les fonctions cognitives et locomotrices chez 500 PVVparticipants à la Cohorte Aquitaine (ANRS CO3), ont été présentés par Fabrice Bonnet³. À ce stade, 230 sujets (dont 78 % d’hommes), âgés de 46 ans en médiane, ont été évalués sur le plan cognitif. Un nadir CD4 inférieur à 200 cell/mm³était noté chez 46 % d’entre eux et 88 % étaient sous traitement antirétroviral.

Malgré une bonne efficacité virologique (charge virale inférieure à 50 copies/mm³chez 80 %) et immunologique (derniers CD4 supé- rieurs à 500/mm³en médiane), un déficit cogni- tif a pu être identifié chez 55 patients (24 %) selon les critères HAND, incluant 9 % avec un DNAet 15 % avec un TNL. En analyse multiva- riée, la présence d’une atteinte cognitive était associée à un âge plus élevé (augmentation du risque de 8 % pour chaque année supplémen- taire), au stade sida (risque multiplié par 2,4) et à la présence d’un antigène HBs (risque multi-

plié par 4,0), ainsi qu’à un faible niveau d’édu- cation et à une inactivité professionnelle.

Une analyse intermédiaire de l’étude Neuradapt issue de la cohorte niçoise a été présentée par Mattéo Vassallo⁴. Un diagnostic de TNCa pu être établi, selon les critères HAND, chez 23 % des 158 premiers sujets testés incluant 12 % de DNA, 8 % de TCLet 3 % de DAV. De

plus, un déficit constaté dans un seul domaine cognitif était trouvé chez 42 % des patients de la cohorte, bien que les sujets participant à cette étude, âgés en moyenne de 44 ans et en majorité des hommes (79 %), soient pour la plupart sous HAART (86 %) avec une charge virale plas-

matique < 40 copies/mm³chez 54 % et des CD4 en moyenne à 558 cell/mm³. En analyse multi- variée, seule la coinfection VHC, trouvée chez 22 % des sujets, est un facteur de risque indé- pendant d’altération de la performance neuro- psychologique. L’impact de l’infection par VHC sur les fonctions cognitives, notamment au cours de la coinfection, est une donnée récente qui n’apparaît pas liée au contexte d’addiction aux substances psychotropes^5,6.

La cohorte Sigma a été constituée pour évaluer l’impact du VIHet des traitements antirétroviraux chez les patients de la file active de l’hôpital Bicêtre âgés de 60 ans ou plus. Neurosigma en est une sous-étude dont le but est de décrire dans cette population les troubles neurocogni- tifs à l’aide d’une évaluation cognitive brève (Test des 5 mots, Mini-Mental Test, Trail Making Test Aet Bet Digit Symbol de la WAIS) et d’en apprécier la prévalence et les facteurs associés.

Les résultats présentés⁷concernaient les 37 premiers patients évalués (73 % d’hommes, âge médian 67 ans). La charge virale plasmatique était indétectable au-dessous de 50 copies/mm³ chez les 36 patients qui recevaient un HAART avec une durée médiane d’indétectabilité de 44 mois. Le nadir CD4 avait une médiane de 207 cell/mm³pour un taux médian actuel de CD4 à 519 cell/mm³. Malgré ces bons résultats immuno-virologiques, près de la moitié des patients (18/37, 49 %) présentaient un TNC selon les critères HAND(18 % DNA, 18 % TCL et 11 % DAV) avec un déficit de type sous-cor- tical prédominant. Une proportion importante

14

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

3 - Bonnet F, abstract 474 4 - Vassallo M, abstract 464 5 - Heaton RK, Cysique LA, Jin H et al., « Neurobehavioral effects of human immunodeficiency virus infection among former plasma donors in rural China », J Neurovirol, 2008, 7, 1-14

6 - Letendre S, Paulino AD, Rockenstein E et al.,

« Pathogenesis of Hepatitis C Virus Coinfection in the Brains of Patients Infected with HIV », J Infect Dis, 2007, 196, 361-70 7 - Dulioust, abstract 459

L’impact de l’infection par VHC sur les fonctions cognitives, notament au cours de la coinfection, est une donnée récente qui n’apparaît pas liée au contexte d’addiction aux substances psychotropes

CROI 2009

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

15

(68 %) des participants avait également des fac- teurs de risque vasculaire, incluant hypertension artérielle (49 %), dyslipidémies (30 %) ou diabète (22 %) ; de plus, 22 % présentaient un tabagisme actif. Compte tenu de la haute prévalence des facteurs de risque vasculaire dans cette popu- lation âgée de faible effectif, aucune associa- tion n’a pu être observée avec une atteinte des performances cognitives.

Ce lien entre âge plus élevé et altération des per- formances cognitives confirme les observations antérieures⁸. Une des conséquences de l’amé- lioration de la survie sous traitement antirétrovi- ral est l’accroissement de la population vivant avec le VIH depuis de nombreuses années.

Comme ce groupe dépasse progressivement la cinquantaine, le risque de troubles cognitifs pourrait y être sensiblement plus élevé que dans la population générale. Plusieurs mécanismes pourraient influer négativement sur le vieillisse- ment cérébral dans le contexte d’une infection cérébrale chronique par le VIH: accélération du processus de neurodégénérescence survenant au cours du vieillissement normal, accumulation de protéines anormales (amyloïde, tau) comme au cours de la maladie d’Alzheimer, ou encore complications de la maladie cérébro-vasculaire en lien avec les troubles métaboliques (insulino- résistance et dyslipidémies).

Le rôle de ces anomalies métaboliques a égale- ment été examiné chez 145 sujets de la cohorte CHARTER⁹. Dans ce sous-groupe, les 45 patients (31 %) qui présentaient un TNC, avaient égale- ment un indice de masse corporelle plus élevé (27 vs 25, p = 0,07), un taux de cholestérol-HDL plus bas (43 vs 50 mg/dL, p = 0,05), une aug- mentation des triglycérides (184 vs 136 mg/dL, p = 0,03) et une plus grande prévalence du dia- bète sucré de type II(17 % vs 4 % respective- ment, p = 0,01). Cependant, les taux de glucose à jeun, l’insulinémie et la mesure de la résistance à l’insuline étaient semblables dans les deux groupes. En analyse multivariée, seul le diabète sucré était associé à une moins bonne perfor- mance neuropsychologique (OR= 7,6, p < 0,01).

Des anomalies identifiées en imagerie cérébrale

Chez les PVV, des anomalies peuvent être iden- tifiées en imagerie par résonance magnétique :

atrophie de la substance grise, anomalies de la substance blanche en imagerie morphologique, bas niveau métabolique en Spectroscopie par résonance magnétique (SRM), baisse du débit sanguin cérébral en imagerie fonctionnelle.

Dans une sous-étude de la cohorte CHARTER, des mesures morphométriques ont montré qu’une réduction de volume de la substance grise (corticale et sous-corticale) et une aug- mentation de volume de la substance blanche étaient associées à une altération de la perfor- mance neuropsychologique¹⁰. L’analyse volu- métrique du corps calleux à l’aide de séquences pondérées en T1 sur une IRM3 Tesla permet d’apprécier finement l’atteinte de la substance blanche. Les sujets infectés par le VIHet por- teurs de l’allèle epsilon 4 de l’apolipoprotéine E ont une atrophie plus marquée du corps calleux que les sujets infectés par le VIHnon porteurs de cet allèle, et d’autant plus que leur nadir CD4 est bas¹¹. Chez ces patients, l’atrophie du corps calleux (et notamment de sa partie pos- térieure (splenium)) est associée à une altéra- tion de la mémoire non-verbale et des fonctions visuospatiales. Ces résultats confirment qu’à l’heure actuelle l’infection chronique à VIHest associée à une raréfaction tant de la substance grise que de la substance blanche¹².

L’évaluation du débit sanguin cérébral par l’IRM fonctionnelle 3 Tesla permet d’apprécier l’im- pact du vieillissement au cours de l’infection chronique à VIH.Dans une cohorte constituée de 18 PVVet de 17 témoins séronégatifs répar- tis en 2 groupes d’âge (< 35 ans et > 50 ans), la diminution du débit sanguin cérébral est asso- ciée au statut VIHet à un âge plus élevé. Dans cette étude, les PVVont un débit sanguin céré- bral similaire à celui de sujets non-infectés mais plus âgés d’au moins 15 ans¹³.

De tels résultats pourraient avoir des implica- tions importantes dans la prise en charge des personnes infectées par le VIH, compte-tenu de la part croissante de ceux qui sont âgés de plus de 50 ans. Toutefois, les apports de la neuroimagerie non invasive ne peuvent pas encore être intégrés dans les recommanda- tions cliniques pour étayer le diagnostic de TNCliés au VIH, en raison du coût élevé et de la disponibilité limitée de la plupart de ces techniques.

8 - Valcour VG, Shikuma CM, Watters MR et al.,

« Cognitive impairment in older HIV-1-seropositive individuals : prevalence and potential

mechanisms », AIDS, 2004, 18 (suppl 1), S79-S86

9 - McCutchan, abstract 458 10 - Heaton, abstract 154 11 - Kallianpur, Abstract 460 12 - Thompson PM, Dutton RA, Hayashi KM et al., « Thinning of the cerebral cortex visualized in HIV/AIDS reflects CD4+ T lymphocyte decline », Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102, 15647-52 13 - Ances, abstract 157

Traitement antirétroviral et système nerveux

L’impossibilité de mesurer directement chez l’homme la concentration intracérébrale des antirétroviraux et l’absence de données phar- macocinétiques dans le LCRpour de nombreux médicaments antirétroviraux restent un facteur limitant pour apprécier l’efficacité des antiré- troviraux dans le compartiment cérébral. Depuis quelques années, cette question de la pénétra- tion intracérébrale des antirétroviraux est au centre des préoccupations. Le groupe CHAR- TERa modélisé une classification des molécules antirétrovirales, basée sur une évaluation hié- rarchisée prenant en compte leur efficacité cli- nique sur les atteintes du SNCet/ou virologique dans le LCR, leurs propriétés pharmacologiques (quotient inhibiteur dans le LCR) et en dernier lieu leurs propriétés physico-chimiques. Trois niveaux de pénétration et d’efficacité des anti- rétroviraux dans le compartiment cérébral ont été définis, ce qui permet de déterminer le score de pénétration – efficacité intracérébrale (CNS Penetration Effectiveness score) d’une com- binaison comme la somme des scores indivi- duels de chaque molécule en faisant partie¹⁴. Plusieurs travaux récents ont montré que l’utili- sation de molécules à plus haut niveau de péné- tration dans le SNCétait associée à une plus grande réduction de la charge virale VIHdans le LCR¹⁴ et à une amélioration des perfor- mances neuropsychologiques¹⁵.

Anna Canestri¹⁶ a rapporté les cas de dix patients ayant présenté de novo une sympto- matologie neurologique aiguë ou subaiguë (défi- cience neurocognitive, symptômes psycho- tiques, méningite, cérebellite) sous HAARTstable depuis 14 mois en médiane. Malgré une charge virale VIHinférieure à 500 copies/mm³dans le plasma chez tous les patients et indétectable chez sept d’entre eux, la charge virale était en moyenne de 952 copies/mm³ dans le LCR et supérieure d’au moins 1 log₁₀copies/mm³par rapport à celle du sang. Le traitement antirétro- viral a été modifié sur la base de tests de résis- tance réalisés sur les souches VIHdu LCRainsi que sur les estimations du taux de pénétration intracérébrale des antirétroviraux à partir du score CPE. Ces modifications ont abouti à une amélioration clinique chez tous les patients et à

une baisse de la charge virale du LCRen des- sous du seuil de détection chez sept d’entre eux.

S’il subsiste quelques limites méthodologiques (hétérogénéité des troubles neurologiques rap- portés, absence d’évaluation neuropsycholo- gique et de critères cliniques permettant d’ap- précier l’évolution), ces données sont

importantes car elles valident l’exis- tence d’échec cérébral du traitement antirétroviral et mettent en avant une approche clinique permettant d’amé- liorer l’efficacité du traitement dans un tel cas.

Dans une autre sous-étude de la cohorte CHARTER, une technique ultrasensible d’ampli- fication a été utilisée pour mesurer la charge virale VIHdans le LCRchez 300 patients dont les niveaux de charge virale, mesurés à l’aide d’un test commercial, étaient inférieurs à 50 copies/mm³dans le plasma et le LCR¹⁷. Les 122 (41 %) patients dont la charge virale du LCRétait située entre 2 et 50 copies/mm³, sont plus nombreux à prendre des HAARTdont le niveau de pénétration dans le SNCest moins bon (estimé par un score CPE< 1,5) que ceux dont la charge virale était inférieure à 2 copies/mm³(64 % vs 51 %, respectivement ; OR

= 1,7 ; p = 0,03). Ce test de charge virale ultra- sensible a aussi été effectué dans le plasma de 100 de ces 122 patients. Chez 26 % d’entre eux, la charge virale n’était pas détectable dans le sang, alors qu’elle l’était dans le LCR. Il est intéressant de noter que les performances cognitives étaient moins bonnes dans ce sous- groupe (d = 0,71, p = 0,006) que dans le sous- groupe de patients dont la charge virale était détectable dans les deux compartiments. Ces résultats suggèrent qu’une forte proportion des personnes sous HAARTa un faible niveau de réplication VIH détectable dans le LCR, une réplication associée à une moins bonne péné- tration cérébrale des antirétroviraux et à de moins bonnes performances cognitives. De plus, ces résultats confirment l’intérêt clinique des dosages ultrasensibles de la charge virale.

L’évaluation des concentrations d’efavirenz dans le LCR s’avère délicate et les résultats d’études antérieures restaient contradictoires : une première étude concluait sur de faibles niveaux d’efavirenz dans le LCR, et dans l’autre,

16

MONTREAL / 8-11 FEVRIER 2009

14 - Letendre S, Marquie-Beck J, Capparelli E et al.,

« Validation of the CNS Penetration- Effectiveness Rank for Quantifying Antiretroviral Penetration Into the Central Nervous System », Arch Neurol, 2008, 65(1), 65-70

15 - Marra CM, Zhao Y, Clifford DB et al., « Impact of combination antiretroviral therapy on cerebrospinal fluid HIV RNA and neurocognitive performance », AIDS, 2009 (sous presse) 16 - Canestri A, abstract 484a 17 - Letendre, abstract 484b

Depuis quelques années, cette question de la pénétration intracérébrale des antirétroviraux est au centre des préoccupations