MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION : Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
DECEMBRE 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
DECEMBRE 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
JANVIER ET NOVEMBRE 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
DECEMBRE 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
JANVIER 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
OCTOBRE 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
DECEMBRE 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
MAI 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires FEVRIER 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie
Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique
Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie
Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie
Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique
Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie
Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation
Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Après avoir rendu grâce à ALLAH
Le tout Puissant, le Miséricordieux ; ainsi qu’à son prophète
Mohamed, paix et salut sur lui.
Par la grâce et la bonté de Dieu qui a toujours guidé nos pas et
qui nous a donné la chance et la force d’étudier et d’en arriver là.
A mes très chers Parents
Mr Abdellatif CHEHRASTANE
et Mme Fatima AJJABRI
A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait exprimer mon profond
amour, ma gratitude, ni mon infinie reconnaissance.
Merci pour l’ampleur des sacrifices et des souffrances que vous avez endurées
pour mon éducation et pour mon bien être. Vous n’avez jamais cessé de lutter.
Vos prières et votre présence à mes côtés ont été pour moi d’un grand soutien
moral tout au long de ma vie.
Puisse Dieu le tout Puissant vous préserve, vous accorde santé, bonheur,
quiétude d’esprit et vous protège de tout mal afin que je puisse vous rendre un
A mes très chères sœurs, Ghizlane, Aida, Wafae
Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de
tendresse envers vous.
Je vous aime et je vous souhaite tout le bonheur et le succès du monde.
Que Dieu vous protège et vous réserve le meilleur avenir, et puisse l’amour et la
fraternité nous unir à jamais.
A la mémoire de mes très chers grands-parents
Que Dieu les accueille en Sa sainte miséricorde.
J’aurai tant aimé que vous soyez à mes côtés ce jour. Vous êtes dans mon cœur.
A ma très chère grand-mère
Ces quelques lignes ne sauraient exprimer toute l’affection et tout l’amour que je
vous dois.
A mes très chères amies Khaoula LAABOUB, Khaoula
DADOU, Atimad CHAKOURI:
En souvenir de notre sincère et profonde amitié, et des moments que nous avons
passés ensemble.
Votre soutien a été pour moi une source de courage et de confiance.
Je vous dédie cette thèse en l’expression des sentiments profonds que je vous
porte.
Tout en vous souhaitant une longue vie pleine de réussite, de sante et de
bonheur.
A mon très cher ami Youssef HAJHOUJI
Merci pour ta présence à chaque fois que j’en ai besoin, ta gentillesse, tes conseils
judicieux et tes encouragements durant toutes ces années, je te dédie ce travail
Tout en te souhaitant une longue vie pleine de réussite, de sante et de bonheur.
A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis involontairement
de citer.
A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à l’élaboration
de ce travail.
A tous ceux qui ont pour mission cette pénible tâche de soulager
l’être humain et d’essayer de lui procurer le bien-être physique,
A
Notre maître et Président de thèse,
Monsieur le Colonel Saad MRANI
Professeur de virologie à la faculté de médecine et de pharmacie
de Rabat
Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous nous faites en
acceptant de présider ce travail.
Votre grand savoir, votre dynamisme et votre amabilité ont toujours suscité en
nous grand estime.
A
Notre maître et Rapporteur de thèse,
Monsieur le Colonel Abdelkader BELMEKKI
Professeur d’Hématologie-Biologie
Médecin Chef du centre de transfusion sanguine de l’HMIMV
de Rabat
Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec lesquelles vous
avez bien voulu diriger ce travail.
Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction. Nous avons eu
auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçus en toute circonstance avec
sympathie, sourire et bienveillance.
Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines et
professionnelles nous inspirent une admiration et un grand respect.
Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et vous
prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage de notre sincère reconnaissance
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur le Colonel Major Mohammed BOUI
Professeur de dermatologie à la faculté de médecine et de
pharmacie de Rabat
Médecin référent du service de dermatologie de l’HMIMV de
Rabat
L'honneur que vous nous accordez en acceptant de juger ce travail, n'a d'égal que
notre profonde gratitude et reconnaissance.
Veuillez trouver ici, Monsieur, l'expression de notre haute estime et notre grand
respect.
A
Notre maître et juge de thèse
Monsieur Tarek DENDANE Professeur Agrégé en
réanimation médicale
CHU Ibn Sina- Rabat
C’est pour nous un grand honneur que vous acceptiez de siéger parmi notre
honorable jury.
Votre modestie, votre sérieux et votre compétence professionnelle seront pour
nous un exemple dans l’exercice de notre profession.
Permettez-nous de vous présenter dans ce travail, le témoignage de notre
grand respect.
Liste des
abréviations
AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdien
AIT : Accident Ischémique Transitoire
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANAM : Agence Nationale d’Assurance Maladie
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AOD : Anticoagulants Oraux Directs
ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation AVC : Accident Vasculaire Cérébral
AVK : Antagoniste de la Vitamine K
CCP : Concentré de Complexe Prothrombinique
ClCr : Clairance de Créatinine
DOA : Direct Oral Anticoagulant
dTT : Temps de Thrombine diluée
ECT : Temps d’Ecarine
EMA : European Medecines Agency
ES : Embolie Systémique
ETEV : Evénements Thromboemboliques Veineux
FA : Fibrillation Auriculaire
FANV : Fibrillation Atriale Non Valvulaire
FDA : Food and Dring Administration
FEVG : Fraction d’Ejection du Ventricule Gauche
GEHT : Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose GIHP : Groupe d’Intérêt en Hémostase Péri-opératoire HAS : Haute Autorité de Santé
HBPM : Héparine à Bas Poids Moléculaire
HTA : Hypertension Artérielle
HTT : Hemoclot Thrombin Inhibitor
IES : Inhibiteur de l’Enzyme de Conversion INR : International Normalized Ratio
ISTH : International Society on Thrombosis and Haemostasis
MTEV : Maladie Thromboembolique veineuse
P-gp : Glycoprotéine-P
SFAR : Société Française d’Anesthésie et de Réanimation SCA : Syndrome coronarien aigu
TCA : Temps de Céphaline Activée
TGT : Temps de Génération de Thrombine
TP : Taux de Prothrombine
TQ : Temps de Quick
TT : Temps de Thrombine
TVP : Thrombose veineuse Profonde
Liste des
illustrations
Liste des Figures
Figure 1 : Rappel des étapes de la physiologie de l’hémostase. ... 6 Figure 2 : Initiation de la coagulation. ... 11 Figure 3 : Propagation de la coagulation. ... 12 Figure 4 : Les inhibiteurs de la coagulation. ... 14 Figure 5 : Inhibition de la fibrinolyse. ... 15 Figure 6 : Evolution annuelle des ventes des AOD et des AVK en nombre de DDJ. ... 17 Figure 7 : Mode d’action des AOD. ... 21 Figure 8 : Répartition des localisations de saignement selon leur gravité. ... 47 Figure 9: Présentation de l’idarucizumab ou Praxbind® ... 58 Figure 10: Idarucizumab et dabigatran ... 59 Figure 11: Mode d’action de l’Andexanet Alpha. ... 63 Figure 12: Algorithme de prise en charge d’une hémorragie associée aux AOD ... 73 Figure 13: gestion péri-opératoire des AOD en acte invasif programmé à faible risque
hémorragique ... 77
Figure 14: Gestion péri-opératoire des anticoagulants oraux directs (AOD) en fonction du
risque hémorragique. ... 78
Figure 15: Prise en charge d’un patient traité par AOD pour une chirurgie urgente à risque
hémorragique ... 81
Figure 16: Le logarithme réactualisé pour la gestion des AOD (GIHP) en cas de geste invasif
urgent sous dabigatran (Pradaxa®) ... 83
Figure 17: courbe d’allongement du TQ exprimé en INR en fonction de la concentration
plasmatique de dabigatran à l’état d’équilibre après administration de multiple doses de dabigatran etexilate ... 89
Figure 18: Etude de corrélation entre logarithme du TP et le dosage fonctionnel
chromogénique anti-Xa de rivaroxaban, réalisés sur ACL TOP® LAS 700 ... 90
Figure 19: Influence du rivaroxaban sur l’allongement du TQ selon la thromboplastine
Figure 20: Etude de la corrélation entre le logarithme du TP et le dosage fonctionnel
chromogénique anti-Xa de l’apixaban, réalisés sur ACL TOP® LAS 700 ... 92
Figure 21: Allongement du TCA en fonction de la concentration plasmatique en dabigatran
... 93
Figure 22: Allongement de l’ECT en fonction de la concentration plasmatique en Dabigatran
à l’état d’équilibre après administration de multiples doses de Dabigatran et exilate ... 97
Figure 23: Mesure de l’activité antithrombine liée au dabigatran selon la méthode
anticoagulante Hemoclot® Thrombin Inhibitors ... 98
Figure 24: Droite de calibration de L’Hémoclot®pour le Dabigatran ... 99 Figure 25: Thrombogramme et paramètres associés ... 104
Liste des Tableaux
Tableau 1 : Les facteurs de coagulation. ... 10 Tableau 2: Les AOD sur le marché Marocain ... 19 Tableau 3: Principales caractéristiques pharmacocinétique ... 24 Tableau 4: Les indication des AOD selon les molécules et posologie usuelle ... 36 Tableau 5: Adaptation posologique chez population à risque ... 37 Tableau 6: Contre-indications des AOD. ... 41 Tableau 7: Les interactions médicamenteuses. ... 45 Tableau 8: Score HAS-BLED ... 54 Tableau 9: Score HEMORR2HAGES ... 56 Tableau 10: score VTE-BLEED ... 57 Tableau 11: Antidotes pour les AOD ... 65 Tableau 12: Conduite à tenir en cas d’hémorragie grave (hors organe critique) chez un patient
sous AOD ... 75
Liste des Annexes
Annexe 1:Posologie et mode d’administration (ANSM) ... 116 Annexe 2:Classification de la New York Heart Association de l’insuffisance cardiaque ... 117 Annexe 3:Évaluation de la fonction rénale ... 118 Annexe 4:Evaluation de la fonction hépatique (score Child Pugh) ... 118 Annexe 5: Le score CHA 2DS 2-VASc2 ... 119 Annexe 6:Les Autorisations temporaires d’utilisation ... 120 Annexe 7:Gestion des hémorragies menaçant le pronostic vital chez patient sous AOD ... 121 Annexe 8:Gestion des hémorragies graves hors cas précédent ... 122 Annexe 9:Carte du patient sous AOD ... 123 Annexe 10:Carnet de suivi du patient sous AOD ... 124
Introduction ... 1 Partie 1 : Généralités sur les AOD ... 4
I. Physiologie de l’hémostase ... 5 1. L’hémostase primaire... 7 2. La coagulation ... 9 2.1. Déroulement de la coagulation ... 9 2.1.1. Initiation de la coagulation ... 11 2.1.2. Propagation ... 12 2.1.3. Formation du caillot ... 13 2.2. Régulation de la coagulation ... 13 3. La fibrinolyse ... 14
II. Révolution des AOD ... 16
1. Historique ... 16 2. Pharmaco-économie ... 17
III. Propriétés pharmacologiques ... 20
1. Mécanisme d’action ... 20 1.1. Inhibiteurs directs de la thrombine (« gatrans ») ... 20 1.2. Inhibiteurs directs du facteur Xa (« xabans ») ... 21 2. Pharmacocinétique ... 22 2.1. Dabigatran ... 22 2.2. Rivaroxaban ... 22 2.3. Apixaban ... 23 2.4. Edoxaban ... 23 IV. Indications ... 26 1. Rivaroxaban ... 26 2. Apixaban ... 27 3. Edoxaban... 28 4. Dabigatran ... 28
V. Posologie et mode d’administration ... 30
2. Apixaban ... 32 3. Edoxaban... 33 4. Dabigatran ... 34
VI. Contre-indications ... 38 VII. Interactions médicamenteuses ... 42 VIII. Effets indésirables et complications... 47
Partie 2: CAT devant les accidents hémorragiques sous AOD ... 50
I. Evaluer le risque hémorragique des AOD ... 51
1. Etudes récentes... 51 1.1. ROCKET-AF ... 51 1.2. EINSTEIN Choice ... 52 1.3. COMPASS ... 52 1.4. NARCORA-BR ... 53 1.5. FANV ... 53 2. Scores ... 54 2.1. Score HAS-BLED ... 54 2.2. Score hémorragique HEMORR2HAGES ... 55 2.3. Score VTE-BLEED ... 57
II. Les moyens de réversion des AOD ... 58
1. Moyens de réversion spécifiques: «Antidotes» ... 58 1.1. Molécules ... 58 1.1.1. Idarucizumab ... 58 1.1.2. Andexanet alpha ... 62 1.1.3. Aripazine ciraparantag® ... 64 1.1.4. L’antidote FXaI16L ... 65 1.2. Groupe cible ... 66 1.3. Stade de la règlementation ... 66 2. Moyens de réversions non spécifiques ... 67 3. Autres moyens de neutralisation des AOD ... 69 3.1. Dialyse ... 69
3.2. Charbon actif ... 70 3.3. Place de transfusion ... 70
III. Algorithme de la prise en charge des hémorragies dues aux AOD ... 72
1. Gestion des hémorragies menaçant le pronostic vital chez patients sous AOD ... 75 2. Gestion des hémorragies grave hors cas précédent ... 75
IV. Prise en charge des patients sous AOD en cas de chirurgie ou geste interventionnel ... 76
1. Chirurgie programmée à risque hémorragique faible ... 76 2. Chirurgie programmée à haut risque hémorragique ... 77 3. Chirurgie urgente ... 79 4. En cas de ponction lombaire et des gestes neuraxiaux ... 84
Partie 3: place de la surveillance biologique dans la prévention des
hémorragies sous AOD ... 85
I. Surveillance des patients sous AOD ... 86
1. Surveillance clinique ... 86 1.1. Surveillance de la fonction rénale ... 86 1.2. Surveillance de la fonction hépatique ... 87 2. Surveillance biologique ... 87
II. Moyens de surveillance biologique... 88
1. Tests d’hémostase usuels ... 88 1.1. Temps de Quick TQ ... 88 1.1.1. Dabigatran ... 88 1.1.2. Rivaroxaban ... 89 1.1.3. Apixaban ... 92 1.2. Temps de céphaline activée TCA ... 92 1.2.1. Dabigatran ... 92 1.2.2. Rivaroxaban ... 94 1.2.3. Apixaban ... 94 1.3. Temps de thrombine ... 94 1.3.1. Dabigatran ... 94
1.3.2. Xabans ... 95 2. Tests spécifiques des AOD ... 95 2.1. Dosage spécifique du dabigatran ... 96 2.1.1. Temps d’écarine ECT ... 96 2.1.2. Temps de thrombine diluée ou dTT ... 97 2.1.3. Dosage chromogénique de l’activité anti-IIa ... 99 2.2. Dosages spécifiques aux xabans ... 100 2.2.1. Dosage de l’activité anti-Xa ... 100 2.2.2. Dosage « maison » sur automate ACL TOP® 700 LAS ... 101 3. Test de génération de thrombine TGT ... 102 4. Interférences des AOD avec les tests de coagulation ... 105
III. Place des AOD par rapport au traitement conventionnel ... 107
1. Déterminants incitant à la prescription ... 107 2. Déterminants du non prescription ... 108
Conclusion ... 109 Résumés ... 111 Annexes ... 115 Bibliographie ... 126
1
2
L’anticoagulation orale, qui était effectuée depuis plus de 40 ans et jusqu’en 2008 uniquement par les antivitamines K (AVK), est une thérapeutique indispensable de certaines pathologies telles que la fibrillation auriculaire (FA), la maladie thromboembolique veineuse et les prothèses valvulaires cardiaques afin de prévenir un accident thromboembolique. Malgré leur grand intérêt, l’utilisation des AVK reste délicate, en raison d’une sensibilité aux polymorphismes génétiques, d’une fenêtre thérapeutique étroite et de nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires. Ainsi, la grande variabilité de l’effet anticoagulant oblige à réaliser fréquemment des contrôles sanguins de l’hémostase. En effet, le risque hémorragique ou au contraire thrombotique est important dès lors que l’anticoagulation se trouve hors de la fenêtre thérapeutique. De plus, leur effet anticoagulant est progressif et différé mais persistant à l’arrêt du traitement. Les inconvénients de ces anticoagulants ont incité l’industrie pharmaceutique à développer de nouvelles molécules répondant aux exigences en termes d’efficacité, de sécurité, de délai d’action et de surveillance thérapeutique.
Deux nouvelles classes d’anticoagulants sont apparues :
Les « gatran », ou inhibiteurs directs de la thrombine (facteur IIa) : dabigatran.
Les « xabans », ou inhibiteurs directs du facteur Xa : rivaroxaban, apixaban, edoxaban.
Initialement introduits en 2002 puis retirés du marché, ils sont réapparus en 2008. Ces nouveaux traitements représentent un tournant dans l’arsenal thérapeutique disponible pour les médecins, et leurs indications se diversifient au fil des études publiées. Ils tendent à se rapprocher de l’anticoagulant idéal et
3
visent à remplacer les AVK et leur cortège d’effets indésirables. Pourtant, ces avantages sont contrebalancés par un certain nombre d’inconvénients. Des complications pourraient survenir rapidement si l’on ne défit pas mieux la gestion péri-procédurale de ces nouveaux agents. Déjà, des accidents hémorragiques ont été les plus rapportés.
Ce travail est organisé en trois parties : tout d’abord nous allons dresser un rappel sur la physiologie de l’hémostase et l’état de lieux des AOD, puis nous aborderons dans un deuxième temps les modalités de contrôle des accidents hémorragiques et la gestion per-opératoire des patients sous AOD. Et dernièrement la place de la surveillance dans la prévention de ces accidents.
4
Partie 1 : Généralités
sur les AOD
5
I. Physiologie de l’hémostase
Le système de l’hémostase contrôle la fluidité du sang à l’intérieur de l’arbre vasculaire et l’arret du saignement lors d’une blessure vasculaire. Il s’agit d’un des systèmes enzymatiques et cellulaires les plus complexes de l’organisme, visant à maintenir un équilibre fragile prévenant à la fois la thrombose et l’hémorragie. Des anomalies acquises ou héréditaires ainsi que des agents thérapeutiques peuvent modifier cet équilibre. [1]
L’hémostase comporte trois étapes :
L’hémostase primaire : qui comprend la séquence d’événements qui
permettent la formation d’un agrégat plaquettaire au niveau de lésion vasculaire.
La coagulation : qui englobe les réactions enzymatiques qui conduisent à la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble.
La fibrinolyse : permet la destruction progressive du caillot de fibrine, ou la limitation de son extension.
Les principaux acteurs mise en jeu sont la paroi vasculaire, les plaquettes et des protéines activatrices ou inhibitrices de la coagulation.
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1 : Hémostase primaire ; 2 : coagulation ; 3 : fibrinolyse ; FvW : facteur von Willebrand ; FT : facteur tissulaire ; TFPI : tissue factor pathway inhibitor ; tPA : activateur tissulaire du plasminogène ; UK : urokinase ; PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène ; PDF : produits de dégradation de la fibrine ; AT : antithrombine ; PC/PS : protéine C/protéine S ; GPIb : glycoprotéine membranaire Ib ; GPIIbIIIa : complexe glycoprotéique membranaire IIbIIIa. PL : phospholipides.
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1. L’hémostase primaire
Immédiatement déclenchée dès qu’il y a une brèche vasculaire, elle aboutit à l’arrêt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux, le processus fait intervenir plusieurs facteurs dans la formation du clou plaquettaire. [2]
L’endothélium
Il est constitué d’une couche monocellulaire qui tapisse l’intérieur de tous les vaisseaux. Ces cellules synthétisent le facteur Willebrand, la prostacycline (PGI₂ ) et du monoxyde d’azote (puissants anti-agrégants) et l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) qui joue un rôle dans la fibrinolyse. L’endothélium est une surface thermorésistante ; il prévient toute activation plaquettaire.
Le sous-endothélium
Il est constitué de collagène, de microfibrilles, de fibronectine, d’élastine et d’une membrane basale. Le sous-endothélium est une surface thrombogène ; il entraîne l’activation plaquettaire.
Les plaquettes
Elles sont produites dans la moelle osseuse et sont au nombre de 150 000 à 400 000/mm³ dans le sang. Ce sont des cellules anucléées, de forme discoïde au repos.
Le facteur Willebrand
Il est synthétisé par les cellules de l’endothélium et permet l’adhésion des plaquettes aux microfibrilles sous-endothéliales. Dans le sang, il est associé au facteur VIII procoagulant auquel il sert de protéine porteuse.
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Le fibrinogène
Il joue un rôle primordial dans la coagulation mais c’est aussi le cofacteur de l’agrégation plaquettaire.
L’hémostase primaire se déroule en deux temps :
Le temps vasculaire : Première étape de l’hémostase primaire Il s’agit
d’une contraction locale des muscles lisses du vaisseau sanguin à l’endroit où il y a eu la lésion vasculaire. Cette vasoconstriction entraîne une diminution du diamètre du vaisseau sanguin et donc du flux sanguin. Les pertes sanguines sont ainsi assez faibles pendant les premières secondes et augmentent par la suite. La vasoconstriction favorise l’accumulation de plaquettes et des facteurs de la coagulation (notamment le facteur tissulaire (facteur III) qui provient de l’extérieur du vaisseau).
Le temps plaquettaire : Cette étape se produit en moins d’une minute. Les
plaquettes vont adhérer au collagène et aux microfibrilles du sous-endothélium (mis à nu suite à la lésion vasculaire) grâce notamment au facteur Willebrand. Elles passent alors sous forme activée (activation plaquettaire) : elles perdent rapidement leur structure discoïde et s’agrègent entre elles afin de s’étendre sur la paroi vasculaire. Cette activation va entraîner la libération par les plaquettes de thromboxane A2 (TXA2) qui est un puissant inducteur de l’agrégation plaquettaire. Le TXA2 induit à son tour la libération de sérotonine qui est vasoactive et d’adénosine diphosphate (ADP) qui favorise le recrutement de plaquettes circulantes qui vont s’accoler aux premières pour former le clou plaquettaire.
9
L’agrégat (ou clou) plaquettaire va ainsi croître par apposition successive de nouvelles plaquettes circulantes. Au niveau de la membrane plaquettaire, un complexe glycoprotéique va permettre la fixation du fibrinogène qui formera, avec des ions Ca²⁺ , des ponts inter-plaquettaires permettant la formation de l’agrégat. Cet agrégat arrêtera en partie l’hémorragie mais il doit être consolidé par un réseau de fibrine qui emprisonnera les globules rouges, les globules blancs et d’autres plaquettes au niveau du site endommagé. Il s’agit de la coagulation, où le fibrinogène soluble est transformé en fibrine insoluble, constituant l’armature du caillot.
2. La coagulation
2.1. Déroulement de la coagulation
La coagulation est faite d’une série de réactions enzymatiques, qui font intervenir les plaquettes et les facteurs plasmatiques de coagulation. Ces réactions sont caractérisées par la transformation de pro-enzymes en enzymes. Elles ont pour particularité de comporter des interactions moléculaires, protéine-protéine et protéine-protéine-surface membranaire, qui ont pour conséquence d’amplifier le processus d’activation et de le localiser au niveau de la brèche vasculaire. [3,4]
Les réactions enzymatiques qui aboutissent à la formation de fibrine sont modulées par des inhibiteurs physiologiques. L’équilibre qui existe entre les forces qui tendent à faire coaguler le sang et les mécanismes qui limitent la coagulation aux seules plaies vasculaires, est fondamental, car il détermine le maintien de la fluidité du sang dans le système vasculaire. [5]
10
Les protéines de la coagulation sont synthétisées dans les hépatocytes puis excrétées dans la circulation sanguine, à l’exception du facteur tissulaire produit par l’endothélium vasculaire.
Certaines protéines de la coagulation n’acquièrent leur activité fonctionnelle qu’en présence de la vitamine K. Ces protéines sont 4 facteurs de la coagulation : La prothrombine (facteur II), la proconvertine (facteur VII), le facteur anti-hémophilique B (facteur IX) et le facteur de Stuart (facteur X).
Tableau 1 : Les facteurs de coagulation. Facteurs de coagulation et substances apparentées
N° Nom Origine Fonction
I Fibrinogène Foie et plaquettes Forme des caillots (fibrine)
II Prothrombine Foie
active I,V, VIII, XI, XIII, proteine C, Plaquettes, vitamine K
dépendant
III Facteur tissulaire Co-facteur VIIa
IV Calcium Plasma
V Proaccélérine Foie, plaquettes Co-facteur X
VI (acceérine; ancien nom du
facteur Va)
VII Proconvertine Foie active IX, X. Vitamine K dépendant
VIII Facteur antihémophile A Foie co-facteur IX
IX Facteur Christams ou facteur antiphémophile B Foie active X, Vitamine K dépendant
X Facteur Sturat-Prower Foie active II, Vitamine K dépendant
XI Facteur Rosenthal, Antécédent de la
thromboplastine plasmatique
Foie active XII, IX and prékallikriéne
XII Facteur Hageman Foie active prékallikréine et fibrinolyse
XIII Facteur fibrin-stabilizing Foie, moelle osseuse stabilise la fibrine Facteur de von Willebrand
Plaquettes et cellules endothéliales
Lie VIII, intermédiaire de l'adhésion des plaquettes Prékallikréine ou facteur
Fletcher
active XII et prékallikréine; scinde HMWK
Kininogène de haut poids
moléculaire (HPMK)
soutient l'activation réciproque de XII, XI, et prékallikréine
11
La cascade de la coagulation se déroule en 3 phases : Initiation, propagation puis formation du caillot.
2.1.1. Initiation de la coagulation
Figure 2 : Initiation de la coagulation.
- Par le facteur tissulaire : lors d'une lésion vasculaire, le FT fixe le FVII circulant avec auto activation immédiate du FVIl. Le Complexe FT-Vlla active les facteurs IX et X, aboutissant aux facteurs IXa et Xa. Le facteur IXa est produit lorsque le FT est présent en faible quantité. Ce dernier sert alors à l’activation du facteur Xa. Le facteur Xa convertit la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa) qui activera alors le facteur V en Va et le facteur VIII en VIIIa. Ce facteur Xa est le point central de la cascade de la coagulation.
- Par le système contact : l’Exposition du collagène sous endothélial (=surface éléctronégative) est capable d’activer le système contact (prékallicréine, FXII, KHPM et FXI) aboutissant à l’activation du FXI. Le FXIa active le FIX en présence des PLP initiant la voie intrinsèque de la coagulation.
12 2.1.2. Propagation
A la surface des plaquettes activées, le facteur XIa active le facteur IX libre, qui forme ensuite le complexe tenase avec le facteur VIIIa. Ce complexe IXaVIIIa active le facteur X en Xa, qui va former le complexe prothrombinase avec le facteur Va, un phospholipide et le calcium (facteur IV). Le facteur Xa est le principal composant du complexe prothrombinase qui convertit le facteur II en facteur IIa [6]. Chaque molécule de facteur Xa génère approximativement 1000 molécules de thrombine [7]. Ceci explique la recherche importante de nouvelles molécules agissant directement sur le facteur Xa. La thrombine catalyse sa propre génération en favorisant la génération de facteur VIIIa.
13 2.1.3. Formation du caillot
La formation du caillot est permise grâce aux trois actions de la thrombine. Elle convertit le fibrinogène en monomères de fibrine, qui vont ensuite former des polymères de fibrine. Le processus de coagulation s’amplifie jusqu’à la formation d’un réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges en constituant le thrombus rouge. Chaque molécule de thrombine peut coaguler 1000 fois son poids de fibrinogène.
Elle active le facteur XIII en facteur XIIIa, qui va stabiliser le caillot.[8] Elle promet également la formation du caillot par l’activation des plaquettes.
2.2. Régulation de la coagulation
L’extension de la coagulation et la survenue de thrombose est prévenue par deux systèmes inhibiteurs : [9]
Anti-Thrombine III : Protéine synthétisée au niveau hépatique, ayant la propriété d’inhibition de toutes les phases de la coagulation. Dans les conditions physiologiques, son action est lente. Mais en présence de l’héparine, son action est immédiate.
Système protéine C- protéine S : Protéine de synthèse hépatique, vitamine K dépendant représente le système inhibiteur des cofacteurs, et qui a une action de protéolyse sur les facteurs Va et VIIIa. [10]
TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) qui va former un complexe avec le facteur Xa, le facteur VIIa et le facteur tissulaire, inhibant l’activité de ces derniers. Il a un rôle important dans la prévention de la thrombose.
14
Figure 4 : Les inhibiteurs de la coagulation.
3. La fibrinolyse
La fibrinolyse est un processus physiologique permettant la dissolution du caillot de fibrine. La fibrinolyse est bâtie selon la même conception que le système de la coagulation comprenant des molécules à activité protéolytique, qui agissent sur un substrat, contrôlées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs permettant une régulation physiologique très précise. [11]
Sous l'action des activateurs (tPA, facteur XII, urokinase), le plasminogène présent entre les mailles du caillot, est transformé en plasmine. Cette plasmine formée va "découper" le caillot de fibrine en fragments qui seront ensuite
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éliminés dans la circulation. Ces fragments sont les produits de dégradation de la fibrine (ou PDF). En cas de lyse localisée d'un caillot, seuls les produits de dégradation de la fibrine sont retrouvés dans le sérum du malade. En cas de fibrinolyse généralisée, on retrouve également des produits de dégradation du fibrinogène : parmi les PDF, on retrouve des fragments Y (produits précoces de dégradation du fibrinogène), des fragments X (produits précoces de dégradation du fibrinogène et de la fibrine), des fragments D et E (produits terminaux), et des D-Dimères qui proviennent de la fibrine ayant subi l'action du facteur XIII. Les D-Dimères permettent d'identifier les PDF provenant exclusivement de la fibrine dégradée. [12]
16
II. Révolution des AOD
1. Historique
Les années 2000 voient l’apparition de deux nouvelles générations d’anticoagulants appelées NACO. Le terme Anglais Direct Oral Anticoagulants
(DOAC), et en Français Anticoagulants Oraux Directs (AOD) est maintenant
préféré, il a été proposé par Barnes en Juin 2015, puis il a été adopté au Sous-Comité (Control of Anticoagulant) du Congrès à Toronto de l’ISTH (International society on Thrombosis and Haemostasis) [13]. Elles ont été présentées comme ayant un profil d’utilisation simple pour une efficacité comparable aux AVK, avec une activité anticoagulante plus stable, ne nécessitant pas de surveillance.
La première molécule inhibitrice directe de la thrombine, le ximelagatran, a été développée dans les années 1900, commercialisé en 2004 indiquée en thromboprophylaxie en chirurgie orthopédique a vu son développement s’interrompre tardivement après la découverte d’une toxicité hépatique qui s’était traduite par quelques cas d’hépatite sévère.
Deux nouvelles molécules, le dabigatran etexilate (Pradaxa ®) et le
rivaroxaban (Xarelto ®), viennent d’obtenir l’AMM en 2008-2009 en Europe
et au Canada. Puis apixaban (Eliquis®) en 2012, et s’y ajoute en 2015
l’edoxaban (Lixiana®) [14]. Actuellement, une vingtaine de nouvelles
molécules est en cours de développement (l’otamixaban, qui n’est actif que par voie parentérale ainsi l’erixaban, le betrixaban ou YM150 du laboratoire Portola Pharmaceuticals, le daroxaban d'Astellas Pharma, le TAK-442 du laboratoire Takeda sont autres agents anti-Xa actifs par voie orale [15]. Les enjeux financiers et de santé publique autour de ces traitements sont importants.
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2. Pharmaco-économie
Les données de ventes annuelles de l’ANSM (Figure 6) montrent que : Les ventes d’anticoagulants oraux ont doublé entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et 394 millions de DDJ en 2012), avec une croissance nettement plus marquée depuis 2011 ;les ventes des AVK ont pratiquement doublé entre 2000 et 2012 (195 millions de DDJ en 2000 et 361 millions de DDJ en 2012), puis ont commencé à décroître (environ 313 millions de DDJ en 2013); les ventes des AOD ont progressé très rapidement depuis leur introduction sur le marché français en 2009 (1 million de DDJ en 2009 et 117 millions en 2013).
‘Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a établi la DDJ ou la dose définie journalière comme un étalon de mesure, afin d’éliminer les problèmes liés aux tailles de conditionnement et aux dosages différents d’une même substance active. Cette dose moyenne constitue une posologie de référence pour un adulte de 60 Kg dans l’indication principale de chaque médicament [14].
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Les prix des AOD varient selon le pays de commercialisation ; ils sont plus chers en Suisse qu’au Canada, la France se suite dans la fourchette basse de prix. En effet, les coûts des médicaments nécessaires pour un mois de traitement sont les suivants:
6,75 euros pour la warfarine 5 mg; 3,85 euros pour fluindione 20 mg;
75,78 euros pour le dabigatran 150 mg et 71,02 euros pour le rivaroxaban 20 mg.
Ils sont tous remboursés à 65% par la sécurité sociale dans les limites de leurs AMM. Le coût d’un INR au laboratoire, prélèvement compris, est de 9,18 euros.
Au Maroc, le taux de remboursement des AOD selon l’ANAM (Agence Nationale d’Assurance Maladie) est de 65 % (Tableau II). Le prix de Sintrom® (seul AVK commercialisé au Maroc) à 4 mg en boite de 10 comprimés quadrisécables est 17.90 DH et le prix de l’analyse d’International Normalized Ratio (INR) et Taux de prothrombine (TP) sont aux environs de 50 DH [16].
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Tableau 2: Les AOD sur le marché Marocain
Dosage en mg Boite PPV en DH PH en DH Remboursabilité (Cnops) Padaxa® 150 60 géll 1002.00 723.00 Non 110 60 géll 30 géll 10 géll 1026.00 531.00 197.60 748.00 353.00 123.50 75 60 géll 30 géll 10 géll 1006.00 530.00 197.80 727.00 352.00 123.50 Xarelto® 20 28 Cp 14 Cp 984.00 529.00 704.00 352.00 Oui 15 42 Cp 14 Cp 1326.00 529.00 1056.00 352.00 10 100 Cp 10 Cp 5 Cp 2622.00 376.00 208.00 2287.00 250.00 130.00 Eliquis® 5 200 60 20 2323.00 960.00 338.00 1979.00 679.00 225.00 Non 2,5 60 Cp 20 Cp 10 Cp 960.00 338.00 188.00 679.00 225.00 117.80
Cp : Comprimés, CNOPS : Caisse Nationale des Organismes de Prévoyances Sociale, DH : Dirham, géll : géllules, PH : Prix Hospitalier, PPV : Prix Public de Vente.
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III. Propriétés pharmacologiques
1. Mécanisme d’action
Alors que les AVK agissent comme des anticoagulants indirects [ne manifestant leur action qu’in vivo en entravant la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants, les AOD qui sont des anticoagulants directs agissent de façon spécifique, en inhibant directement deux facteurs : la
thrombine (facteur IIa) ou le facteur Stuart activé (Xa). Ainsi, sur le plan
pharmacodynamique, les AOD n’agissent pas sur une cible nouvelle : ils ont le même objectif, s’opposer à la coagulation du sang et plus précisément bloquer la transformation du fibrinogène en fibrine ; ils sont simplement plus spécifiques de certains facteurs de la coagulation que les AVK. En outre les AVK inhibent deux facteurs antithrombiniques naturels, la protéine C et la protéine S qui sont vitamine K dépendants.
1.1. Inhibiteurs directs de la thrombine (« gatrans »)
Le dabigatran et exilate, administré par voie orale, est un promédicament rapidement converti en dabigatran qui agit comme un inhibiteur sélectif et
réversible de la molécule de thrombine y compris, à la différence des héparines
(qui combinent une activité anti IIa et une activité anti Xa), la thrombine liée à la fibrine, enzymatiquement active, dont il bloque le site actif interagissant avec des substrats [19]. Les antithrombines directes, ne se liant pas aux protéines plasmatiques, donnent une réponse anticoagulante mieux prédictible que celle de l’héparine ; par ailleurs, ne se liant pas au facteur 4 plaquettaire (F4P), leur activité n’est pas dépendante de la quantité de F4P disponible.
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1.2. Inhibiteurs directs du facteur Xa (« xabans »)
Le facteur Xa, qui catalyse la conversion de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa) occupe une place centrale dans la physiologie de la coagulation. Il est la cible de plusieurs médicaments anticoagulants : les héparines, les héparinoïdes (fondaparinux, idraparinux) de voie parentérale et les « xabans » : rivaroxaban, apixaban, edoxaban, qui sont des inhibiteurs directs,
réversibles et sélectifs du facteur Xa libre mais aussi (à la différence du
fondaparinux, inhibiteur sélectif du Xa lui aussi) du facteur Xa lié au complexe
prothrombinase ou au thrombus de fibrine, et actifs per os [20,21]. De plus, à
la différence de l’héparine (ou du fondaparinux) qui a une action antithrombine indirecte d’action médiée par l’antithrombine physiologique, les anti-Xa ne requièrent pas de cofacteurs pour agir. La physiologie voudrait que les anti Xa, agissant en amont des anti-IIa, ne bloquant pas l’activation de la Protéine C et n’affectant pas les effets hémostatiques de la thrombine, donnent moins de complications hémorragiques que les anti IIa; mais aucune preuve clinique n’en a été apportée.
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2. Pharmacocinétique
2.1. Dabigatran
Le dabigatran est administré par voie orale sous forme d’une prodrogue qui n’a pas d’activité pharmacologique : le dabigatran étexilate. Celui-ci sera, après absorption digestive, rapidement et complètement hydrolysé par une estérase en dabigatran, dans le plasma et dans le foie. La biodisponibilité absolue du dabigatran est environ 6,5% après administration orale, la concentration maximale (Cmax) est atteinte en 0,5 à 2 heures après la prise. Son absorption n’est pas interférée par l’alimentation, par contre dépend du pH gastrique et peut être diminuée d’environ 30% en cas de traitement concomitant par inhibiteurs de la pompe à protons. La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37% à l’état d’équilibre lorsque l’on ouvre l’enveloppe de la gélule afin d’administrer la dose de dabigatran étexilate sous forme de granules au lieu de gélules entières, ce qui est déconseillé. Les gélules du dabigatran contiennent de l’acide tartrique afin d’en faciliter l’absorption, qui peut être à l’origine des effets secondaires dyspeptiques. Il est métabolisé par le foie puis éliminé à 80 % inchangé par le rein. [22,23,24]
2.2. Rivaroxaban
Le rivaroxaban est un dérivé oxazolidone qui inactive le facteur Xa libre et lié au complexe prothrombinase, Le rivaroxaban est d’administration orale en une prise quotidienne et de meilleure biodisponibilité que ses concurrents puisqu’elle est d’environ80 %. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en deux à quatre heures. L’alimentation retarde son absorption et permet de réduire la variabilité interindividuelle. Ainsi, il est recommandé d’administrer
