Moyens de réversion spécifiques: «Antidotes»

1.1. Molécules

1.1.1. Idarucizumab

Son nom de spécialité et sa présentation sont désormais connus. Le Praxbind® (code ATC : V03AB37) est disponible en France depuis fin novembre 2015, suite aux résultats favorables des études REVERSE-AD, sous forme de deux flacons en verre de 50 ml développé par Boehringer Ingelheim [64]. En effet, il a obtenu une autorisation temporaire d’utilisation (Annexe 5) ou ATU de cohorte suite à un avis favorable de l’ANSM [80]. Commercialisé aux Etats-Unis en Octobre 2015, Union Européenne en Février 2016 [81], Canada en Avril 2016, Australie en Mai 2016. Des demandes en cours d’évaluation au Japon et en Suisse [82].

Il doit être conservé au réfrigérateur entre + 2 et 8 degrés et s’administre par voie intraveineuse en perfusion.

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Il s’agit d’un fragment Fab d’un anticorps monoclonal humanisé et purifié qui se lie de manière spécifique au dabigatran et l’inactive de façon immédiate et complète. Son affinité est environ 350 fois plus importante que celle de la thrombine grâce à une liaison hydrogène supplémentaire ainsi que des interactions hydrophobes. Les complexes idarucizumab-dabigatran sont éliminés par voie rénale.

Figure 10: Idarucizumab et dabigatran

De fortes similitudes ont été relevées dans les schémas de liaison idarucizumab-dabigatran et thrombine-dabigatran, mais l’idarucizumab ne possède pas d’activité enzymatique et ne lie pas les substrats comme la thrombine. Il ne ressemble donc pas fonctionnellement à la thrombine et ne perturbe pas l’agrégation plaquettaire et les tests de coagulation.

Une étude sur l’administration à l'homme en simple augmentation de la dose [83], réalisée sur un échantillon de 110 patients, montre la bonne tolérance et la sécurité d’utilisation de l'idarucizumab. Les doses administrées, de 20 mg à

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8 g, étaient injectées en 1 heure par voie intraveineuse ou de 1 à 4 g en 5 minutes. L’élimination était presque complète (5% ou moins du pic initial) en 4 heures. Aucune modification sur les tests de la coagulation de routine ou sur l’ETP n’a été observée.

Dans l’étude de phase III «Idarucizumab for dabigatran reversal » ou RE-VERSE AD [80], qui n’est pas encore clôturée, on cherche à évaluer la réversion des effets anticoagulants du dabigatran par l’idarucizumab chez 90 patients traités par dabigatran et présentant un saignement incontrôlé ou nécessitant une chirurgie en urgence. Pour cela, une injection d’un bolus intraveineux de 5 grammes est réalisée, fractionnée en 2 fois 2,5 g à 10 minutes d’intervalle. Dans une analyse partielle, la réversion de l’anticoagulation du dabigatran est complète et rapide, en quelques minutes. Les résultats de cette étude ont été déterminés en mesurant le temps de thrombine diluée (68 patients) ou temps d’écarine (81 patients). Il y a donc bien antagonisation des effets anticoagulants du dabigatran par l’idarucizumab dont il est attendu un bénéfice clique.

L’obtention de l’ATU va aussi permettre d’obtenir plus d’information sur la sécurité d’utilisation de ce nouveau médicament. Dans le cadre de l’ATU de cohorte, l’idarucizumab, l’agent de réversion spécifique du dabigatran, est indiqué chez les patients adultes traités par dabigatran étexilate quand une réversion rapide de ses effets anticoagulants est requise [80]:

 Urgence chirurgicale ou procédures urgentes ne pouvant pas être différée(s) de plus de 8 heures telle(s) que :

- Neurochirurgie (incluant les hématomes intracérébraux, sous duraux aigus ou chroniques et extraduraux, chirurgie intraoculaire)

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- Chirurgie dans un contexte de sepsis - Chirurgie cardiaque

- Chirurgie orthopédique à haut risque hémorragique

- Chirurgie digestive à haut risque hémorragique (ex: rupture splénique, ou hépatique);

- Chirurgie vasculaire de localisation cervicale, thoracique, abdominale ou pelvienne ;

- Polytraumatisme.

 Saignements menaçant le pronostic vital et/ou fonctionnel d’un organe tels que :

- Choc hémorragique;

- Complication hémorragique de localisation neurologique au cours d’une navigation endovasculaire ou de geste interventionnel neuroradiologique;

- Hémorragie majeure non accessible à un geste hémostatique; - Hémorragie intracrânienne et hémorragie intraspinale;

- Hémorragie intraoculaire ou rétro-orbitaire.

La dose recommandée d’idarucizumab est de 5 g (soit les 2 flacons de 2,5g/50 mL).

Chez un sous-groupe de patients, la réapparition de concentrations plasmatiques de dabigatran libre et l'allongement concomitant des tests de coagulation ont été constatés jusqu'à 24 heures après l'administration d'idarucizumab. L'administration d'une deuxième dose de 5 g d’idarucizumab peut être envisagée dans les cas suivants [84]:

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- Réapparition d'un saignement cliniquement pertinent en même temps qu'un allongement des temps de coagulation ;

- Lorsqu’un nouveau saignement risque de menacer le pronostic vital et qu'un allongement des temps de coagulation est observé ;

- Patients nécessitant une deuxième intervention chirurgicale ou des procédures urgentes alors que les temps de coagulation sont allongés.

L’ATU fait suite à une demande d’AMM qui a été déposée le 2 mars 2015 auprès de l’EMA et qui avait reçu un avis favorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’EMA le 24 septembre 2015 [85].

À l’avenir, l'idarucizumab pourra être indiqué chez les patients présentant des saignements modérés et chez qui les mesures habituelles de gestion des saignements sont inefficaces. D'autres études sont nécessaires et l'efficacité d'une dose plus faible d'idarucizumab doit être analysée. Il pourrait être indiqué dans les cas où les patients atteints d'insuffisance rénale aiguë ont besoin d'une intervention chirurgicale urgente.

1.1.2. Andexanet alpha

L’andexanet alpha (PRT64445) est développé par Portola Pharmaceuticals [86].C’est un analogue recombinant du FXa , modifié (dépourvu d’activité catalytique ou la sérine est remplacée par une alanine en position 419) mais il conserve une forte affinité aux inhibiteurs du FXa.

Elle a été conçue comme un antidote pour neutraliser l’activité anticoagulante des inhibiteurs oraux directs (Apixaban, Rivaroxaban, Edoxaban) et les inhibiteurs injectables (Enoxaparine, Fondaparinux) [64, 88].

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Figure 11: Mode d’action de l’Andexanet Alpha.

Elle agit avec précision comme leurre pour cibler et emprisonner les inibiteurs du FXa présent dans le sang, son effet est rapide 2-5min et dure 3 heures environ. Sa demi-vie courte nécessite une administration continue par voie intraveineuse, lorsque la normalisation de l’hémostase est nécessaire pendant plusieurs heures [87].

Deux doses sont actuellement à l'étude dans deux essais de phase III ANNEXA-A et ANNEXA-R: [88]

- Bolus en IV de 400 mg suivi d’une perfusion continue de 4mg /min pendant 120 min, pour les patients dont la derniere dose était ≤ 10 mg de rivaroxaban et ≤5 mg pour apixaban.

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- Bolus en IV de 800 mg suivi d’une perfusion continue d 8mg/min pendant 120min, pour les patients dont la dernière dose de rivaroxaban > 10mg et apixaban > 5mg.

Vu que l’andexanet alfa est une protéine thérapeutique l'immunogénicité est potentiellement préoccupante. Les deux volontaires sains ainsi que des patients recevant cet agent ont développé des anticorps contre andexanet. Cependant, aucun n'a neutralisé ni réagi avec FX ou FXa à ce jour [153]

Sa commercialisation est différée car la FDA a demandé des informations complémentaires sur ses modalités de production ainsi que sur son efficacité à neutraliser l’edoxaban et l’enoxaparine [89, 90].

1.1.3. Aripazine ciraparantag®

C’est un antidote universel en cours d’étude, dévelopé par Persphere Inc. Il s’agit d’un petit peptide synthétique cationique, capable de se lier de facon non covalente aux différents anticoagulants, les inhibiteurs directs du FXa et du FIIa, le fondaparinux, les HBPM et d’antagoniser leurs effets. Les études in vitro, sur des modéles de saignement chez le rat (AHA 2012: Laulicht B et al, pour le rivaroxaban; AHA 2013: Bakhru S et al, pour l’edoxaban) ont montré une efficacité à reverser l’effet d’apixaban, de rivaroxaban et d’edoxaban [87]

Les résultats de la phase I , permettront de tester le profil de tolérance ainsi que des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques à dose unique d’antidote administré seul [172],chez les rats exposes à un surdosage en un des AOD, l’arizapine réduit le saignement de plus de 90%. Les études de phase II confirment ces données, chez un volontaire sain, le bolus de 300mg d’aripazine normalise les temps de coagulation allongés par 60mg d’edoxaban.

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Cet effet reste stable au-delà de 24 heures. Contrairement à l’andexanet alpha, aucun signal pro-coagulant n’a été détecté. [91, 92]

Le secret demeure quant à son mécanisme d’action, et il est difficile de comprendre comment ce composé peut lier spécifiquement des anticoagulants de structure différente, sans interfèrer avec d’autres molécules et en particulier les facteurs de coagulation. Cependant, cette molécule a obtenu l’acceptation de la FDA pour poursuivre son développement, selon une procédure accélérée et un essai de phase III évaluant l’efficacité de l’aripazine à reverser l’edoxaban a été annoncé [93]

1.1.4. L’antidote FXaI16L

C’est un antidote variant atténué du FXa. Contrairement à l’andexanet alpha, il conserve une activité catalytique qui ne s’exprime que lorsqu’il est intégré au complexe prothrombinase, permettant alors une génération de thrombine dépassant l’effet inhibiteur des AOD.

Il nécessite encore des données supplémentaires tant pour évaluer son efficacité que sa sécurité [94].

Tableau 11: Antidotes pour les AOD

Antidote Cible Structure voie Entreposage Idarucizumab

(BI 655075) ^{IDT oral}

Fragement d’un anticorps monoclonal humanisé IV Réfrigéré Andexanet alpha (PRT 4445)

Inhibiteurs oraux du FXa; HMFP injectable; fondaparinux Protéine modifiée recombinant le FXa IV Réfrigéré Aripazine (PER977)

Inhibiteurs oraux du FXa et IDT;HNF

injectable;HMFP;Fondaparinux

Petite molécule

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1.2. Groupe cible

Les traitements par ces antidotes répondront à un besoin chez les patients qui utilisent des AOD et qui ont besoin d’une neutralisation immédiate de l’effet anticoagulant. À l’heure actuelle, il est prévu que la population cible pour ces médicaments sera composée de patients vivant des situations d’urgence comme des hémorragies sévères ou des chirurgies urgentes [95, 96,97].

Bien que la perception de ce qu’est une hémorragie sévère varie d’un essai clinique à l’autre, l’ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) a développé une classification couramment utilisée dans le milieu de la recherche qui fournit une bonne description des effets indésirables graves [98].

D’autres conditions de santé pour lesquelles la neutralisation des AOD devrait être considérée ont été identifiées dans un récent examen. Parmi ces conditions de santé, notons la présence d’un grand risque d’hémorragie, comme lors d’une surdose d’AOD chez les patients présentant des troubles de coagulation ou des troubles plaquettaires, ou chez les patients prenant aussi des médicaments anti thrombotiques [99].

1.3. Stade de la règlementation

Actuellement, l’andexanet alpha et l’aripazine ne sont homologués ni au Canada, ni aux États-Unis, ni au Royaume-Uni, ni dans les pays de l’Union Européenne (UE) [100,101].

L’andexanet alpha et l’idarucizumab ont reçu une désignation de traitement novateur par la US Food and Drug Administration (FDA) respectivement en novembre 2013 et en juin 2014 [102,103].

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Le 26 février 2015, la FDA a aussi désigné l’andexnet alfa médicament orphelin pour la neutralisation des effets anticoagulants des inhibiteurs directs et indirects du FXa chez les patients souffrant d’une hémorragie sévère et non contrôlée, ou nécessitant des soins ou une intervention chirurgicale d’urgence.

Le 3 mars 2015, Boehringer Ingelheim, le fabricant de l’idarucizumab, a annoncé le dépôt du médicament pour approbation aux États-Unis, dans l’UE et au Canada aux fins d’usage chez les patients nécessitant un antidote au dabigatran [89].