Inhibiteurs directs du facteur Xa (« xabans »)

Le facteur Xa, qui catalyse la conversion de la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa) occupe une place centrale dans la physiologie de la coagulation. Il est la cible de plusieurs médicaments anticoagulants : les héparines, les héparinoïdes (fondaparinux, idraparinux) de voie parentérale et les « xabans » : rivaroxaban, apixaban, edoxaban, qui sont des inhibiteurs directs,

réversibles et sélectifs du facteur Xa libre mais aussi (à la différence du

fondaparinux, inhibiteur sélectif du Xa lui aussi) du facteur Xa lié au complexe

prothrombinase ou au thrombus de fibrine, et actifs per os [20,21]. De plus, à

la différence de l’héparine (ou du fondaparinux) qui a une action antithrombine indirecte d’action médiée par l’antithrombine physiologique, les anti-Xa ne requièrent pas de cofacteurs pour agir. La physiologie voudrait que les anti Xa, agissant en amont des anti-IIa, ne bloquant pas l’activation de la Protéine C et n’affectant pas les effets hémostatiques de la thrombine, donnent moins de complications hémorragiques que les anti IIa; mais aucune preuve clinique n’en a été apportée.

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2. Pharmacocinétique

2.1. Dabigatran

Le dabigatran est administré par voie orale sous forme d’une prodrogue qui n’a pas d’activité pharmacologique : le dabigatran étexilate. Celui-ci sera, après absorption digestive, rapidement et complètement hydrolysé par une estérase en dabigatran, dans le plasma et dans le foie. La biodisponibilité absolue du dabigatran est environ 6,5% après administration orale, la concentration maximale (Cmax) est atteinte en 0,5 à 2 heures après la prise. Son absorption n’est pas interférée par l’alimentation, par contre dépend du pH gastrique et peut être diminuée d’environ 30% en cas de traitement concomitant par inhibiteurs de la pompe à protons. La biodisponibilité orale peut être augmentée de 75 % après une dose unique et de 37% à l’état d’équilibre lorsque l’on ouvre l’enveloppe de la gélule afin d’administrer la dose de dabigatran étexilate sous forme de granules au lieu de gélules entières, ce qui est déconseillé. Les gélules du dabigatran contiennent de l’acide tartrique afin d’en faciliter l’absorption, qui peut être à l’origine des effets secondaires dyspeptiques. Il est métabolisé par le foie puis éliminé à 80 % inchangé par le rein. [22,23,24]

2.2. Rivaroxaban

Le rivaroxaban est un dérivé oxazolidone qui inactive le facteur Xa libre et lié au complexe prothrombinase, Le rivaroxaban est d’administration orale en une prise quotidienne et de meilleure biodisponibilité que ses concurrents puisqu’elle est d’environ80 %. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en deux à quatre heures. L’alimentation retarde son absorption et permet de réduire la variabilité interindividuelle. Ainsi, il est recommandé d’administrer

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le rivaroxaban au cours des repas ou dans les deux heures qui suivent.

Son métabolisme hépatique fait intervenir le cytochrome CYP3A4. Les inhibiteurs ou activateurs de CYP3A4 peuvent donc interférer avec sa transformation. Comme le dabigatran, le rivaroxaban est un substrat des P-gp et les inhibiteurs ou des activateurs de P-gp modifient sa concentration plasmatique. Sa demi-vie varie entre 7 et 11 heures. Son élimination est en grande partie rénale (2/3), sous forme inchangée et sous forme de métabolites inactifs, mais également biliaire (1/3). Le rivaroxaban doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance rénale sévère et n’est pas recommandé lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 15ml/min [22,23,25].

2.3. Apixaban

La biodisponibilité de l’apixaban est de 50 %. Sa concentration plasmatique maximale est atteinte en deux à quatre heures. Il n’y a pas d’interaction alimentaire rapportée ni de modification de son absorption avec l’alimentation. Son métabolisme hépatique nécessite le cytochrome CYP3A4. Des interférences médicamenteuses avec les inhibiteurs ou activateurs du CYP3A4 sont donc possibles, comme pour le rivaroxaban. La demi-vie de l’apixaban est de 10 à 14 heures. Son élimination est à la fois rénale (1/3) et biliaire (2/3), l’apixaban peut donc être utilisé en cas d’insuffisance rénale ou hépatique [22,23,26].

2.4. Edoxaban

Il est absorbé par l’intestin. Possède une grande affinité et une inhibition importante du facteur Xa Son activité maximale est atteinte en 30-120 minutes après administration orale. Sa demi-vie d’élimination terminale est voisine à

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celle rivaroxaban (8-10h) mais son absorption par les protéines est plus faible. Sa biodiponibilité est de 50%. Son élimination est rénale (35%) et (65%) dans les matières fécales [27].

Tableau 3: Principales caractéristiques pharmacocinétique

Dabigatran Anti-IIa direct Rivaroxaban Anti-Xa direct Apixaban Anti-Xa direct Prodrogue ^Oui

Dabigatran étexilate ^{Non Non}

Absorption Biodisponibilité Faible 6,5% Importante Alimentation/dose dépendante < 15 mg : 80-100% ≥ 15 mg : 66% à jeun 100% avec nourriture Modérée 50 % Influence de la nourriture

Pas d’effet sur la biodisponibilité Tmax retardé de 2h Prise possible au cours ou en dehors de repas ≥ 15 mg : la biodisponibilité augmente de 39%

Prise au cours des repas uniquement < 15 mg : Prise possible au cours ou en dehors des

repas

Pas d’effet sur la biodisponibilité Prise possible au

cours ou en dehors des repas

Influence de l’intégrité de la gélule ou du comprimé Si ouverture de la gélule : la biodisponibilité augmente de 75%

Ne pas ouvrir les gélules

Pas d’influence Peut etre écrasée et mélangé à un repas liquide (compote, eau) et

administré par sonde gastrique

Variabilité

intraindividuelle 20%

Interindividuelle

30 à 40% 70% après une prise

Post-opératoire 30%

Distribution Volume de

distribution ^{60-70 litres 50 litres 21 litres} Liaison aux protéines

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Tableau 3 : Principales caractéristiques pharmacocinétique (suite).

Dabigatran Anti-IIa direct Rivaroxaban Anti-Xa direct Apixaban Anti-Xa direct

Métabolisme Très faible Important Important

Métabolites Actifs Inactif Inactif

Principales voies ^Conjugaison

Substrat de la P-gp CYP3A4 Substrat de la P-gp CYP3A4/5 Substrat de la P-gp Principales interactions médicamenteuses d’origine métabolique Inhibiteurs/inducteur s/substrats P-pg Inhibiteurs/inducteurs CYP3A4 et P-pg Inhibiteurs/inducteurs CYP3A4 et P-pg

Elimination 85% rénale directe

2/3 après métabolisme 1/3 rénale directe Surtout fécale Après métabolisation Elimination rénale 85% de la dose absorbée, soit 5,5% de la dose administrée 33% sous forme inchangée 33% sous forme de métabolites 14% de la dose administrée, soit 28% de la dose absorbée

Elimination fécale ^{6% de la dose}

absorbée 33% sous forme de métabolites 25% de la dose administrée sous forme de métabolites, soit 50% de la dose absorbée Principaux paramètres pharmacocinétiques demi-vie 12-14 h prolongée si insuffisance rénale 5-9 h chez sujets jeunes 11-13 h chez sujets agés 12h Tmax 0,5-2 h après la prise 6 h après une prise post-op

2-4 h après la prise 3-4 h après la prise

Principaux facteurs d’augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) Insuffisance rénale Age Faible poids Femmes Insuffisance rénale Age Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Age Faible poids Hémodialyse Possible Diminution de l’ASC de 50-60% Non dialysable Peu efficace Diminution de l’ASC de 50-60%

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IV. Indications

Les AOD permettent de prévenir ou de traiter le thrombus, qu’ils soient d’origine cardiovasculaire ou veineuse. L’objectif principal est de prévenir les complications thromboemboliques. Bien étendu, ceci est contrebalancé avec le risque hémorragique que présente tout type d’anticoagulant.

1. Rivaroxaban

Indiqué en prévention des accidents thromboemboliques dans les suites d'une chirurgie pour pose de prothèse totale de hanche ou de genou (AMM en 2008) [28].

En prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteurs de risque (antécédent d'AVC, AIT ou ES ; FEVG < 40% ; insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA ≥ II) (Annexe 2); âge ≥ 75 ans ; âge de plus de 65 ans associé à un diabète de type 2, une coronaropathie ou hypertension artérielle). (AMM en 2012) [29].

Dans le traitement de la thrombose veineuse profonde, de l'embolie pulmonaire et de leurs récidives (AMM en 2012). [30]

Xaltero 2,5 mg a reçu en mars 2013 un avis favorable de l’EMA dans la prévention des évènements athérothrombotiques suite à un syndrome coronarien aigu avec élévation des biomarqueurs cardiaques en association avec l’acide-acétylsalicylique (AAS) seul ou avec de l’AAS plus du clopidogrel ou de la ticlopidine. Néanmoins aux États-Unis, Food and Dring Administration (FDA) n’avait pas retenu la demande d’extension du rivaroxaban dans cette indication [31].

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En plus, des données de l’étude prospective contrôlée comparée le rivaroxaban et la warfarine respectivement chez 57 et 59 patients présentant une thrombose associée ou non à un lupus, ont démontré une non-infériorité de rivaroxaban sur l’intensité de l’anticoagulation jugée sur le test de génération de thrombine. Le groupe du 14ème Congrès international sur les anticorps antiphospholipide conseille le recours aux AOD dans le traitement de syndrome antiphospholipides (SAPL), en cas d’intolérance ou de mauvais contrôle de l’effet anticoagulant de coumadine [32].

2. Apixaban

A obtenu une AMM européenne le 18 mai 2011 dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) lors d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou. Il est commercialisé dans cette indication en France depuis juillet 2012. [33,34,35]

Le 19 novembre 2012, il obtient une extension d’indication dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Il est commercialisé en France dans cette indication depuis janvier 2014. [31,36,37]

En 2014, il étend ses indications au traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires et à la prévention des récidives. [31,38,39]

28

3. Edoxaban

Récemment la Commission Européenne vient d’autoriser l’edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo) dans deux indications [40,41,42]:

La prévention des AVC et de l’embolisme systémique chez les patients en FA non valvulaire et présentant au moins un facteur de risque (âge > 75ans, diabète, insuffisance cardiaque congestive, HTA, antécédent d’AVC ou d’AIT) ;

Le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires chez l’adulte et la prévention des récidives.

Dans le traitement des maladies thrombo-embolique veineuse MTEV chez les patient atteint de cancer, Edoxaban (lixiana) pourrait être une alternative à héparine bas poids moléculaire HBPM (daltéparine), cest ce que suggère l’étude de (HOKUSAI VTE Cancer trial) qui a conclu que les patients sous edoxaban présentent un taux de MTVE plus bas mais un taux de saignements majeurs par rapport à ceux sous daltéparine.[43,44]

4. Dabigatran

A obtenu une AMM européenne le 18 mai 2011 dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) lors d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou. Il est commercialisé dans cette indication en France depuis juillet 2012.

Le 19 novembre 2012, il obtient une extension d’indication dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire. Il est commercialisé en France dans cette indication depuis janvier 2014.

En 2014, il étend ses indications au traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires et à la prévention des récidives.

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La haute autorité de santé (HAS) précise néanmois que les AVK restent les anticoagulants de référence dans la FA et que les AOD sont une alternative dont la prescription dans les FA est limitée aux cas suivants [65]

Chez les patients sous AVK pour lesquels le maintien de l’INR dans la zone cible (entre 2 et 3 à n’est pas habituellement assuré malgré une observance correcte ;

Chez les patients pour lesquels les AVK sont contre indiqués ou mal toléré, qui ne peuvent pas les prendre ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l’INR.

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