La dysplasie fibreuse des os (DF) fut initialement décrite en 1891 par Von Recklinghausen [1]. La littérature s’est enrichie par la suite par plusieurs rapports de cas. Il s’agit effectivement d’une affection rare congénitale non héréditaire de découverte fortuite ou à la suite de complications. L’estimation de sa prévalence est inférieure à 1 sur 2000 mais reste difficile à déterminer vu la fréquence des formes asymptomatiques [2].
La DF est due à une mutation postzygotique du gène Gnas1 responsable d’une ostéogénèse immature au sein d’un os fragilisé par la fibrose [3]. L’os affecté est de localisation variable, il peut s’agir alors d’une lésion unique (forme monostotique) ou multiple (polyostotique) voire même d’une association avec des anomalies extra- osseuses (endocriniennes, cutanées, musculaires, etc.).
PhysioPathologie
le primum movensLa dysplasie fibreuse est une maladie congénitale due
à une mutation du gène GNAS 1. Le locus complexe GNAS localisé sur le chromosome 20q13, code pour la sous-unité alpha de la protéine G stimulatrice (Gsα), une protéine de signalisation ubiquitaire médiatrice des actions de nombreuses hormones, neurotransmetteurs, et facteurs paracrines/autocrines, en générant un deuxième messager l’AMPc [4].
Il s’agit dans la DF d’une mutation activatrice de la sous- unité α de la protéine G, qui se produit majoritairement dans la position R201, qui inclut le domaine GTPase intrinsèque de la molécule [5,6]. Il en résulte une stimulation de l’adénylate cyclase, et une surproduction d’AMPc puis une surexpression de la protéine c-fos qui est à l’origine d’un défaut de différentiation des ostéoblastes [7].
Que se passe t-il à l’échelle osseux ? (figure 1) Timing de la mutation (figure 2)
La présentation de la maladie dépendra du stade de l’embryogenèse et du clone spécifique où la mutation va
Résumé
La dysplasie fibreuse est une maladie congénitale peu fréquente, où l’os normal est remplacé par la fibrose. C’est une maladie invalidante qui entraine des fractures, douleurs, déformations et impotences fonctionnelles.
Le traitement étiologique étant non encore possible, le vrai « challenge » pour nous rhumatologues est celui de la douleur et des complications ostéo-articulaires engendrées par la fragilité du tissu osseux affecté. Plusieurs avancées ont eu lieu ces dernières années en matière de physiopathologie et de traitement.
L’objectif du présent travail est donc de mettre le point sur la maladie et ses dernières actualités.
Mots clés :
Dysplasie fibreuse;Bisphosphonates;
abstract
Fibrous dysplasia is a rare congenital disorder in which normal bone is replaced by fibrosis. It is a debilitating disease that causes fractures, pain, deformity and functional impairment.
The «challenge» for us rheumatologists is how to low pain and prevent musculoskeletal complications caused by the fragility of the affected bone. Several developments have taken place in recent years in terms of physiopathology and treatment. We report here the latest update of the disease..
Key words :
Fibrous dysplasia;Bisphosphonate.
Dysplasie fibreuse : actualités et mise au point.
Fibrous dysplasia : update and focus.
Hamida Azzouzi, Ouafae Akkar, Linda Ichchou.
Service de Rhumatologie, CHU Mohammed VI, Oujda - Maroc.
Rev Mar Rhum 2015; 34: 32-6
Correspondance à adresser à : Dr. H. Azzouzi,
se produire, ce qui déterminera la localisation des lésions en fonction de la migration des cellules progénitrices mutées [4].
Clinique et DiagnostiC
La DF est généralement une maladie silencieuse surtout lorsqu’il s’agit d’une forme monostotique. Il s’agira dans ce cas d’une découverte fortuite à l’occasion d’un examen
radiographique demandé pour une autre raison.
Les formes polyostotiques de la DF sont plus parlantes, les patients se plaindront de douleurs osseuses, de déformations, de l’handicap locomoteur (limitation de mobilité d’un segment de membre, boiterie, etc.), ou encore des complications fracturaires ou neurologiques [8].
Episodes répétés de RAA
Episodes répétés de RAA
Episodes répétés de RAA
Fécondation
Embryogénèse
Naissance
Figure 2 : Évolution de la maladie en fonction du timing de la mutation postzygotique.
Figure 1 : Physiopathologie de la dysplasie fibreuse.
OB : ostéoblastes, OC : ostéoclastes, MEC : matrice extracellulaire, FGF23 : fibroblast growth factor 23.
L’OS
* Fibrose locale.
* Arrêt de l’hématopoïèse.
* Os anormal sur le plan structural et biochimique.
OC : augmentation de la lyse osseuse due à la stimulation par RANK et IL6.
Précurseurs ostéogéniques :
* Ne se différencient pas en cellules hématopoïétiques.
* Augmentation sécrétion FGF23.
OB mutés :
* Acquisition forme rétractée secondaire aux déformations du cytosquelette (AMPc).
* Sécrétion augmentée d’enzymes, IL6 et RANKL.
* Production de MEC anormale.
FGF23 : Défaut de minéralisation :
*Diminue la réabsorption rénale du phosphore.
*diminue la 1alpha-hydroxylation de la vitamine D.
*hyperparathyroïdie secondaire.
MEC :
* Le collagène est anormal avec perte de la lamellation osseuse.
* Diminution des protéines non collagéniques.
* Augmentation des enzymes de dégradation du collagène.
* Défaut de minéralisation.
quand évoquer la DF?
• Devant une image radiographique
C’est classiquement une image lytique endomédullaire, diaphysaire ou métaphysaire, le plus souvent à caractère soufflant, localisée au niveau du col fémoral en particulier, ou encore des côtes, du rachis et de la région crânio- faciale. On peut observer des aspects variables selon le degré de minéralisation de la matrice fibreuse et les caractéristiques de l’expansion de la lésion dysplasique.
Une clarté homogène, un aspect en volutes de fumée, ou encore un aspect légèrement condensé, de façon homogène dit “en verre dépoli”sont décrits [9] (figure 3). La distribution des lésions de façon métamérique ou hémimélique est très évocatrice.
• Devant une association syndromique
L’association de la (ou des) lésion (s) osseuse (s) avec des signes cutanés comme les taches « café au lait », la puberté précoce ou les tumeurs musculaires « myxomes » rend le diagnostic de DF plus facile. Plusieurs associations sont rapportées, le syndrome de McCune-Albright où on décrit à côté de la DF polyostotique de distribution hémimélique, une puberté précoce, des taches cutanées, une acromégalie, une hyperthyroïdie et un diabète phosphaté. Le deuxième syndrome décrit est celui de Mazabraud qui associe DF et myxomes.
Comment confirmer ?
C’est l’ensemble des arguments cliniques, biologiques et surtout radiologiques qui permet de porter le diagnostic de DF. On aura rarement recours à l’étude anatomopathologique ou à la recherche de la mutation Gnas qui seront réservé aux cas litigieux.
quel examen demandé en seconde intention ? Dans la DF, il existe une mosaïque génétique où tous les tissus peuvent être touchés. La recherche des manifestations extra-squelettiques, la cartographie des manifestations osseuses et l’évaluation des paramètres osseux et vitaminiques sont les clés d’une bonne prise en charge (Recommandations HAS 2012) [10].
• Dosages sanguins : PAL, taux de réabsorption du phosphore, vitamine D.
En pratique, un minimum de bilans doit être réalisé devant une DF pour évaluer son activité et rechercher le diabète phosphoré. Le dosage des PAL (totales/osseuses) parait un bon moyen de surveillance de l’activité de la maladie car elles sont augmentées chez presque 75% des patients ; les autres marqueurs osseux sont plutôt réservés à la recherche. L’ostéomalacie hypophosphatémique ou diabète phosphaté ou phosphoré est secondaire à une fuite tubulaire rénale de phosphate. Il est présent de façon variable, mais sa prévalence peut atteindre 50 % des cas de dysplasie fibreuse polyostotique. Le dosage de la phosphorémie (basse), du taux de la réabsorption rénale du phosphore (mesure du TmPi/GFR diminuée) et de la vitamine D (basse) sont nécessaires. Le dosage du FGF-23 sanguin est difficile et n’est pas recommandé.
• Cartographie des lésions
La recherche des lésions hyperfixantes à l’aide d’une scintigraphie osseuse permet d’apporter un pronostic à la DF. Elle peut contribuer à la confirmation du diagnostic en montrant d’autres lésions où l’exploration radiologique sera plus évocatrice de la DF. Si la scintigraphie montre des lésions du massif facial ou de la base du crane, une
Figure 3 :
A : image en crosse d’archevêque au niveau du fémur, lésions dysplasiques au niveau du cadre obturateur.
B : lésions dysplasiques diaphysaires de l’humérus.
C : DF du fémur et os iliaque compliqué d’un kyste anévrysmal secondaire (fémur) avec fracture pathologique traitée par ostéosynthèse.
IRM crânio-faciale s’avère nécessaire pour étudier l’impact des lésions et rechercher un adénome hypophysaire.
• Recherche des associations
La réalisation d’examens biologiques à la recherche d’anomalies endocriniennes (puberté précoce, aménorrhée-galactorrhée, hyperthyroïdie, acromégalie, hypercorticisme) n’est pas systématique sauf en cas d’atteinte des os de la base du crâne (IRM et dosages). En revanche, un interrogatoire précis et un examen clinique systématique sont obligatoires. Les dosages biologiques seront orientés par la suite en fonction des signes cliniques.
PRise en ChaRge
Le but de la prise en charge est d’améliorer la qualité de vie des patients en réduisant la douleur, en contrôlant l’activité de la maladie, et en prévenant et gérant ses complications.
traitement médical
La douleur dans la DF est un symptôme très fréquent qui est plus manifeste chez les adultes que les enfants.
Elle est indépendante de l’évolution de la maladie et de son activité. Son mécanisme physiopathogénique reste inconnu mais peut être simulé aux autres exemples étudiés de tumeurs osseuses où la neurogenèse de fibres sensitives et sympathiques stimulées par le facteur NGF est la plus probable [11].
Pour soulager les malades de leurs douleurs, les traitements utilisés sont les antalgiques simples, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les bisphosphonates et les opiacés.
Selon l’hypothèse physiopathogénique, les médicaments à visée neuropathique tels que la prégabaline et l’amitriptyline peuvent être utiles.
Dans la DF, les ostéoblastes mutés entrainent par plusieurs mécanismes une suractivité ostéoclastique. Cette donnée explique l’efficacité des bisphosphonates dans cette indication et permet de s’ouvrir sur de nouvelles perspectives.
• Pamidronate
C’est la pierre angulaire des traitements disponibles, utilisé à la dose de 60mg/j pendant 3 jours avec une cure tous les 6 mois. Ce traitement permet de réduire la douleur, d’améliorer l’aspect radiologique et la densité minérale osseuse. Ces résultats découlent des études ou des séries de cas publiés, dont la plus grande est celle de Chapurlat et al (58 patients) [12].
• Risedronate
L’essai européen PROFYDIS est en cours de réalisation, le recrutement ayant été achevé en 2014. Ses résultats permettront d’éclaircir la place du risedronate oral dans le traitement de la DF. Il est donné à la dose de 30 mg/jour pendant deux mois tous les six mois. L’essai vise à étudier l’effet sur la douleur et l’évolution radiologique [9].
• Alendronate
C’est la seule molécule dans cette indication où on dispose d’une étude contrôlée randomisée en double aveugle. Le traitement avec l’alendronate (selon le poids : 40 mg/j au- delà de 50kg, 20 mg/j entre 30 et 50 kg et 10 mg entre 20 et 30 kg) a conduit à une réduction des marqueurs de la résorption osseuse NTX - télopeptides et à l’amélioration de la DMO globale, mais n’a eu aucun effet significatif sur l’ostéocalcine sérique, la douleur, ou les paramètres fonctionnels [13].
• Zoledronate
Il s’agit d’un bisphosphonate de 3ème génération avec un puissant effet antirésorbant. Son utilisation dans cette indication a été rapportée dans un nombre limité de cas. Il est utilisé à la dose de 5mg annuellement ou 4mg semestriellement. Selon les cas rapportés, la dose annuelle ainsi que son administration de façon précoce (à un âge jeune et en première intention) parait être plus efficace [14].
traitement adjuvant
La supplémentation en calcium (1 g/j) et vitamine D3 (800 UI/j) est fortement conseillée, vu la fréquence des carences en vitamine D constatée chez les patients atteints de DF, et la sensibilité particulière du tissu dysplasique à l’hyperparathyroïdie secondaire susceptible d’aggraver les lésions [8].
De même, la supplémentation en phosphore demeure indispensable en présence d’un diabète phosphaté.
L’objectif sera de normaliser la phosphatémie si elle est diminuée.
traitement chirurgical
Réservé à certaines indications comme les douleurs résistantes aux traitements, les fractures, les décompressions nerveuses et la correction des déformations.
Perspectives
• Denosumab
Dans le même panel d’anti résorptif, l’anti RANKL peut être
une alternative thérapeutique. Quatre cas ont été publiés avec des résultats motivants. Il s’agit d’un enfant (9 ans) et de 3 adultes en échec des bisphosphonates. La dose administrée de denosumab était de 1 mg/kg pour l’enfant avec escalade thérapeutique chaque mois puis tous les 3 mois et de 60mg en sous cutané tous les 6 mois pour les adultes [15-17]. La disparition de la douleur avec arrêt ou diminution des opioïdes a été obtenue dans 3 cas mais fut transitoire dans un cas. Par ailleurs, le denosumab a permis une diminution des marqueurs du turnover osseux et une réduction de la masse osseuse. Néanmoins une perturbation biochimique et hormonale (Ca, Ph, PTH) a été remarquée en cours où dès l’arrêt du traitement d’où la nécessité d’études plus larges permettant d’instaurer des protocoles sûrs et efficaces.
• Tociluzumab
L’anti IL6 trouve son intérêt dans cette indication aussi, un cas a été publié dans la littérature avec de bons résultats (disparition de la douleur, diminution de la fixation scintigraphique) sans effets secondaires notables sur une période de 22 mois. La dose administrée était de 600mg mensuelle avec une dégression jusqu’à 80mg [18]. Un essai randomisé contrôlé est en cours de réalisation.
• Autre
La dysplasie fibreuse est une pathologie ou les avancées physiopathologiques et thérapeutiques sont en plein essor. L’utilisation du tanézumab (anti NGF) a connu un réel succès dans le traitement des douleurs de certaines néoplasies. Par analogie, son utilisation dans cette indication parait raisonnablement justifiée [10].
ConClusion
La DF est une pathologie osseuse bénigne mais peut être lourde et invalidante. Les avancées thérapeutiques ont amélioré le pronostic de la pathologie ainsi que la qualité de vie des patients. Néanmoins, de grands efforts restent à faire surtout devant les patients qui résistent aux traitements disponibles, ce qui représente un réel défi pour les chercheurs et les cliniciens.
DéClaRation D’intéRêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
RéFéRenCes
1. Von Recklinghausen. Die fibrose oder deformierende Ostitis, die Osteomalacie und die osteoplastische Carcinose in ihrengegenseitigenBeziehungen. In: Festschrift Rudolf Virchow zum 13. Berlin, Germany: Georg Reimer Verlag; 1891.
2. Chapurlat RD, Orcel P. Fibrous dysplasia of bone and McCune- Albright syndrome. Best Pract Res ClinRheumatol. 2008;22(1):55- 69.
3. Chapurlat RD, Meunier PJ. Fibrous dysplasia of bone. Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 2000;14:385-98.
4. Turan S, Bastepe M. GNAS Spectrum of Disorders. Curr Osteoporos Rep. 2015 Apr 8.
5. Weinstein LS. G(s)alpha mutations in fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome. J Bone Miner Res. 2006;21(Suppl 2):P120–124.
6. Alison M Boyce, Nisan Bhattacharyya, Michael T. Fibrous Dysplasia and Fibroblast Growth Factor-23 Regulation. Collins Curr Osteoporos Rep. 2013 June;11(2): 65–71.
7. Akasbi N, Abourazzak FE, Talbi S, Tahiri L, Harzy T. La dysplasie fibreuse: état des lieux. The Pan African Medical Journal.
2015;21:21.
8. Orcel P, Chapurlat R. Dysplasie fibreuse des os. Rev Prat. 2007 Oct 31;57(16):1749-55.
9. Gensburger .D, Chapurlat. R.D, Rey-Jouvin .C, Orcel. P. Prise en charge de la dysplasie fibreuse : recommandations actuelles et perspectives thérapeutiques. La Lettre du Rhumatologue. No 409 - février 2015.
10. Dysplasie fibreuse des os et syndrome de McCune-Albright.
Protocole national de diagnostic et de soins pour les maladies rares. HAS. 2012.
11. Chapurlat RD, Gensburger D, Jimenez-Andrade JM et al.
Pathophysiology and medical treatment of pain in fibrous dysplasia of bone. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:S3.
12. Chapurlat RD, Hugueny P, Delmas PD, Meunier PJ. Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate: long-term effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment.
Bone. 2004 Jul;35(1):235-42.
13. Kelly MH, Brillante BA, Kushner H, Wientroub S, Riminucci M, Bianco P, Robey PG, Collins MT. A randomized, double blind, placebo- controlled trial of alendronate treatment for fibrous dysplasia of bone. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):4133-40.
14. Di Wu, Jie Ma, SuqingBao, Haixia Guan. Continuous effect with longterm safety in zoledronic acid therapy for polyostotic fibrous dysplasia with severe bone destruction. Rheumatol Int. 2015 Apr;35(4):767-72.
15. Benhamou J, Gensburger D, Chapurlat R. Transient improvement of severe pain from fibrous dysplasia of bone with denosumab treatment. Joint Bone Spine. 2014;81:54950.
16. Boyce AM, Chong WH, Yao J et al. Denosumab treatment for fibrous dysplasia. J Bone Miner Res. 2012;27(7):1462-70.
17. Ganda K, Seibel MJ. Rapid biochemical response to denosumab in fibrous dysplasia of bone: report of two cases. Osteoporos Int.
2014 Feb;25(2):777-82.
18. de Boysson H, Johnson A, Hablani N, Hajlaoui W, Auzary C, Geffray L. Tocilizumab in the treatment of a polyostotic variant of fibrous dysplasia of bone. Rheumatology. 2015;54:1747-9.
