DOSSIER
Soins de support
V. Launay-Vacher
Le rein, organe cible oublié de la toxicité des inhibiteurs de checkpoint
The kidney, a target organ of immune checkpoint inhibitors toxicity
V. Launay-Vacher1, 2, F. Scotté2, 3
1 Service ICAR et service de néphro- logie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris.
2 Cancer & the Kidney International Network (C-KIN).
3 Unité de soins oncologiques de support, hôpital européen Georges- Pompidou, Paris ; laboratoire d’éthique EA INSERM 4569, université Paris-Descartes.
Les inhibiteurs de checkpoint (ICP) sont de plus en plus utilisés dans le traitement de plusieurs cancers. Les cellules malignes, anormales, sont habituellement détectées et éliminées par le système immunitaire (1). Cependant, les tumeurs échappent à ce processus par plusieurs mécanismes qui permettent d’éviter ou de supprimer la réponse immunitaire (2, 3).
Il est possible de rétablir ou d’améliorer l’immunité antitumorale des cellules T avec des anticorps inhi- biteurs de point de contrôle, tels que les anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte- Associated protein 4), les anti-PD-1 (Programmed cell Death 1) et les anti-PD-L1 (Programmed cell Death Ligand 1). Plusieurs traite- ments sont déjà disponibles et ont montré des avan- tages cliniques significatifs dans la régression ou la stabilisation d’un certain nombre de tumeurs solides, ainsi que des prolongations significatives de la survie.
Ils sont aujourd’hui indiqués dans les mélanomes métastatiques, le cancer du poumon non à petites cellules et certains cancers urologiques, dont ceux du rein. Des données en hématologie ont également été rapportées (4-8). Ces médicaments sont tous des anticorps monoclonaux : l’ipilimumab (anti-CTLA-4), le nivolumab et le pembrolizumab (anti-PD-1).
Le profil de tolérance de ces thérapeutiques inclut des toxicités immunologiques pouvant atteindre le tractus gastro-intestinal (colites), la peau (derma- tites), les poumons (pneumopathies), le foie (hépa- tites) ou la thyroïde, pour ne citer que celles dont on parle le plus (4, 5). Des atteintes rénales ont également été rapportées et sont, dans certaines études de “vraie vie”, très fréquentes et sévères.
Incidence
F.B. Cortazar et al. (9) ont rapporté une incidence globale de 2,2 % pour l’insuffisance rénale aiguë
(IRA) à partir des données publiées des essais de phases II et III. L’incidence des IRA de grades 3 et 4 ou ayant nécessité une dialyse était de 0,6 %. L’IRA était plus fréquente chez les patients recevant l’as- sociation ipilimumab + nivolumab (4,9 %) que chez ceux recevant une monothérapie : ipilimumab 2,0 % ; nivolumab 1,9 % ; pembrolizumab 1,4 %. Cependant, une étude récente, de “vraie vie”, réalisée au Moffitt Cancer Center de Tampa en Floride, rapporte une incidence autrement plus élevée pour l’IRA sous traitement par ICP. Ainsi, l’incidence d’une IRA était de respectivement 13,9 %, 9,9 % et 13,9 % pour l’ipi- limumab, le nivolumab et le pembrolizumab (10).
Ces toxicités rénales étaient celles qui représentaient les surcoûts induits les plus élevés parmi toutes les toxicités observées.
J. Hirsch et al. (11) ont montré que 99 patients sur 211 ayant reçu l’ipilumumab, le nivolumab ou le pembrolizumab avaient un taux de créatinine sérique disponible pour l’analyse, soit moins de 1 patient sur 2 surveillé pour la tolérance rénale. Une IRA de grade 1 a été relevée chez 29 % des patients sous ipilimumab (11 sur 38) et 24,5 % de ceux sous anti- PD-1 (15 sur 61). Une IRA de grade 2 était présente dans respectivement 5 et 10 % des cas.
Mécanismes
Ipilimumab
L’ipilimumab est probablement l’ICP pour lequel la toxicité rénale est la plus documentée, du fait qu’il est le plus ancien sur le marché et que l’expérience clinique de “vraie vie” est donc plus large que pour les agents plus récents. Des infiltrats inflammatoires ont été rapportés, avec ou sans granulomes (12, 13).
De nombreux cas de néphrite interstitielle aiguë
(NIA) ont été observés, survenant en général dans les 12 premières semaines de traitement, avec la présence d’un granulome démontrée pour l’un de ces cas (9, 14, 15). Dès 2009, F. Fadel et al. (16) ont rapporté un cas de syndrome néphrotique 6 semaines après l’introduction de l’ipilimumab.
L’ICP a été interrompu et une biopsie rénale a été réalisée, montrant une atteinte membraneuse. Le syndrome néphrotique a régressé sous cortico- thérapie. Dans un autre cas, présenté en 2012 par P.M. Forde et al. (15), une IRA s’est développée 12 semaines après le début du traitement par ipili- mumab. La biopsie rénale n’a pas été effectuée, et la fonction rénale s’est normalisée après 1 semaine de traitement par corticoïdes.
F.B. Cortazar et al. (9) ont publié la plus grande série de cas d’IRA histologiquement documentés.
La plupart sont des NIA, mais cette série rapporte également un premier cas de microangiopathie thrombotique (MAT). Plusieurs autres cas d’IRA sous ipilimumab, par NIA et/ou atteinte podocytaire, sont retrouvés dans la littérature (17-20).
Dans 2 autres cas, l’ipilimumab a été associé à des troubles électrolytiques à type d’hypo- natrémie (21, 22). Dans ces 2 cas, l’hyponatrémie était induite par un hypopituitarisme secondaire à une hypophysite à l’ipilimumab. Le traitement par corticoïdes et soluté hypertonique a été efficace.
Sur un total de 15 cas, il n’y avait pas de prédilection de genre spécifique, quel que soit le mécanisme de la toxicité rénale de l’ipilimumab : NIA, MAT, podocyto- pathie ou hyponatrémie. Treize cas étaient des IRA ou des syndromes et 2, des hyponatrémies. La plupart des IRA se sont produites 6 à 12 semaines après le début du traitement par ipilimumab. La toxicité la plus tardive a été observée à 26 semaines. Parmi les 13 patients qui ont présenté une NIA ou une podocytopathie, 11 ont été traités par corticoïdes.
Deux patients sur 13 ont nécessité un recours à la dialyse malgré la corticothérapie, sans récupération de la fonction rénale. Les 2 autres patients (une NIA et une MAT) n’ont pas été traités par corticoïdes et n’ont pas récupéré leur fonction rénale. Le protocole de traitement par corticoïdes était variable : certains patients ont reçu 60 mg/j de prednisone p.o. avec une titration sur 3 mois ; d’autres, du solumédrol à des doses variant de 250 à 500 mg par voie intra-
veineuse pendant 3 à 4 jours, suivi d’un relais par corticoïdes oraux. Les patients qui ont développé une IRA tôt avaient une meilleure réponse à la corticothérapie et moins recours à la dialyse.
Pembrolizumab
Les toutes premières données sur le pembrolizumab, à l’époque appelé lambrolizumab, ne mentionnent aucune toxicité rénale (23). Par la suite, une étude de phase I a évalué 2 doses de pembrolizumab chez des patients atteints d’un mélanome avancé (24).
Une IRA était observée chez 6,7 % des patients, la plupart étant dans le groupe qui recevait la dose la plus élevée (10 versus 2 mg/kg), suggérant une toxicité potentiellement dose-dépendante.
En outre, 2 cas d’IRA de grade 3 ont été signalés parmi 135 patients traités (24). Ces IRA ont été considérées comme d’origine immunologique, et les patients ont récupéré sous corticothérapie après l’arrêt de l’anti-PD-1. Dans une étude de phase II, des patients atteints d’un mélanome résistant à l’ipilimumab ont été randomisés en 3 bras : pembro- lizumab 2 mg/kg ou pembrolizumab 10 mg/kg i.v.
toutes les 3 semaines ou chimiothérapie au choix de l’investigateur (paclitaxel + carboplatine, paclitaxel, carboplatine, dacarbazine, ou témozolomide p.o.).
Une néphrite a été observée chez 2 patients, 1 dans chacun des bras pembrolizumab, suggérant que la dose n’avait pas cette fois-ci d’effet sur l’incidence de la toxicité. Aucun cas n’a été observé dans le bras chimiothérapie, y compris avec le sel de platine (25).
Dans l’étude de phase III KEYNOTE-001 (26), seuls 2 patients sur 495 ont présenté une IRA (0,4 % environ) et 4, une hyperkaliémie (0,8 % environ).
Dans une autre étude portant sur le cancer du poumon, une augmentation de la créatininémie a été rapportée chez 1,7 % des patients ayant reçu 2 mg/ kg de pembrolizumab, 2 % des patients ayant reçu la plus forte dose, et aucune augmentation n’a été notée chez ceux traités par chimiothérapie à base de docétaxel (27). L. Min et al. (28) ont décrit un cas d’IRA secondaire à une rhabdomyolyse chez 1 patient, 15 mois après le début du traitement par pembrolizumab. Dans ce cas, la rhabdomyolyse a été précipitée par l’hypothyroïdie. A.C. Shirali et al. (29) rénaux. Les patients traités avec les agents existants doivent être suivis de près pour leur tolérance rénale.
Les inhibiteurs de checkpoint actuellement en développement doivent également être évalués de manière appropriée en ce qui concerne leur potentielle toxicité rénale.
aiguë Mélanome
Cancer du poumon
Summary
Immune checkpoint inhibitors share a common model and potential for renal toxicity, which has not been demons- trated in clinical trials, but has recently emerged in the context of their use in clinical practice, with incidences ranging from 9.9 to 29%. The most common kidney injury is acute interstitial nephritis. The appearance of renal lesions with anti-PD-1 usually occurs later (3 to 10 months) than that associated with ipilimumab (2 to 3 months). Corticosteroids appear to be effective in the treatment of such renal effects.
Patients treated with existing agents should be monitored closely for renal tolerance.
Immune checkpoint inhibitors currently under development should be evaluated appro- priately with regard to their potential renal toxicity.
Keywords
Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Acute kidney injury Acute interstitial nephritis Melanoma
Lung cancer
Le rein, organe cible oublié de la toxicité des inhibiteurs de checkpoint
DOSSIER
Soins de support
ont par ailleurs rapporté 2 cas d’IRA sous pembroli- zumab. Le premier patient a présenté une IRA 3 mois après le début du traitement. La biopsie rénale a révélé une NIA qui a conduit à l’arrêt de l’ICP et à l’instauration d’une corticothérapie. La fonction rénale a complètement récupéré après 3 mois de traitement. Dans le second cas, l’IRA est survenue 1 an après le traitement par pembrolizumab. Le dia gnostic histologique a confirmé la NIA. Le pembrolizumab a été arrêté, et une corticothérapie a conduit à une récupération de la fonction rénale en 1 mois. Deux autres cas de NIA sous pembrolizumab ont été rapportés, l’un survenant à 3 semaines de traitement et l’autre, à 33 semaines. Le traitement par corticoïdes a entraîné une réponse partielle pour l’un des patients, avec la nécessité d’un recours à une dialyse. Dans l’ensemble, la biopsie rénale a retrouvé une NIA dans 4 cas, avec des délais de survenue variant entre 1 et 12 mois. Il n’y avait pas de diffé- rence entre les sexes. Au total, 75 % des cas ont répondu aux corticoïdes, avec 1 rémission complète et 1 patient dialysé. La corticothérapie n’était pas standardisée, par voie intraveineuse ou orale, pour des durées de traitement variant de 1 à 3 mois.
Nivolumab
Comme pour les autres ICP, les premiers essais de phase I du nivolumab étaient – faussement – rassurants sur le plan de la tolérance rénale (30, 31), l’accumulation de cas montrant maintenant clai- rement une forte toxicité rénale potentielle pour cet agent (32).
Dans une étude de phase I à doses croissantes menée chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, des effets rénaux ont été rapportés chez 3 % d’entre eux (33).
Dans une étude de phase II, le nivolumab était admi- nistré à la posologie de 3 mg/kg à 117 patients toutes les 2 semaines, jusqu’à progression ou effets toxiques inacceptables. Quatre cas de toxicité rénale liée au traitement ont été notés (34). Dans un récent essai comparant le nivolumab au docétaxel dans le CBNPC, 7 des 287 patients traités par nivolumab ont développé une IRA (8). Dans le mélanome, des IRA et des hyperkaliémies ont été rapportées (35-40).
Plus récemment, une hyponatrémie sévère et une néphrite à déclenchement rapide après la première perfusion de nivolumab pour un mélanome méta- statique ont été décrites (41). Trois cas ont été rapportés dans le CBNPC par A. Shirali et al. (29).
Dans tous les cas, un diagnostic histologique a
montré une atteinte à type de NIA. L’effet appa- raissait 6 à 10 mois après le début du traitement.
L’IRA s’est améliorée sous corticoïdes. Dans 1 cas, le nivolumab a été réintroduit et a conduit à la réappa rition de la NIA (29). Un autre cas de NIA sous nivolumab a, quant à lui, résisté au traitement par corticoïdes (9). Comme pour le pembrolizumab, aucune préférence de genre n’a pu être notée, et la corticothérapie a normalisé la fonction rénale dans 75 % des cas.
Anti-CTLA-4 + anti-PD-1
L’association de l’ipilimumab et du nivolumab augmente l’incidence de tous les effets indési- rables, y compris rénaux. Dans un essai de phase I en double aveugle, avec escalade de dose, comparant le nivolumab en association avec l’ipilimumab à l’ipilimumab en monothérapie comme traitement de première ligne chez des patients atteints d’un mélanome avancé, 4 IRA ont été observées chez les 94 patients qui avaient reçu l’association, y compris 1 événement de grade 3-4. Trois patients ont récupéré sous corticoïdes. Aucune IRA n’a, en revanche, été observée dans le bras monothérapie avec l’ipilimumab (37). Dans un autre essai de phase I où ces 2 traitements ont été associés chez des patients atteints d’un mélanome avancé, et administrés simultanément ou successivement, une augmentation de la créatininémie a été notée chez 7 des 53 patients qui ont reçu le traitement concomitant (environ 14 %). À l’inverse, aucun des patients qui avaient reçu le traitement séquentiel n’a développé d’IRA (38). Dans l’essai thérapeutique de phase III, randomisé, en double aveugle, multi- centrique, CheckMate 067, qui a été mené pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du nivolumab seul ou combiné à l’ipilimumab comparativement à l’ipilimumab seul chez des patients atteints d’un mélanome métastatique non préalablement traités, un événement indésirable rénal a été observé chez 3 patients sur 313 (0,9 %) traités par nivolumab seul, 17 sur 313 (5 %) traités par ipilimumab + nivo- lumab et 8 sur 311 (2,5 %) traités par ipilimumab seul (40). Trois publications (9, 30, 41) rapportent 6 autres cas de toxicité rénale de la combinaison ipilimumab + nivolumab. La biopsie a retrouvé des signes de NIA diffuse ou granulomateuse. Tous les patients étaient des hommes et 4 des 6 patients ont partiellement récupéré leur fonction rénale après traitement par corticoïdes. Un patient a eu une récupération complète. Le délai d’apparition
rénale organique pourrait être plus sévère, en raison de la formation de granulomes, et peut-être moins sensible à la corticothérapie. Un patient a nécessité le recours à la dialyse.
Bilan initial et surveillance
Comme pour tous les patients atteints d’un cancer, le bilan biologique précédant l’introduction d’un ICP doit impérativement comporter une créatininémie et une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) à l’aide de la formule CKD-EPI. Idéalement, le suivi rénal reposera sur une surveillance mensuelle de la créatininémie.
Quand faut-il arrêter le traitement ?
En cas de survenue d’une IRA sous traitement par ICP, il est indispensable d’arrêter le traitement. Une prise en charge par corticoïdes est indiquée, jusqu’à récupération de la fonction rénale à un niveau iden- tique à celui précédant la mise sous traitement.
Peut-on réintroduire un ICP après une toxicité rénale ?
Au vu des données actuelles de la littérature, il n’est pas possible de conseiller une réintroduction du trai- tement par ICP. Du fait du mécanisme de la toxicité, non seulement la réintroduction du même ICP, mais également la réintroduction d’un autre ICP expose à un risque de récidive de l’effet toxique.
Il existe néanmoins quelques expériences restreintes dans lesquelles le traitement par ICP a été repris, en maintenant la corticothérapie qui avait été utilisée pour traiter la toxicité, et en réduisant progres sivement les doses de celle-ci.
Ces expériences portaient sur des patients ayant présenté une toxicité non rénale, et nous manquons aujourd’hui de données robustes sur cette question.
prévenir la récidive, l’efficacité est-elle préservée ? Co-adminis trer un immunosuppresseur, corticoïde, et un médicament dont l’efficacité repose sur une
“immuno stimulation” peut paraître paradoxal. Des essais thérapeutiques sont indispensables, dont les résultats nous apporteront des éléments de réponse.
Conclusion
Les toxicités rénales sous traitement par ICP sont beaucoup plus fréquentes en pratique clinique que dans les essais thérapeutiques, l’incidence réelle étant jusqu’à 15 fois supérieure à celle rapportée dans les essais. L’hypothèse d’une notification partielle et/
ou d’une surveillance inappropriée dans les essais thérapeutiques doit être évoquée. En particulier, pour l’insuffisance rénale, tous les grades de sévérité doivent être considérés. Rappelons en effet qu’une IRA de grade 1 selon le NCI-CTCAE est définie par une élévation de 50 à 100 % de la créatininémie du patient par rapport à sa valeur à l’inclusion, avant traitement, alors que, dans le même temps, plusieurs études, dont celle du MD Anderson Cancer Center de New York, de 2011, rapportent qu’une élévation aussi minime que 25 % par rapport à l’inclusion est significativement associée à un doublement de la mortalité (42).
De nombreux développements sont en cours, dans de nouvelles indications pour les ICP existants, et de nouveaux ICP. L’atézolizumab, en phase de précommercialisation présentera-t-il un profil de tolérance rénale similaire ? La plus grande vigilance doit être de mise, en particulier avec cet agent qui sera indiqué, entre autres, dans les cancers de la vessie et du poumon, chez des patients dont les reins auront déjà été exposés aux sels de platine, et qui ne seront donc pas indemnes de dommages organiques avant l’introduction de ce nouvel agent.
Vigilance donc, études observationnelles, registres ? Il est crucial de mettre en place de telles initiatives afin de pouvoir préciser cet aspect important de la
tolérance des ICP. ■
F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor, MSD, TEVA, Norgine, Prostrakan, Leo Pharma, Janssen, Hospira, Boehringer, Sanofi, Amgen, Pierre Fabre Oncologie.
V. Launay-Vacher déclare avoir des liens d’intérêts avec – Liens indirects : Bayer, Daiichi Sankyo, Gilead, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Roche (SiteGPR) ; Ipsen, Pierre Fabre Oncologie, Roche, Teva (service ICAR recherche clinique) ; Boehringer-Ingelheim, Hospira, Pierre Fabre Oncologie, Roche (e-journaux) ; Helsinn, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie (C-KIN).
– Liens directs (hospitalité, interventions, conseil, etc.) : Amgen, Leo Pharma, Pierre Fabre Oncologie, Merck, Roche, Takeda, Teva.
1. Iannello A, Thompson TW, Ardolino M, Marcus A, Raulet DH. Immunosurveillance and immunotherapy of tumors by innate immune cells. Curr Opin Immunol 2015;38:
52-8.
2. Smyth MJ, Dunn GP, Schreiber RD. Cancer immuno- surveillance and immunoediting: the roles of immunity in
3. Zitvogel L, Tesniere A, Kroemer G. Cancer despite immu- nosurveillance: immunoselection and immunosubversion.
Nat Rev Immunol 2006;6(10):715-27.
4. Barbee MS, Ogunniyi A, Horvat TZ, Dang TO. Current status and future directions of the immune checkpoint inhibitors ipilumumab, pembrolizumab, and nivo-
5. Luke JJ, Ott PA. PD-1 pathway inhibitors: the next genera- tion of immunotherapy for advanced melanoma. Oncotarget 2015;6(6):3479-92.
Références bibliographiques
Le rein, organe cible oublié de la toxicité des inhibiteurs de checkpoint
DOSSIER
Soins de support
6. Terme M, Ullrich E, Aymeric L et al. IL-18 induces PD-1-dependent immunosuppression in cancer. Cancer Res 2011;71(16):5393-9.
7. Tang PA, Heng DY. Programmed death 1 pathway inhi- bition in metastatic renal cell cancer and prostate cancer.
Curr Oncol Rep 2015;15(2):98-104.
8. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.
9. Cortazar FB, Marrone KA, Troxell ML et al. Clinicopatholo- gical features of acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016;90(3):638-47.
10. Mason NT, Khushalani NI, Weber JS, Antonia SJ, McLeod HL. Modeling the cost of immune checkpoint inhibitor-related toxicities. ASCO® 2016: abstr. 6627.
11. Hirsch J, Wanchoo R, Devoe C, Jhaveri KD. Incidence of AKI in immune check point inhibitors, single center study.
ASN Kidney Week 2016: abstr. SA-PO569.
12. Voskens CJ, Goldinger SM, Loquai C et al. The price of tumor control: an analysis of rare side effects of anti-CTLA4 therapy in metastatic melanoma from ipilimumab network.
PLoS One 2013:8(1):e53745.
13. Thajudeen B, Madhrira M, Bracamonte E, Cranmer LD.
Ipilimumab granulomatous interstitial nephritis. Am J Ther 2015;22(3):e84-7.
14. O’Day SJ, Maio M, Chiarion-Sileni V et al. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pre- treated advanced melanoma: a multicenter single-arm phase II study. Ann Oncol 2010;21(8):1712-7.
15. Forde PM, Rock K, Wilson G, O’Byrne KJ. Ipilimumab-in- duced immune-related renal failure – a case report. Anti- cancer Res 2012;32(10):4607-8.
16. Fadel F, El Karoui K, Knebelmann B. Anti-CTLA-4 antibody induced lupus nephritis. N Engl J Med 2009:361(2):211-2.
17. Voskens C, Cavallaro A, Erdmann M et al. Anti-cyto- toxic T-cell lymphocyte antigen-4-induced regression of spinal cord metastases in association with renal failure, atypical pneumonia, vision loss, and hearing loss. J Clin Oncol 2012;30(33):e356-7.
18. Izzedine H, Gueutin V, Gharbi C et al. Kidney injuries related to ipilimumab. Invest New Drugs 2014;32(4):769-73.
19. Thajudeen B, Madhrira M, Bracamonte E, Cranmer LD.
Ipilimumab granulomatous interstitial nephritis. Am J Ther 2015;22(3):e84-7.
20. Kidd J, Gizaw A. Ipilimumab associated minimal change disease. Kidney Int 2016:89(3):720.
21. Barnard ZR, Walcott BP, Kahle KT, Nahed BV, Coumans JV. Hyponatremia associated with ipilimumab- induced hypophysitis. Med Oncol 2012;29(1):374-7.
22. Chodakiewitz Y, Brown S, Boxerman JL, Brody JM, Rogg JM. Ipilimumab treatment associated pituitary hypo- physitis: clinical presentation and imaging diagnosis. Clin Neurol Neurosurg 2014;125:125-30.
23. Patnaik A, Kang SP, Rasco D et al. Phase I study of pem- brolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 monoclonal antibody) in patients with advanced solid tumors.Clin Cancer Res 2015;
21(19):4286-93.
24. Robert C, Ribas A, Wolchok JD et al. Anti-program- med-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014;
384(9948):1109-17.
25. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial.
Lancet Oncol 2015:16(8):908-18.
26. Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al.;KEYNOTE-001 investi- gators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372(21):2018-28.
27. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10027):1540-50.
28. Min L, Hodi FS. Anti-PD-1 following ipilimumab for mucosal melanoma: durable tumor response associated with severe hypothyroidism and rhabdomyolysis. Cancer Immunol Res 2014;2(1):15-8.
29. Shirali AC, Perazella MA, Gettinger S. Association of acute interstitial nephritis with Programmed Cell Death (PD)-1 inhibitor therapy in lung cancer patients. Am J Kidney Dis 2016;68(2):287-91.
30. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.
31. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014:32(10):1020-30.
32. Eigentler TK, Hassel JC, Berking C et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev 2016:45:7-18.
33. Gettinger SN, Horn L, Gandhi L et al. Overall survival and long-term safety of nivolumab (anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in patients with pre- viously treated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2015:33(18):2004-12.
34. Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al. Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial.
Lancet Oncol 2015;16(3):257-65.
35. Topalian S, Sznol M, McDermott DF et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab J Clin Oncol 2014;32(10):1020-30
36. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037):
a randomized controlled open-label, phase III trial. Lancet Oncol 2015;16(4):375-84.
37. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015:372(21):2006-17.
38. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013;369(2):122-33.
39. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Eng J Med 2015;373(1):23-34.
40. Murakami N, Borges TJ, Yamashita M, Riella LV. Severe acute interstitial nephritis after combination immunecheck- point inhibitor therapy for metastatic melanoma. Clin Kidney J 2016;9(3):411-7.
41. Vandiver JW, Singer Z, Harshberger C. Severe hypo- natremia and immune nephritis following an initial infusion of nivolumab. Target Oncol 2016;11(4):553-6.
42. Samuels J, Ng CS, Nates J et al. Small increases in serum creatinine are associated with prolonged ICU stay and increased hospital mortality in critically ill patients with cancer. Support Care Cancer 2011;19(10):
1527-32.
Références bibliographiques (suite de la p. 5)
