Encore un « but » marque´
par les anti-tyrosine kinases dans l’he´patocarcinome
avance´ ?
Introduction
La mortalite liee au carcinome hepatocellulaire ou CHC est en cons- tante augmentation. Il represente la troisieme cause de deces par cancer dans le monde et se developpe le plus souvent chez des patients porteurs de cirrhose ou d’hepatopathie chro- nique. Les possibilites therapeutiques restent limitees, notamment pour les patients noneligiblesa un traitement curatif, guidees par la classification Barcelona Clinical Liver Classification (BCLC,figure 1)[1].
Le sorafenib est le premier traite- ment systemique efficace du CHC avance en premiere ligne, autorise en 2007. Pendant les dix ans qui ont suivis, les nombreux essais de phase III en premiere et en deuxieme lignes ontete negatifs, et il a fallu attendre 2017 pour qu’un autre inhibiteur de tyrosine kinase, le regorafenib, montre son efficacite en deuxieme ligne apres echec du sorafenib [2].
Plus recemment, une autre anti- tyrosine kinase, le lenvatinib, a ete montree « non inferieure » au sorafenib en premiere ligne [3], et de nouvelles possibilites thera- peutiques ont ete envisagees, avec notamment l’essor de l’immunothe- rapie, en premiere (nivolumab) ou en deuxieme ligne (pembrolizumab) [4, 5]. Des traitements et des sequences de traitements utilisant
des voies de signalisation combinees pourraient permettre de contourner les mecanismes de resistance aux drogues usuelles.
‘‘
Des traitements et des se´quences de traite- ments utilisant des voies de signalisation combine´es pourraient permettrede contourner les me´canismes de re´sistance aux drogues usuelles
’’
Le cabozantinib est un inhibiteur de tyrosine kinase oral valide dans le traitement du cancer du rein metastatique par l’essai de phase III METEOR [6]. Son action multicible inhibe les recepteurs au VEGF 1, 2 et 3, mais egalement MET et AXL.
Leur hyper-expression serait correlee
a un pronostic plus sombre pour les patients atteints d’un CHC, et la sur-expression de MET correlee
a l’apparition de resistances au sorafenib dans des modeles pre- cliniques[7, 8].
Dans uneetude recente, de phase II randomisee, le cabozantinib a demontre un benefice clinique chez des patients pre-traites ou non par sorafenib, avec une mediane de survie globale de 11,5 mois et une mediane de survie sans progression de 5,2 mois[9].
Pour citer cet article : Matray C, Sigrand J. Encore un « but » marque par les anti-tyrosine kinases dans l’hepatocarcinome avance ?Hepato Gastro2018 ; 25 : 946-954. doi :10.1684/
hpg.2018.1689
Another ‘‘goal’’ for anti- tyrosine kinases
in advanced
hepatocarcinoma?
Chloe Matray, Julie Sigrand H^opital la Timone, Service d’hepato- gastroenterologie et d’oncologie digestive, Assistance Publique - H^opitaux de Marseille, Aix-Marseille Universite, 13005 Marseille, France
e-mail :<julie.sigrand@ap-hm.fr>
Reference
Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepato- cellular Carcinoma. N Engl J Med 2018 ; 379 : 54-63. DOI : 10.1056/
NEJMoa1717002
doi:10.1684/hpg.2018.1689
La presenteetude est une phase III randomisee qui avait pour objectif principal de comparer la survie globale de patients recevant un traitement par cabozantinib, par rapporta un placebo, en 2eou 3eligne, chez des patients prealablement traites par sorafenib.
‘‘
Cette e´tude de phase III randomise´e avait pour objectif principal de comparer la sur- vie globale de patients pre´alablement traite´s par sorafe´nib recevant un traitement par cabozantinib, par rapport a` un placebo, en 2eou 3eligneL’e´tude ’’
L’ensemble des patientsetaient suivis pour un CHC prouve histologiquement, avec une bonne fonction hepatocellulaire (Child-Pugh A). Tous avaient rec¸u anterieurement du sorafenib, possiblement d’autres traitements systemiques, et progresse sous l’un d’entre eux. Ils devaientegalement presenter unetat general conserve avec un Performance- Status cote 0 ou 1, un bilan hematologique et renal corrects.
Ils ne pouvaient avoir precedemment rec¸u du cabozantinib ou presenter une maladie cliniquement incontr^olable (figure 2,tableau 1).
La randomisation a ete faite selon un ratio 2:1 entre le cabozantinib et le placebo, avec une stratification selon le facteuretiologique (hepatite B seule, avec ou sans hepatite C, hepatite C seule), le pays (en Asie ou non), la presence ou non d’une maladie extrahepatique, d’une invasion microvasculaire, ou des deux.
Les patients recevaient un traitement par 60 mg de cabozantinib ou un placebo, une fois par jour. La priseetait poursuivie tant que le benefice clinique persistait (y compris en cas de progression radiologique) ou qu’aucun effet indesirable limitant n’apparaissaient. L’evaluation radio- logique se faisait par scanner ou IRM,a l’inclusion et toutes les huit semaines apres randomisation, selon les criteres RECIST 1.1.
Le critere de jugement principaletait la survie globale (SG), et les criteres secondaires la survie sans progression (SSP) et le taux de reponse objective, definie par une reponse complete ou partiellea l’imagerie.
Une analyse de s^urete a egalement ete menee, avec le recueil continu des effets indesirables par les investigateurs.
Stade très précoce 1 lésion ≤ 2 cm
Child-Pugh A PS ≤ 0
Stade précoce (A) D’1 à 3 lésion ≤ 3 cm
Child-Pugh A-B PS ≤ 0
Stade intermédiaire (B) Nodules multiples
Child-Pugh A-B PS = 0
Stade avancé (C) Invasion du tronc porte Extension extrahépatique
Child-Pugh A-B PS 1 à 2
Stade terminal (D) Child-Pugh C
PS 3 à 4 Hépatocarcinome
Candidat potentiel à la transplantation
hépatique
Non Oui
Nodule unique
Jusqu’à 3 nodules
Pression portale Taux de bilirubine
Normal Augmentée Pathologies
associées
Ablation Résection Transplantation Ablation Chimio- embolisation
Traitement systémique
Soins de supports
Traitements ayant un impact sur la survie
Survie ≥ 5 ans Survie > 2-5 ans Survie > 1 an Survie ≈ 3 mois
Non Oui
Figure 1.Barcelona Clinical Liver Classification–BCLC (d’apres[1]).
Concepts et pratique
Ces derniersetaient listes, sans jugement sur une relation de causea effet, des lors qu’ilsetaient rapportes chez au moins 10 % des patients de chaque groupe. La severite a ete
evaluee selon l’echelle standardisee National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event, version 4.0.
Trois analyses du critere principaletaient prevues, respec- tivement a 50 %, 75 % et 100 % du nombre de deces attendus. Toutes ont ete menees en intention de traiter.
Les estimations de survie ontete realisees par la methode
de Kaplan-Meier, avec une estimation de la difference statistique par le test du log-rank, et un ajustement sur les facteurs de stratifications utilises lors de la randomisation. Le modele de Cox aete utilise pour estimer le hazard ratio (HR).
Re´sultats
De septembre 2013a septembre 2017, 773 patients ontete randomises.A la fin du suivi, seuls 73 patients (soit 16 %) 707 patients randomisés
470 ont été assignés au cabozantinib 467 ont reçu le cabozantinib
470 inclus dans l’étude d’efficacité 467 inclus dans l’analyse de sûreté
394 arrêts du cabozantinib 206 progressions RECIST 1.1
98 effets indésirables 76 effets indésirables liés au traitement
72 détériorations cliniques 11 retraits de consentement
7 autres raisons 73 ont continué le cabozantinib
237 ont été assignés au placebo 237 ont reçu le placebo
211 arrêts du placebo 152 progressions RECIST 1.1
11 effets indésirables 7 effets indésirables liés au
traitement 38 détériorations cliniques 6 retraits de consentement
4 autres raisons 26 ont continué le cabozantinib
237 inclus dans l’étude d’efficacité 237 inclus dans l’analyse de sûreté
Figure 2.Inclusion, randomisation et suivi(RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumor).
dans le groupe cabozantinib et 26 (11 %) dans le groupe placebo prenaient encore le traitement assigne. Tous avaient rec¸u du sorafenib, et pour 27 % d’entre eux, deux lignes de traitement systemique anterieures pour le CHC(figure 3, tableau 2).
Efficacite´
Il existait dans cette etude une amelioration significative de la survie globale sous cabozantibib, avec une mediane de 10,2 mois contre 8,0 mois pour le groupe placebo.
Tableau 1. Caracte´ristiques des patients.
Caracte´ristiques Cabozantinib
(N = 470)
Placebo (N = 237)
Age me´dian^ –anne´es 64 (22-86) 64 (24-86)
Sexe–nb (%)
Homme 379 (81) 202 (85)
Femme 91 (19) 35 (15)
Pays–nb (%)
Asiey 116 (25) 59 (25)
Europe 231 (49) 108 (46)
Canada et USA 108 (23) 59 (25)
Australie et Nouvelle-Ze´lande 15 (3) 11 (5)
Score de Performance Status ECOG–nb (%)z
0 245 (52) 131 (55)
1 224 (48) 106 (45)
2 1 (<1) 0
Facteur e´tiologique–nb (%)§
VHB 178 (38) 89 (38)
VHC 113 (24) 55 (23)
VHB et VHC 8 (2) 4 (2)
Alcool 112 (24) 39 (16)
NASH 43 (9) 23 (10)
Autre 24 (5) 16 (7)
Inconnu 75 (16) 47 (20)
Extension extrahe´patique de la maladie–nb (%) 369 (79) 182 (77)
Envahissement vasculaire–nb (%) 129 (27) 81 (34)
Extension extrahe´patique de la maladie, envahissement vasculaire, ou les deux–nb (%) 398 (85) 200 (84)
*Il n’existait pas de diffe´rence (p<0,05) entre les deux groupes. Les pourcentages peuvent ne pas totaliser 100 % du fait d’arrondissement. Plus de de´tails sont fournis dans le tableau S1 en annexe. VHB de´signe le virus de l’he´patite B et VHC le virus de l’he´patite C.yL’Asie comprend Hong Kong, la Core´e du Sud, Singapour, et Taı¨wan.zLes scores de performance de l’ECOG ont e´te´ e´value´s sur une e´chelle de 5 points, un score plus e´leve´
indiquant une plus grande incapacite´. Bien qu’un score de 0 ou 1 e´tait demande´, certains patients avaient un score de 2.§Les facteurs e´tiologiques ont e´te´ recueillis par formulaires. Certains patients cumulaient plusieurs facteurs.
Concepts et pratique
Le HRetait de 0,76 (IC95 % de 0,63a 0,92) en faveur du cabozantinib (p = 0,005).
‘‘
Une ame´lioration significative de la survie globale e´tait de´montre´e sous cabozantibib, avec une me´diane de 10,2 mois contre 8,0 mois pour le groupe placebo’’
La mediane de survie sans progression etait egalement significativement meilleure : 5,2 mois pour les patients sous cabozantinib, et seulement de 1,9 mois pour ceux sous placebo, avec un HR de 0,44 (IC 95 % de 0,36a 0,52 ; p<0,0001).
Le taux de reponse objective selon les criteres RECIST 1.1a l’imagerie etait de 4 % (18 reponses partielles sur 470 patients) dans le groupe cabozantinib, et <1 % B) Survie sans progression
Mois Nombre
Hazard Ratio, 0,76 (95% Cl, 0,63–0.92) P = 0,005
Hazard Ratio
0,44 (95% Cl, 0,36–0,52) P < 0,005
Cabozantinib
167 317
Cabozantinib
Cabozantinib Placebo
Placebo 1,0
0,8 0,6 0,4 0,2
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42
Mois
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Probabilité de survie globale
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
Probabilité de survie sans progression 0,0
470 328 281 206 159 116 93 63 44 31 22 12 4 1 0
237 190 117 82 57 37 25 20 15 10 7 5 4 1 0
Placebo
Nombre
Cabozantinib 470 266 131 80 39 15 10 3 3
237 70 21 13 5 2 2 2 1
Placebo
Cabozantinib Placebo
470
237 8,0 (1,9)–9,4) 10,2 (9,1)–12,5)
205 349 Nb de
patients
Mois (IC 95 %)
Nb d’évènements Survie sans progression
médiane
Cabozantinib Placebo
470
237 1,9 (1,9)–1,9) 5,2 (4,1)–5,5)
Figure 3.Courbes de Kaplan-Meier representant la survie globale et la survie sans progression. La survie globaleetait definie par l’intervalle de temps entre la randomisation et le deces toute cause confondue, et la survie sans progression par l’intervalle de temps entre la randomisation et la progression radiographique ou le deces tout cause confondue. Les croix indiquent les donnees censurees.
Tableau 2. Effets inde´sirables.
E´ve´nements Cabozantinib (N = 467) Placebo (N = 237)
Tout grade Grade 3 Grade 4 Tout grade Grade 3 Grade 4
Nombre de patients (%)
Tout e´ve`nement 460 (99) 270 (58) 46 (10) 219 (92) 80 (34) 6 (3)
Diarrhe´e 251 (54) 45 (10) 1 (<1) 44 (19) 4 (2) 0
Anorexie 225 (48) 27 (6) 0 43 (18) 1 (<1) 0
Syndrome mains-pieds 217 (46) 79 (17) 0 12 (5) 0 0
Fatigue 212 (45) 49 (10) 0 70 (30) 10 (4) 0
Nause´e 147 (31) 10 (2) 0 42 (18) 4 (2) 0
Hypertension 137 (29) 73 (16) 1 (<1) 14 (6) 4 (2) 0
Vomissements 121 (26) 2 (<1) 0 21 (12) 6 (3) 0
Augmentation des ASAT 105 (22) 51 (11) 4 (1) 27 (11) 15 (6) 1 (<1)
Asthe´nie 102 (22) 31 (7) 1 (<1) 18 (8) 4 (2) 0
Dysphonie 90 (19) 3 (1) 0 5 (2) 0 0
Constipation 87 (19) 2 (<1) 0 45 (I9) 0 0
Douleurs abdominales 83 (18) 7 (1) 1 (<1) 60 (25) 10 (4) 0
Perte de poids 81 (17) 5 (1) 0 14 (6) 0 0
Augmentation des ALAT 80 (17) 23 (5) 0 13 (5) 5 (2) 0
Inflammation muqueuse 65 (14) 8 (2) 0 5 (2) 1 (<1) 0
Fie`vre 64 (14) 0 0 24 (10) 1 (<1) 0
E´pigastralgies 63 (13) 3 (1) 0 31 (13) 0 0
Toux 63 (13) 1 (<1) 0 26 (11) 0 0
Œde`mes 63 (13) 4 (1) 0 32 (14) 2 (1) 0
Mucite 63 (13) 8 (2) 0 5 (2) 0 0
Dyspne´e 58 (12) 15 (3) 0 24 (10) 1 (<1) 0
E´rythe`me 58 (12) 2 (<1) 0 14 (6) 1 (<1) 0
Ascite 57 (12) 17 (4) 1 (<1) 30 (13) 11 (5) 0
Dysgeusie 56 (12) 0 0 5 (2) 0 0
Hypoalbumine´mie 55 (12) 2 (<1) 0 12 (5) 0 0
Ce´phale´es 52 (11) 1 (<1) 0 16 (7) 1 (<1) 0
Thrombope´nie 52 (11) 16 (3) 0 1 (<1) 0 0
Insomnie 49 (10) 1 (<1) 0 17 (7) 0 0
Vertiges 48 (10) 2 (<1) 0 15 (6) 0 0
(Suite)
Concepts et pratique
(une reponse partielle pour 237 patients) dans le groupe placebo (p = 0,009). Le contr^ole de la maladie, defini par une reponse partielle ou une stabilite de la maladie a l’imagerie,etait atteint dans 64 % des cas (300 patients) dans le groupe cabozantinib et seulement 33 % (79 patients) dans le groupe placebo.
Lafigure 4presente les analyses en sous-groupe.
Dans le sous-groupe n’ayant rec¸u qu’un seul traitement anterieur par sorafenib (73 % des patients), la survie globale mediane etait de 11,3 mois dans le groupe cabozantinib contre 7,2 mois pour le placebo (HR 0,70 avec IC95 % de 0,55 a 0,88) ; la survie sans progression medianeetait de 5,5 mois sous cabozantinib et de 1,9 mois sous placebo (HR 0,40 avec IC95 % 0,32a 0,50).
Tole´rance
Dans cetteetude, les patients ont rec¸u le traitement pour une duree mediane de 3,8 mois pour le groupe cabozantinib et 2,0 mois pour le groupe placebo. 291 (62 %) des patients du groupe cabozantinib ont eu une reduction de dose, et 30 (13 %) dans le groupe placebo.
La dose mediane quotidienne etait de 35,8 mg pour le cabozantinib, avec un temps median avant la premiere reduction de dose de 38 jours, et de 58,9 mg pour le placebo.
Au total 16 % (76 patients) ont arr^ete le cabozantinib en raison d’effets indesirables, contre 3 % (7 patients) dans le groupe placebo. Ces effets indesirables etaient principa- lement representes par le syndrome main-pied, la fatigue, l’anorexie, la diarrhee et la nausee.
68 % des patients du groupe cabozantinib ont declare un ou plusieurs effets indesirables de grade 3 ou 4, avec 17 % de syndrome main-pied, 16 % d’hypertension, 12 % d’augmentation des ASAT, 10 % de fatigue et 10 % de diarrhee.
Dans le groupe placebo, 36 % d’effets indesirables de grade 3 ou 4 ont ete rapportes, aucun syndrome main- pied, 2 % d’hypertension, 7 % d’augmentation des ASAT, 4 % de fatigue et 2 % de diarrhee.
Des effets indesirables de grade 5, definis comme survenant jusqu’a 30 jours apres la derniere prise du traitementetaient rapporte chez 55 patients (12 %) pour le cabozantinib et 28 (12 %) pour le placebo, etetaient la plupart du temps liesa une progression de la maladie. Ceux consideres comme lies au traitement pris etaient au nombre de six dans le groupe cabozantinib : insuffisance hepatocellulaire, fistule œsobronchique, thrombose de la veine porte, hemorragie digestive haute, embolie pulmo- naire et syndrome hepatorenal. Un seul (insuffisance hepatocellulaire)etait rapporte dans le groupe placebo.
Discussion
Le resultat de cette etude est donc positif puisqu’elle montre une amelioration de la survie globale chez les patients sous cabozantinib contre placebo, de m^eme qu’une amelioration de la survie sans progression et de la reponse objective sous traitement, chez des patients prealablement pretraites par sorafenib en 2e ou 3eligne.
Son action multicible, anti-VEGF maisegalement anti-MET et AXL lui permettrait de contourner l’apparition de resistances aux traitements anti-angiogeniques.
L’analyse en sous-groupe a constamment trouve un inter^et au cabozantinib pour l’evaluation de la survie sans progression. En revanche, pour l’analyse de la survie globale, les resultatsetaient plus nuances. On ne trouve notamment pas de benefice pour le sous-groupe originaire d’Asie (HR = 1,01 avec IC95 % 0,68 a 1,48), pour les patients avec VHC mais sans VHB (HR = 1,11 avec IC95 % 0,72 a 1,71). Le nombre limite de patients dans chaque
Tout grade Grade 3 Grade 4 Tout grade Grade 3 Grade 4
Nombre de patients (%)
Dyspepsie 47 (10) 0 0 7 (3) 0 0
Ane´mie 46 (10) 18 (4) 1 (<1) 19 (8) 12 (5) 0
Douleurs dorsales 46 (10) 5 (1) 0 24 (10) 1 (<1) 0
Augmentation de la bilirubine 45 (10) 10 (2) 4 (1) 17 (7) 2 (1) 2 (1)
Diminution du taux de plaquettes 45 (10) 13 (3) 4 (1) 7 (3) 2 (1) 0
*Sont rapporte´s les effets inde´sirables, sans relation de causalite´, rapporte´s par au moins 10 % des patients de chaque groupe. La se´ve´rite´ e´tait gradue´e selon l’e´chelle : National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.
sous-groupe induit par la stratification en est probable- ment la principale cause, en reduisant la puissance statistique des resultats.
Les resultats de l’analyse de tolerance sont egalement concordants avec les donnees actuelles sur le cabozantinib actuellement valide dans le cancer du rein metastatique[6]
et celles recueillies lors de l’etude de phase II preliminaire[8].
Les effets secondairesetaient attendus pour un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le VEGF, avec principalement un syndrome main-pied, l’hypertension arterielle, la fatigue, la diarrhee, des perturbations du bilan hepatiques. Une adaptation de traitement aete le plus souvent faite avec une dose mediane quotidienne de cabozantinib de 35,8 mg, proche de la dose mediane dans l’essai de phase III METEOR (43 mg), avec une bonne efficacite cliniqueegalement.
Cependant, seuls des patients ayant une bonne fonction hepatocellulaire (Child A) ayant ete inclus, on ne peut
etendre ces resultats a l’ensemble des patients eligibles
pour un traitement systemique selon la classification BCLC (figure 1). D’autresetudes seront necessaires.
Le regorafenib a lui aussi fait ses preuves en deuxieme ligne dans le traitement du CHC avec l’essai de phase III RESORCE, publie en 2017[2]. Comme on peut le voir sur le tableau 3, le cabozantinib et le regorafenib presentent une efficacite similaire, avec un Hazard Ratio pour la survie globale un peu meilleur pour le regorafenib (HR = 0,63) que pour le cabozantinib (HR = 0,76) ; cependant, le sous- groupe cabozantinib n’ayant rec¸u que du sorafenib prealablement a un Hazard Ratio plus proche,a 0,70.
Enfin, dans l’etude RESORCE, si la duree sous traitement
etait globalement similaire, de 3,6 mois contre 3,8 mois dans cetteetude, le nombre d’adaptations de dose pour effet indesirable semble plus faible : 48 % pour le regorafenib contre 62 % pour le cabozantinib. M^eme constatation pour le nombre d’arr^ets pour effets indesirables dus au traite- ment, plus faible pour le regorafenib (10 %) que pour le
Sous-groupe Nb de patients
470 237 317
159 158
254 63
154 162
175 142
79 238
112 185
272 45
251 66
103 213
123 67 127
121 74 30 63 106 61 32 135 22 145 102 56 129 38 78 85 74 93 24 143 81 86
167 349 205
0,45 (0,35-0,57)
0,49 (0,40-0,59)
0,47 (0,37-0,60) 0,42 (0,32-0,55)
0,47 (0,38-0,59)
0,46 (0,29-0,74)
0,46 (0,37-0,56)
0,42 (0,31-0,58) 0,48 (0,38-0,59)
0,31 (0,23-0,42)
0,48 (0,36-0,63)
0,58 (0,41-0,83) 0,43 (0,35-0,52) 0,61 (0,42-0,88) 0,45 (0,31-0,66) 0,45 (0,37-0,54) 0,43 (0,32-0,58) 0,45 (0,37-0,56) 0,46 (0,32-0,67) 0,54 (0,41-0,70) 0,39 (0,31-0,50) 0,31 (0,20-0,49) 0,46 (0,35-0,59) 0,44 (0,36-0,52) 0,76 (0,63-0,92)
0,81 (0,62-1,05) 0,74 (0,56-0,97)
0,79 (0,64-0,97) 0,68 (0,42-1,09)
0,69 (0,53-0,89) 0,87 (0,66-1,14)
0,81 (0,62-1,04) 0,71 (0,54-0,94)
1,01 (0,68-1,48) 0,71 (0,57-0,88)
0,86 (0,63-1,19) 0,75 (0,59-0,96)
0,73 (0,60-0,90) 0,99 (0,59-1,65)
0,72 (0,58-0,89) 0,96 (0,63-1,46)
0,75 (0,54-1,03) 0,80 (0,64-1,01)
1,11 (0,72-1,71) 0,69 (0,51-0,94)
0,72 (0,54-0,96)
0,90 (0,63-1,29) 0,74 (0,59-0,92)
107 98
175 30
118 87
115 90
50 155
124 71
174 31
46 159
72 133
77 44
152 84
52 179 170
285 64
164 184
199 150
263 86
117 209
298 51
276 73
246 101
132
141 76
252 94 223
90 45
124 113
202 35
131 106
101
178
82 143
200
182 55
81
89
97 51 156 37 59 136 240 230
379 91
245 224
278 192
116 354
159 280
398
369 101
129 339
178 105 187
335 174
130 62 72
Cabozantinib/Placebo Cabozantinib/Placebo Nb d'évènements
Survie globale
HR (IC 95 %) Cabozantinib/Placebo Nb d'évènements
Survie sans progression
HR (IC 95 %)
Tous Âge
< 65 ans
≥ 65 ans Sexe
Femme
ECOG Performans Status 0
1 α-fœto-protéine
Asiatique Non asiatique
Extension extrahépatique, envahissement vasculaire, ou les deux Oui
Non Oui Non
2 1
Nombre de traitement systémique antérieur Autre (sans VHB, VHC)
VHC (sans VHB) VHB (avec ou sans VHC) Facteur étiologique
Non Oui
Envahissement vasculaire Extension extrahépatique
0,12 0,50 1,00
en faveur du cabozantinib
en faveur du placebo 0,12 0,50 1,00 2,00
en faveur du cabozantinib
en faveur du placebo
2,00 Région d’origine
Homme
< 400 ng/mL
< 400 ng/mL Pays
Asie Autre région
Figure 4.Etude de sous-groupes pour la survie globale et la survie sans progression.
Concepts et pratique
cabozantinib (16 %) qui semblerait avoir un profil de toxicite un peu plus severe.
On peut donc ajouter le cabozantiniba la liste restreinte des therapeutiques systemiques ayant fait leur preuve dans le CHC en seconde ligne, avec le regorafenib[2]et peut-
^
etre bient^ot le nivolumab, dont les resultats dans l’essai de phase III seront bient^ot disponibles. Le cabozantinib est donc le quatrieme inhibiteur de tyrosine kinase efficace dans le CHC avance. Les traitements actuels de premiere ligne representes par le sorafenib[10]et le lenvatinib[3], seront peut-^etre egalement bient^ot rejoints par le pembrolizumab, en cours d’evaluation.
‘‘
On peut ajouter le cabozantinib au re´gora- fe´nib dans la courte liste des the´rapeuti- ques syste´miques ayant fait leur preuve contre le carcinome he´patocellulaire en seconde ligne’’
Devant la soudaine « abondance » de traitements valides dans le CHC, le prochain defi sera de definir au mieux les sequences therapeutiques pour nos patients, afin d’ameliorer leur pronostic. Et pourquoi pas, les combiner
a la prise en charge de stades plus precoces ?
Liens d’inter^ets :les auteurs declarent n’avoir aucun lien d’inter^et en rapport avec l’article. &
Re´fe´rences
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Cabozantinib (n = 470)
Placebo (n = 237)
Re´gorafe´nib (n = 379)
Placebo (n = 194)
Survie globale (mois) 10,2 8 10,6 7,8
HR (p) 0,76 (p = 0,005) 0,63 (p<0,001)
Survie sans progression (mois) 5,2 1,9 3,1 1,5
HR (p) 0,44 (p<0,001) 0,46 (p = 0,001)
Re´ponse objective 4 % 1 % 11 % 4 %
p p = 0,009 p = 0,0037
Toxicite´ grade 3-4 (%)
Toutes 68 % 36 % 66 % n.d.
Syndrome main-pied 17 % 0 % 13 % 1 %
Hypertension 16 % 2 % 15 % 5 %
Fatigue 10 % 4 % 9 % 5 %
Diarrhe´e 10 % 2 % 3 % 0 %
n.d.: non disponible.
