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Rivaroxaban plus aspirine pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires
La FDA des Etats-Unis a approuvé une nouvelle formulation à 2,5 mg de l’inhibiteur direct du facteur Xa rivaroxaban (Xarelto – F, CH, B) pour une utilisation combinée avec l’aspirine à faible dose pour ré- duire le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les pa- tients présentant une coronaropatie ou une artériopathie périphérique.
Le rivaroxaban est le premier anticoagulant oral direct à recevoir l’ho- mologation dans cette indication. Il avait déjà été approuvé pour la prévention et le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) ou des embolies pulmonaires (EP) ainsi que pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients avec une fibril- lation auriculaire non valvulaire.1,2
Indications et dosage du rivaroxaban
Indications homologuées
par la FDA Posologie adulte habituelle Réduction du risque d’AVC
et d’embolies systémiques lors de fibrillation auriculaire non valvulaire
• 20 mg PO 1 ×/jour
• ClCr ≤ 50 ml/min : 15 mg PO 1 ×/jour
Traitement des TVP ou des EP • 15 mg PO 2 ×/jour pendant 21 jours, puis 20 mg 1 ×/jour
• ClCr < 30 ml/min : éviter l’usage Réduction du risque de récidive
des TVP ou des EP après ≥ 6 mois d’anticoagulothérapie standard
• 10 mg PO 1 ×/jour
• ClCr < 30 ml/min : éviter l’usage
Prophylaxie des TVP après arthroplastie de la hanche ou du genou
• 10 mg PO 1 ×/jour pendant 35 jours après arthroplastie de la hanche ou pendant 12 jours après arthroplastie du genou
• ClCr < 30 ml/min : éviter l’usage Réduction du risque d’événe-
ments cardiovasculaires majeurs lors de coronaropathie ou d’artériopathie périphérique
• 2,5 mg PO 2 ×/jour1
• Aucun ajustement de la dose nécessaire dans les cas d’insuffi- sance rénale.
AVC : accident vasculaire cérébral ; ClCr : clairance de la créatinine ; EP : embolie pulmonaire ; TVP : thrombose veineuse profonde.
1. Plus aspirine 75-100 mg PO 1 ×/jour.
PRÉVENTION SECONDAIRE – Aux Etats-Unis, la plupart des ex- perts cliniciens recommandent l’administration de 81 à 162 mg/jour d’aspirine pour une durée indéfinie chez les patients avec une athé- rosclérose (sauf ceux qui sont allergiques à l’aspirine ou qui pré- sentent un risque élevé d’hémorragie gastro-intestinale).3 Une méta-analyse de 16 études de prévention secondaire a montré qu’en comparaison d’un placebo, l’aspirine à faible dose réduisait l’inci- dence annuelle des événements vasculaires graves (6,7 vs 8,2 %), des AVC (2,1 vs 2,5 %) et des événements coronariens (4,3 vs 5,3 %) ; ces différences étaient toutes statistiquement significatives.4 ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude en double aveugle (COM- PASS), 27 395 patients avec une coronaropathie et/ou une artériopa- thie périphérique stables ont été randomisés pour recevoir 100 mg d’aspirine une fois par jour, 5 mg de rivaroxaban deux fois par jour, ou une bithérapie associant 2,5 mg de rivaroxaban deux fois par jour et 100 mg d’aspirine une fois par jour. Les patients ayant subi un AVC récent ou qui présentaient des antécédents d’AVC hémorragique ou lacunaire, d’insuffisance cardiaque sévère ou un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 15 ml/min, ainsi que ceux présentant un risque hémorragique augmenté (y compris ceux recevant une bi- thérapie antiplaquettaire, des anticoagulants ou d’autres antithrom- botiques) ont été exclus de l’étude.5
Un critère composite incluant les décès d’origine cardiovasculaire, les AVC ou les infarctus myocardiques (critère d’évaluation pri- maire) a été observé chez significativement moins de patients
recevant l’association rivaroxaban/aspirine que chez ceux prenant l’aspirine seule (4,1 vs 5,4 %). La différence entre les patients rece- vant le rivaroxaban seul et l’aspirine seule n’était pas statistique- ment significative (4,9 vs 5,4 %). Il y a eu 313 décès dans le groupe rivaroxaban/aspirine et 378 avec l’aspirine seule (3,4 vs 4,1 %), une différence statistiquement significative. L’étude a été interrompue après un suivi moyen de 23 mois, lorsque l’analyse intermédiaire a montré que la bithérapie associant rivaroxaban et aspirine était su- périeure à l’aspirine ou au rivaroxaban seuls pour réduire l’incidence du critère de jugement primaire. Les études interrompues prématu- rément pour des raisons d’efficacité pourraient surestimer l’effet du traitement.
Parmi les 7470 patients de l’étude avec une artériopathie périphé- rique, l’incidence des événements majeurs au niveau d’un membre, y compris les amputations majeures, est passée de 60 (2 %) avec l’aspirine seule à 32 (1 %) avec l’association rivaroxaban/aspirine.6 EFFETS INDÉSIRABLES – Dans l’étude COMPASS, des hémorra- gies majeures (principalement gastro-intestinales) sont survenues chez significativement plus de patients recevant la bithérapie que chez ceux qui prenaient l’aspirine seule (3,1 vs 1,9 %). Aucune aug- mentation significative des hémorragies intracrâniennes ou mor- telles n’a été observée avec la bithérapie. Les patients qui ont reçu le rivaroxaban seul ont présenté significativement plus d’AVC hémorra- giques que ceux traités avec l’aspirine seule (27 [0,3 %] vs 10 [0,1 %]).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Le rivaroxaban est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp). L’utilisation concomitante de médicaments inhibant à la fois la P-gp et le CYP3A4 peut augmenter les concentrations sériques du rivaroxaban et par conséquent le risque hémorragique ; elle est donc contre-indiquée.
L’administration en concomitance de médicaments qui sont à la fois des inducteurs de la P-gp et des inducteurs puissants du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sériques du rivaroxaban et donc son efficacité ; elle est également contre-indiquée.7,8
POSOLOGIE ET COÛT – Le dosage recommandé du rivaroxaban pour diminuer le risque d’événements cardiovasculaires majeurs chez les patients avec une coronaropathie ou une artériopathie péri- phérique est de 2,5 mg deux fois par jour, avec 75 à 100 mg d’aspi- rine une fois par jour. Aux Etats-Unis, le prix au détail (sans assurance) pour 60 comprimés de rivaroxaban à 2,5 mg est d’environ 500 USD.
30 comprimés à 81 mg d’aspirine (en vente libre) coûtent environ 2,50 USD.
CONCLUSION – Dans une grande étude randomisée et contrôlée, une faible dose de l’anticoagulant oral direct rivaroxaban deux fois par jour, associée à une faible dose d’aspirine une fois par jour, s’est montrée plus efficace que l’aspirine seule pour prévenir les événe- ments cardiovasculaires majeurs chez des patients avec une athéro- sclérose stable, mais la combinaison a provoqué significativement plus d’hémorragies majeures, principalement gastro-intestinales. La question de savoir si le bénéfice de la bithérapie compense l’incon- vénient de la prise de deux doses quotidiennes d’un second médica- ment coûteux qui a plus tendance à causer des saignements et à interagir avec d’autres médicaments est discutable.
Références
1. Médicaments pour le traitement et la prévention des thromboembolies vei- neuses. Med Lett Drugs Ther, édition française 2018 ;40 :57.
2. Quel anticoagulant oral lors de fibrillation auriculaire ? Med Lett Drugs Ther, édition française 2016 ;38 :59.
3. Jones R, et al. Clinician guide to the ABCs of primary and secondary pre- vention of atherosclerotic vascular disease. American College of Cardio- logy. April 2, 2018. Accessible à : www.acc.org/latest-in-cardiology/
articles/2018/03/30/18/34/clinician-guide-to-the-abcs. Consulté le 20 novembre 2018.
4. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease : collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009 ;373 :1849.
5. Eikelboom JW, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardio- vascular disease. N Engl J Med 2017 ;377 :1319.
6. Anand SS, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease : an international, randomised, double- blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018 ;391 :219.
7. Drug Interactions from The Medical Letter. Accessible à : https ://secure.
medicalletter.org/druginteractions.
8. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2017 September 18 (epub). Accessible à : medicalletter.org/
downloads/CYP_PGP_Tables.pdf.
