F ZOULIM
Traitement du VHB : Interféron ou anti-viraux
• - Connaître les objectifs du traitement
• - Connaître les résultats immédiats et à long terme des traitements
• - Savoir choisir une option thérapeutique
Traitement du VHB:
Interferon ou antiviraux
Fabien Zoulim
Service d’hépatogastroenterologie, Hôtel Dieu
& INSERM U871
Lyon
Objectifs du traitement (1)
• Objectif prioritaire : contrôle prolongé de la charge virale – Clé du succès thérapeutique !
– Charge virale < 103 copies / mL
• Normalisation des ALAT
• Amélioration de l’histologie hépatique
• Prévention de la cirrhose et du carcinome hépatocellulaire
• Patients cirrhotiques: diminution de la progression de la maladie hépatique
Mommeja et al, Hepatology 2003; Chen et al JAMA 2006;
Iloeje Gastroenterology 2006; Liaw et al NEJM 2004
• Objectifs secondaires
• Seroconversion anti-HBe chez les patients AgHBe+
• Seroconversion anti-HBs
• Seuls événements permettant d’envisager l’arrêt du traitement
• Prévention de la transmission virale
Objectifs du traitement (2)
Indications thérapeutiques
Hépatite chronique avec
Activité inflammatoire ou fibrose + Réplication virale
Risque de progression sans
traitement
Options thérapeutiques
Antiviraux Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir
Emtricitabine Clevudine
Valtorcitabine Elvucitabine Pradefovir Immuno-modulateurs
IFNα IFNpeg
autres cytokines vaccinothérapie
Vers des combinaisons thérapeutiques ?
CD8+ HBV
Interféron pégylé
Charge virale après un an de traitement par IFN pégylé
1.Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2004;351(12):1206-17
25%
0 20 40 60 80 100
63%
Interferon pégylé
HBeAg+1 HBeAg- 2
% de patients avec ADN VHB <400 copies/ml
% de patients avec HBV DNA <400 copies/ml
IFN pégylé alpha2a: patients AgHBe +
Lau et al, NEJM 2005
Study week
On-treatment Follow-up
Mean HBV DNA (log 10 cp/mL)
2 3 4 5 6 7
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
PEGASYS + placebo
lamivudine + lamivudine
PEGASYS
– 4.1*
– 5.0*
– 4.2*
– 1.6*
– 2.4*
– 2.3*
* Change in HBV DNA from baseline
Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206–17
IFN pégylé alpha2a: patients AgHBe (-)
Impact du génotype sur la séroconversion
1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006
PEG-IFN a-2b HBeAg Loss 1
0 10 20 30 40 50
A n=90
28%
47%
44%
25%
B n=23
C n=39
D n=103
Percentage of patients (%)
HBV genotype
0 3 6 9 12 15
A n=90
5%
8%
0%
B n=23
C n=39
D n=103 18
15%
Percentage of patients (%
) 21
HBV genotype
PEG-IFN a-2b HBsAg Loss 2
Les bonnes indications de l’IFN pégylé
• Patient jeune / traitement de durée définie
• Facteurs prédictifs de bonne réponse – Charge virale « faible » ≤ 7-8 log – ALAT ≥ 3 x N
– Génotype A ou B
• Chances de seroconversion ≈ 50%
Analogues de nucléosides
Effet antiviral après un an de traitement
Antiviral AgHBe (+) AgHBe (-)
Lamivudine 36-40% 71-72%
Adefovir Dipivoxil 21% 51%
Entecavir 67% 90%
Telbivudine 60% 88%
% de patients avec HBV DNA <300 copies/ml
Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16.; Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):800-07; Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. ; Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20.; Lai et al, Globe study, AASLD 2005 & 2006
Cependant le taux de seroconversion HBe reste faible après un de traitement
Lau NEJM 2005; Lai et al NEJM 1999; Lai et al NEJM 2006, Lai et al AASLD 2005; Marcellin et al NEJM 2004
0 5 10 15 20 25 30
Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine IFN peg
Seroconversion HBe (%)
Taux de seroconversion HBs faible….
Problème des traitements
prolongés: les résistances aux
antiviraux
Les mutations de résistance du VHB aux antiviraux
Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; Qi et al. J Hepatol 2004;40(Suppl 1):20–1;
Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; Delaney et al. AAC 2006 ; Schildgen et al NEJM 2006; Villet et al J Hepatol 2007
RNaseH
845 a.a.
Terminal protein Spacer Pol/RT
A B C D E
1 183 349 692
YMDD
V173L
L180M M204I/V GVGLSPFLLA
I(G) II(F)
(rt1) (rt 344)
LAM / FTC
ETV I169T T184G S202G/I M250V
ADV A181V N236T
I233V ?
LdT M204I
* All ETV resistance requires background YMDD mutations
TDF A194T ?
Cinétique d’émergence des résistances
0 6 12 18 24 30 36 42 Months
ALT (U/L) HBV DNA log copies/mL
M M V
M M/V
V L
M V
L/M M V
M M/V
V L
M V
M V V Codon 180
Codon 204 Codon 207
M V V
8 7 6 5 4 3 600
500 200 150 100 50 0
3. Montée des ALAT
Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088; Zoulim Antivir Chem Chemother 2001;12: 131-142; Yuen et al Hepatology 2001; 34:784-791; Locarnini et al Antiviral Therapy 2004;9:679-693
M/V
1. Résistance génotypique
2. Rebond de charge virale
Lamivudine
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine
year 1 year 2
year 3 year 4
year 5
Incidence de la Resistance chez les Patients Naifs de Nucléosides
Lai et al CID 2003; Hadzyiannis et al Gastroenterology 2006; Colonno et al AASLD 2006; Di Bisceglie et al AASLD 2006
Incidence de la Resistance chez les Patients Résistants à la Lamivudine
0 10 20 30 40
Adfefovir switch
Adevofir add-on
Entecavir switch
baseline Year 1
Year 2
Year 3
Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006
Choix des traitements
Patients avec AgHBe positif, 1ère ligne thérapeutique
1) Interferon pégylé
• Si critères favorables de réponse et historique du patient compatible
• Durée de traitement définie
2) Autres patients: Analogues de nucléosides
• Lamivudine: taux de résistance élevé
• Adefovir: efficacité lente
• Entecavir: puissance antivirale et faible taux de résistance à 3 ans
• Avenir: discuter telbivudine, tenofovir, et tenofovir + emtricitabine
Patients avec AgHBe négatif, 1ère ligne thérapeutique
1) Interferon pégylé
• Pas de critères pré-thérapeutiques de réponse
• Pas compatible avec une longue durée de traitement 2) Analogues de nucléosides
• Lamivudine: taux de résistance élevé
• Adefovir: bonne efficacité; résultats à 5 ans (contrôle virologique et histologique)
• Entecavir: puissance antivirale et faible taux de résistance; pas de résultat à long terme
• Avenir: discuter telbivudine, tenofovir, et tenofovir + emtricitabine
Patients résistants aux antiviraux; 2ème ou 3ème ligne thérapeutique….
1) Adaptation précoce avant l’élévation des transaminases
• Au moment du rebond virologique
• Si charge virale > 3 log après 6 à 12 mois de traitement (prévention de la résistance)
2) Adaptation en fonction des données de résistance croisée
• Importance du génotypage viral notamment chez les patients en Xème ligne thérapeutique
3) Résistance à la lamivudine
• Addition d’adefovir
• Passage à l’entecavir : risque de résistance +++
4) Résistance à l’adefovir
• Si ADV 1ère ligne -> addition de Lamivudine ou d’entecavir
• Si ADV 2ème ligne -> discuter entecavir, tenofovir, et tenofovir + emtricitabine
5) Résistance à l’entecavir
• Addition d’ adefovir ou de tenofovir 6) Résistance à la telbivudine
• Addition d’adefovir ou de tenofovir
Conclusions
• Progrès très rapides et amélioration spectaculaire de la prise en charge des patients
• Malgré le problème des résistances virales, une adaptation précoce des traitements évite la
progression de la maladie
• La majorité des patients sont maintenus en rémission par un traitement et une surveillance optimale
• Problèmes du coût, de la tolérance, et de la résistance à long terme des antiviraux
• Nécessité d’essais de stratégie thérapeutique
• Ne pas oublier la vaccination !!!
COMBATTING VIRAL RESISTANCE TO TREATMENTS
VIRGIL is a European Netw ork of Excellence funded by the European Commission w ithin Priority 1 “Life Sciences, Genomics and Biotechnology for Health” of the 6th Frame Work Programme
w ebsite: http:/ / w w w .virgil-net.org/
Second VIRGIL International Symposium on Antiviral Drug Resistance
Wednesday May 23rd, 2006 Lyon, France
Register on-line at http://www.virgil-meetings.org
TRAITEMENT DU VHB
1) Indications : traiter les hépatites chroniques actives ou fibrosantes
1) Objectifs : diminuer la charge virale et ralentir la progression de la maladie hépatique
3) Options thérapeutiques :
IFN Pégylé patients AgHBe (+) avec ALAT et charge virale faible
Analogues de Nucléosides tous les autres patients traitement prolongé
4) Problématique :
- Taux de réponse faible avec IFN
- Traitements prolongés et résistances avec les Analogues de Nucléosides.
Cirrhose décompensée et transplantation hépatique
1) Efficacité antivirale accompagnée d’une amélioration clinique spectaculaire !!!
2) Combinaison d’antiviraux Effet antiviral rapide
Prévention des résistances
3) Si transplantation hépatique: poursuivre la
combinaison d’antiviraux avec les Immunoglobulines anti-HBs
4) Diminution du risque de récurrence sur le greffon +++
Time after Randomization (months)
Disease Progression, %
Impact de la résistance à la lamivudine sur la progression de la maladie hépatique
Wild-Type (n = 221) YMDDm (n = 209) (49%)
0 5 10 15 20 25
0 6 12 18 24 30 36
Placebo (n = 215)
YMDDm
WT Placebo
5%
13%
21%
Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
Histoire Naturelle de l’ hépatite B
Infection aigue
Infection chronique
Tolérance Immunitaire
Hépatite chronique
Porteur inactif Guérison
90-95% adulte 5-10% n-né
Virus sauvage (HBeAg+) Mutant pré-core (HBeAg-)
Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
Réactivation
30-50 ans
Lee, N Engl J Med 1997 Lok, Hepatology 2001 Ganem, N Engl J Med 2004
Circulation sanguine Charge virale
Hépatocytes infectés Foie infecté
CD8
NKT
CD4 B
cccDNA
Circulation sanguine Charge virale
Hépatocytes infectés Foie infecté
Antiviraux
CD8
NKT
CD4 B
Werle et al, Gastroenterology 2004
cccDNA
34
16 35 36
39 38
26 12 11
8 10
15
-30 -20 -10 0 10 20 30 40 50
Worsened
Amélioration histologique après un an de traitement
Naïve eAg+ Naïve eAg- LVD-Ref eAg+
Percent
Improved
No change
Improvement: p = 0.41 p = 0.65 p < 0.01
44 42
34 41
40 46
LVD ETV
Chang et al. & Lai et al NEJM 2006, Chang et al Gastroenterology 2005
Management of HBV drug resistance
Lamivudine
Adefovir switch
Adefovir add-on
Entecavir Switch
Adefovir
Entecavir
~20% resistance/2 year 16% resistance/3 years
0% resistance at 3 years
38% resistance at 3 years
Lamivudine add-on Entecavir add-on Telbivudine add-on
?
Adefovir add-on
Tenofovir add-on* ?
70% resistance at 5 years
30% resistance at 5 years
resistance at 5 years ?
Telbivudine Adefovir add-on
Tenofovir add-on* ?
resistance at 5 years ?
* Not yet approved for HBV therapy
Time after Randomization (months)
Disease Progression, %
Impact du traitement par lamivudine sur la progression de la maladie hépatique
Wild-Type (n = 221) YMDDm (n = 209) (49%)
0 5 10 15 20 25
0 6 12 18 24 30 36
Placebo (n = 215)
YMDDm
WT Placebo
5%
13%
21%
Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
1. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16. 2. Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):800-07
21%
0 20 40 60 80 100
Adefovir
HBeAg+1 HBeAg- 2 51%
% de patients avec ADN VHB <400 copies/ml
Charge virale après un an d’Adefovir dipivoxil
% de patients avec HBV DNA <400 copies/ml
Charge virale après un an de lamivudine ou entecavir
1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20.
% de patients avec HBV DNA <300 copies/ml
36%
67%
0 20 40 60 80 100
ETV1 LVD1
HBeAg+
ETV2 LVD2 72%
90%
0 20 40 60 80 100
HBeAg-
Lai et al, Globe study, AASLD 2005
% de patients avec HBV DNA <300 copies/ml
40%
60%
0 20 40 60 80 100
Telbivudine LdT LVD
HBeAg+
Telbivudine LdT
LVD 71%
88%
0 20 40 60 80
100 HBeAg-
Charge virale après un an de lamivudine ou telbivudine
