Coalescence : principe et bases th´eoriques

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Coalescence : principe et bases th´ eoriques

Simon Boitard

INRA, GenPhySE, Toulouse

M2 BBS, Atelier G´en´etique Statistique, 2017-2018

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G´ en´ etique des populations

Reconstruction de l’histoire évolutiveà une échelle de temps courte (intra-espèce) à partir de données génomiques.

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G´ en´ etique des populations

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G´ en´ etique des populations

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Le coalescent

Modèle mathématique permettant de décrire / simuler la généalogie d’un échantillon de séquences d’ADN (ou individus haplo¨ıdes).

Outil pour comprendre l’influence du processus évolutif sur la diversité génétique.

Onremontele temps au lieu de le descendre.

Article fondateur de Kingman en 1982, tr`es utilis´e depuis.

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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Mod` ele de Wright-Fisher pour un locus sans recombinaison

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G´ en´ ealogie et taille efficace

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G´ en´ ealogie et taille efficace

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Plan du cours

1 Mod`ele de base : une population de taille constante, un locus sans recombinaison

2 Population de taille variable au cours du temps

3 Population structur´ee

4 Mod`ele avec recombinaison

5 Conclusions

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Plan du cours

5 Conclusions

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Temps de coalescence

Proba qu’il n’y ait pas de coalescence à une génération donnée q^N(n) =

n−1

Y

i=1

(1− i

N) = 1−n(n−1)

2N +O( 1 N²) T_n^N suit une loi g´eom´etrique

P(T_n^N >t) = (q^N(n))^t Changement d’´echelle τ = _N^t

P(T_n^N >Nτ) = (q^N(n))^Nτ ≈(1−n(n−1)

2N )^Nτ →e⁻ⁿ⁽ⁿ⁻¹⁾² ^τ

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Ev` enements de coalescence

La proba que trois individus ou plus coalescent à la même génération est en O(_N¹2)

→ n´egligeable quandN →+∞.

En pratique, une coalescence consiste toujours `a regrouper exactement deux lign´ees.

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Esp´ erance du TMRCA

T_MRCA =

n

X

k=2

T_k

E[T_MRCA] =

n

X

k=2

E[T_k]

=

n

X

k=2

2 k(k−1)

= 2

n

X

k=2

( 1 k−1 −1

k)

= 2(1− 1 )≈2

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Mutations

Probaµ de mutation par site et par m´eiose.

M(t) nombre de mutations pour une branche de longueur t =Nτ et un locus de tailleL.

E[M(t)] =µLNτ = θ 2Lτ en posantθ= 2Nµ.

M(τ) loi de Poisson d’intensit´e ^θ₂Lτ.

On peut choisir ensuite le mod`ele qu’on veut pour d´ecrire ce qui se passe quand une mutation se produit.

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Mutations

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Mutations

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Infinite site model

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Simulation

1 Pour k allant den `a 2 :

1 Simuler une loi exponentielleT_k de param`etre ^k(k₂⁻¹⁾.

2 Choisir uniform´ement celui des ^k^(k−1)₂ couples d’haplotypes qui coalesce.

2 Placer les mutations ind´ependamment sur chaque branche selon un processus de Poisson d’intensit´e ^θ₂L.

Beaucoup plus rapide que de simuler la population en forward!

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Population diplo¨ıde

N taille de la population, 2N all`eles.

Remplacer N par 2N dans tout ce qui pr´ec`ede.

En particulier : unité de temps 2N générations, θ= 4Nµ.

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Plan du cours

5 Conclusions

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Principe

La taille de la population change selon une fonction d´eterministe du temps :

Croissance exponentielle : N(t) =N0∗e^−αt, α >0 Décroissance exponentielle : N(t) =N0∗e^αt, α >0 Décroissance linéaire : N(t) =N0+αt, α >0

Goulot d’´etranglement (”bottleneck”) : N(t) =N0 sit <t^∗, N₁sit ≥t^∗

La probabilit´e de coalescence d´epend de la taille de population et donc varie au cours du temps.

L’unit´e de temps est τ = _N^t

0. En un temps τ, on a `a peu pr`es:

Tn(τ)∼ N(τ)

exp(n(n−1) )

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Simulation (approch´ ee)

τ = 0

1 Pour k allant den `a 2 :

1 Simuler une loi exponentielleTk de param`etre ^k(k₂⁻¹⁾.

2 T_k =T_k ∗^N(τ)_N

0 .

3 τ=τ+T_k.

4 Choisir uniform´ement celui des ^k^(k−1)₂ couples d’haplotypes qui coalesce.

2 Placer les mutations ind´ependamment sur chaque branche selon un processus de Poisson d’intensit´e ^θ₂L.

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Application

Population croissante→ temps de coalescence plus longs en bas de l’arbre→ plus de fréquences alléliques extrêmes.

Population décroissante →temps de coalescence plus longs en haut de l’arbre→ plus de fréquences alléliques intermédiaires.

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Plan du cours

5 Conclusions

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Principe

Pour chaque noeud de l’arbre, une ´etiquette indique sa population d’origine.

Coalescences intra population. Par ex, pour deux pops 1 et 2, 2 ´ev`enements possibles : coalescence dans 1 et coalescence dans 2.

Taille relative des pops importante car d´etermine la vitesse des

´

ev`enements.

Si migrations entre populations avec une proba par génération enO(_N¹), évènements ”migration de 1 vers 2” et ”migration de 2 vers 1” possibles.

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Exemple

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Plan du cours

5 Conclusions

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Principe

Un haplotype cr´e´e par recombinaison n’a plus un seul mais deux parents.

En remontant dans le temps, une branche peut donc se diviser en deux. Cela se produit avec une proba c par g´en´eration,c taux de recombinaison entre les locus.

A l’´echelle τ = _N^t, et en posant ρ= 2Nc, le temps au bout duquel une branche se divise en deux suit une loi exponentielle de param`etre ^ρ₂.

La généalogie joite des deux locus est appellée ”Ancestral Recombination Graph”. On peut en déduire les arbres de coalescence marginaux pour chacun des locus (qui sont corrélés).

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Exemple

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Simulation

k=n. Tant que k >1 :

1 Simuler U, une loi exponentielle de param`etre ^k(k−1)₂ .

2 Simuler V, une loi exponentielle de param`etre ^kρ₂ .

3 SiU≤V, choisir au hasard celui des ^k(k₂⁻¹⁾ couples d’haplotypes qui coalesce.

SiU>V, choisir au hasard celle desk lign´ees qui se s´epare.

Remarque : le stadek = 1 finit toujours par ˆetre atteint, mais cela peut ˆetre long.

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Plan du cours

5 Conclusions

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Le coalescent en g´ en´ etique des populations

Modèle théorique permettant de faire le lien entre des données génétiques observées et des modèles démographiques.

Outil de simulation tr`es performant.

Logiciels de simulation : ms, msprime, scrm . . .

En pratique, tous les aspects du modèles (démographie, structure, recombinaison) sont mélangés.

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Quelques refs

Simon Tavar´e (2001),Ancestral inference in molecular biology. Ecole de Probabilit´es de Saint-Flour.

Handbook of statistical genetics, Wiley. Chapitres 22.6, 25, 26, 27.3.