l’adénocarcinome de prostate localement avancé et métastatique ganglionnaire 夽

ARTICLE ORIGINAL

Endothéline-1 et récepteur A : valeur pronostique pour la reprise évolutive biologique dans

l’adénocarcinome de prostate localement avancé et métastatique ganglionnaire ^夽

Endothelin-1 and receptor A: Predictive value for biochemical relapse on patients with advanced and metastatic prostate cancer

S. Rotondo

, J. Menard

, A. Durlach

, P. Birembaut

, F. Staerman

aDépartementd’urologie-andrologie,hôpitalRobert-Debré,CHUdeReims,avenuedu Général-Koenig,51092Reimscedex,France

bServiced’anatomopathologieduPrP.-Birembaut,CHUdeReims,avenueduGénéral-Koenig, 51092Reimscedex,France

cServiced’anatomopathologie,avenueduGénéral-Koenig,51092Reimscedex,France

Rec¸ule22mai2011;acceptéle23aoˆut2011 DisponiblesurInternetle2octobre2011

MOTSCLÉS Endothéline-1; Cancerdeprostate; Biopsiesdeprostate; Pronostic;

Métastases

Résumé

Introduction.—L’axeendothélinepathologiqueestimpliquédanslaprogressionducancerde laprostate.Notreétudeévaluaitl’expressionimmunohistochimiquedel’endothéline-1(ET-1) etsonrécepteurA(ET-AR),surbiopsiesdeprostatedepatientsT3cliniquesetmétastatiques ganglionnaires.Lebutdel’étudeprincipalétaitdedéterminersil’ET-1etsonrécepteurET- ARétaientdesfacteurspronostiquesd’unerepriseévolutivebiologiquesoushormonothérapie dèslapremièreligne.LesobjectifssecondairesétaientdedéterminersiET-1etsonrécepteur ET-ARétaientdesfacteursinfluantsurlaprogressionlocaleetmétastatiqueosseuse.

Patientsetméthodes.—Quarante-quatremaladesT3cliniquesetmétastatiquesganglionnaires étaientsuivisentre1992etjuin2009.LestauxsériquesduPSAtotal,leGleasonbiopsique,le nombredeganglionsenvahis,l’effractioncapsulaire,letypedetraitementbloqueur andro- géniqueétaientprisencompte.Lematérield’étudeenimmunohistochimieétaitlesbiopsies deprostatetraitéesparunseulanatomopathologiste.L‘expressionsemiquantitativedel’axe endothélinepathologiqueétaitanalyséeselonl’intensitédelecturefaibleouforteenET-1et ET-AR.

夽 Niveaudepreuve:5.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:sylvain.rotondo@cegetel.net(S.Rotondo).

1166-7087/$—seefrontmatter©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

doi:10.1016/j.purol.2011.08.038

Résultats.—Lespatientsétaientsuivispendantuntempsmédiande70mois(sixà144mois).

Le PSAmédianétait 52,8ng/ml(3—227ng/ml),l’âgemoyen était65,6(écart-type 6,3ans).

Une reprise évolutive biologique était observée dans 62,8% des cas des la première ligne d’hormonothérapie. La différenceenexpression del’ET-1était statistiquementsignificative avecceuxrestéshormonosensibles(p=0,014).Lesmalades,ayantéchappé,exprimaientforte- mentlerécepteurAdans80%descas,maisladifférenceobservéen’étaitpasstatistiquement significative(p=0,109).UnpatientcT3N+exprimantfortementl’ET-1surbiopsieavait1,9fois plusderisqued’évoluerversuneREBdèslapremièreligned’hormonothérapie,ledélaidelaREB étaitavancédehuitmoisenmoyenne.L’expressiond’ET-1etET-ARfortesurbiopsieavanc¸aitles délaisdeprogressionlocaleetmétastatiqueosseuse,maislesdifférencesobservéesn’étaient passtatistiquementsignificatives.

Conclusion.—L’ET-1était unfacteur pronostique de REB chezles cT3N+mais nousne pou- vions affirmerqu’il s’agissait d’unfacteur pronostique indépendant. ET-ARétait fortement exprimé chez lesmalades évoluant vers la REB précoce maisn’apparaissait pascomme un facteurpronostique.

©2011ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

KEYWORDS Endothelin-1;

Prostatecancer;

Prostatebiopsy cores;

Prognosis;

Metastasis

Summary

Introduction.—Pathologicalendothelinaxisisknowntobeinvolvedinprostatecancer pro- gression.OurstudyevaluatesimmunohistochemicalexpressionofET-1andET-ARonprostate biopsyspecimenandthepredictivevalueforbiochemicalrelapseonpatientswithadvanced andmetastaticcancer.Wealso evaluatedtheimpactofET-1andET-ARexpressiononlocal progressionandmetastaticboneprogressionforthesepatients.

Patientsandmethod.—From1992toJune2009,44patientswithclinicalT3stageandmetas- taticlymphnodeswereincluded.PSAlevels,Gleasonscoreinbiopsycores,numberofinvaded lymphnodes,theexistenceofnodularcapsuletransgressionandhormonaltreatmentgivento thepatient,wereanalyzed.Biopsycoresweresubmittedtoimmunohistochemicalstudyofthe expressionofET-1andET-AR.Semi-quantitativeET-1andET-ARstainingassessmentwasalways realisedbythesamepathologist.

Results.—Theaverageageofthecohortwas65.6(standarddeviation6.3),medianPSAlevel was52.8ng/ml(3—227),mediantimeoffollow-upwas70months(6—144).Biochemicalrelapse wasobservedin62.8%.StatisticallysignificantstrongerET-1expressionwasobservedinbiopsies ofpatientswithabiochemicalrelapse(p=0.014).Eightypercentofpatientswithabiochemical relapse hadahighlevelofET-ARexpression,butnostatisticalsignificance hasbeenshown (p=0.109).Therelativeriskforprogressionunderhormonaltherapywas1.9incaseofhigh levelofET-1expressionandbiochemicalrelapsewasconfirmed8monthsearlierinaverage.High levelofET-ARexpressiononbiopsycoresmayindicateearlierlocalprogressionandmetastatic boneprogressionbuttherewerenostatisticalproof.

Conclusion.—Inourstudy,thestrengthofET-1expressioninprostatecancerbiopsycoresisa prognosticfactorofbiochemicalrelapseforcT3stagepatientswithmetastaticlymphnodes.

WehavenotbeenabletoprovethatET-1isanindependentprognosticfactor.Ahighlevelof ET-ARexpressiononprostatebiopsycoresisnot,inourstudy,aprognosisfactorforpredicting thebiochemicalrelapse.

©2011ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

L’hormonothérapie est le traitement de référence de l’adénocarcinomedeprostatelocalementavancéetméta- statique ganglionnaire. Les travaux de Messing et al.

ont démontré le bénéfice de l’hormonothérapie immé- diate sur la survie sans progression et spécifique des ces tumeurs [1]. Le rôle de l’axe endothéline dans la pro- gression du cancer de la prostate est connu depuis les travaux deNelson etal. [2].La liaisonde l’endothéline1 (ET-1) et de son récepteurA (ET-AR) est un mode de survie de la lignée tumorale et de progression métasta- tique osseuse [3,4]. Dans la cellule tumorale, l’ET-1est

expriméeavecsonrécepteurAcontrairementautissuglan- dulaire sain où le récepteurB est exprimé [5]. Il avait été démontré antérieurement une expression supérieure en ET-1chez les patients stadifiés pT3après prostatec- tomie radicale par rapports aux malades pT2 [6]. Nous avons évalué l’expression de l’axe endothéline patho- logique, chez des malades au stade cT3N+, sur leurs biopsies de prostate. L’objectif principal de notre étude était d’évaluer la valeur pronostique, de l’ET-1et de l’ET-AR, sur la survenue d’une reprise évolutive biolo- gique(REB)chezlesmaladesT3N+, dèsla premièreligne d’hormonothérapie. Les objectifs secondaires étaient la valeur pronostique de l’ET-1et d’ET-AR pour le délai de

survenuedes métastasesosseuses etlaprogressionlocale obstructive.

Patients et méthodes Période d’inclusion

Dejanvier1992à décembre2007,44patientsatteintsd’un adénocarcinome localement avancé et métastatique gan- glionnaireontétéinclus.

Période de suivi clinique

LetempsTodusuiviétaitlejourducurageilio-obturateur.

Lapériodederecueildesdonnéescliniquesetbiologiquea étéachevéefinjuin2009.

Population d’étude—critères de sélection

LetoucherrectalinitialaretrouvéunstadeT3cliniquechez lesmaladesinclus.Lediagnosticaétédéterminépardixà 12biopsiesdeprostateéchoguidées.Lebiland’extensiona associéunetomodensitométrie abdominopelvienneetune scintigraphieosseuse.

Lescritères d’exclusion ontété: une tumeurlocalisée deprostate, une tumeur métastatique osseused’emblée, uncurageilio—obturateurnégatifetlespatientsperdusde vuedanslapériodedesuivi.

Modalité du curage et de l’hormonothérapie

Le curage pelvien a été réalisé dans les trois mois au maximum après le diagnostic selon les disponibi- lités au bloc opératoire. L’indication d’une lymphadé- nectomie a relevé des critères de d’Amico: prostatic specific antigen (PSA) supérieur à dix et/ou score de Gleason supérieur ou égal à sept. Le curage intéres- sait les aires ilio-obturatrices par une voie iliaque, extrapéritonéale. Le nombre de ganglions retirés, enva- his et l’effraction capsulaire éventuelle ont été colli- gés.

Les malades stadifiés pN+ après curage ont subi une hormonothérapieimmédiateavecanaloguesdel’hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou un blo- cage androgénique complet. Ce traitement a été pris en compte. Le suivi des taux sériques semestriels de PSA total, du taux de PSA nadir sous première ligne d’hormonothérapie et le délai de la récidive biologique ont été recherchés. La REB a reposé sur la définition donnée par le comité de cancérologie de l’association franc¸aise d’urologie (CCAFU) «une élévation du PSA de 50% par rapport au PSA nadir sous traitement, à deux dosagessuccessifsréalisésàaumoins15joursd’intervalle» [7,8].

Laréalisationd’unerésectiondelaprostatetumoralea étérecherchéedansl’histoireclinique.Elleattestaitd’une progression locale. Le délai de cette intervention a été analysé.La progression métastatique osseuse était attes- tée par une scintigraphie osseuse. Le délai de l’atteinte osseusea été déterminé. Les médecins traitants ont été contactés pour attester de la continuitédu suivi, donner

les derniers chiffres du PSA ou informer du décès éven- tuel.

Immunohistochimie

Le matériel d’étude était les biopsies de prostate.

Un seul médecin anatomopathologique a realisé l’immmunohistochimie. L’anticorps utilisé pour l’immunomarquage à l’ET-1était un anticorps polyclo- nal porcin dilué au un sur 100 (péninsule Laboratories, Inc properties of Bachem). Le marqueur utilisé pour le récepteurA était un anticorps monoclonal dilué au un sur 150 (Mouse monoclonal antibody endothelin- 1receptor), (Novocastra^TM Liquid, Leica Microsystems).

L’immunomarquage cytoplasmique pour l’ET-1et l’ET-AR était observé par une coloration marron. La révélation a été réalisée par réaction avec un second anticorps streptavidine-biotine-peroxydase. Le marquage a été fait en aveugle des données cliniques, à la fois sur le tissu tumoral et prostatique sain. L’intensité de mar- quage était mesurée de fac¸on semi-quantitative cotée de 0à 3en intensité (0: absence de coloration; 1: intensité faible; 2: modérée; 3: forte). Pour l’ET- 1et le récepteurA, deux groupes de malades ont été définis selon l’intensité en expression immunohisto- chimique: groupe de patients à faible expression du marqueur pour des intensités 0et 1, groupe de patients à forte expression du marqueur pour des intensités 2et3.

Étude statistique

L’analyse desdonnéesa étéeffectuéeàl’aidedulogiciel SPSS^®. Lacomparaisondes effectifsdans lessous-groupes et pour les moyennes a été respectivement réalisée par un test du Khi²et un test de Student. Les tests sta- tistiques ont été considérés comme significatifs lorsque p<0,05. La recherche de facteurs prédictifs de la REB sous hormonothérapie des 44malades T3N+ a été réa- lisée par une analysé univariée (méthode de Kaplan — Meier et test du log-Rank), puis une analyse multivariée (régression logistique pas à pas). Lesvariables proposées au modèleétaientcellesayant unp<0,20enanalyseuni- variée, les seuils d’entrée et de sortir ont été fixés à 0,20.

Résultats

Caractéristiques des patients

L’âgemoyendespatientsétaitde65,6ans(écart-type6,3).

Le PSA médian au diagnostic était de52,8ng/ml (valeurs extrêmes3—227).Letypedetraitementhormonaldepre- mière ligne a été retrouvé dans 43dossiers cliniques sur 44.

Le nombre de ganglions sur le compte rendu d’anatomopathologie était en moyenne de 3,7 (écart- type 2,63), nombre médian: 3 (extrêmes: 1—15). Le nombredeganglionsenvahissurl’effectifétaitenmoyenne de 1,75 (écart-type 1,1). Pour deux patients, l’atteinte

Tableau1 CaractéristiquesdespatientscT3N+.

Caractéristiques n %

PSA(ng/ml)

<10ng/ml 11 26,2

>10ng/ml 33 73,8

Nombredeganglionspositifs

>2 34 79,07

<2 9 34,93

Effractioncapsulaire

Non 24 57,1

Oui 18 42,9

ScoresdeGleason

<7 13 30,2

=7 17 39,6

>7 13 30,2

Blocageandrocomplet 25 58,1

Analogueseul 18 41,9

métastatique était décrite comme une micrométastase ganglionnaire.

Les caractéristiquesde cette cohorte de maladessont résuméesdansleTableau1.

Suivi oncologie des malades

Lesuivioncologiqueétaitde68,6moisenmoyenne(écart- type38,1mois),lesuivimédianétaitde70mois(6—144).Les donnéesdesPSAsériquestotauxsemestrielsontétéexhaus- tivespour43dossierssur44.Lesdonnéesrelativesausuivi desmaladessontconsignéesdansleTableau2.

Expression immunohistochimique de l’ET-1 et du récepteur A sur les biopsies des T3N+ et récidive biologique

Endothéline1

Le Tableau 3 représente les résultats de l’analyse univa- riéepourlesimmunomarquagesentremaladesprésentant ounonuneREB.

Tableau2 Évolutiondelacohortedurantlapériodede suivi.

n %

MétastatiquesOS

Oui 13 30,9

Non 29 69,1

Progressionlocale

Oui 10 23,2

Non 33 76,8

Repriseévolutivebiologique

Oui 27 37,2

Non 16 62,8

Les données relatives à l’expression de l’ET-1ont été interprétables sur 43lames (97,7%). Le sous-groupe de patients exprimant faiblement l’ET1a représenté 34,9% des patients et les malades exprimant fortement l’ET-1: 65,1%.Chezlespatientsayant présentéuneREB(27cas), l’intensitédemarquagepourl’ET-1aétésupérieureàceux restéshormonosensiblespendantlesuivi.Cettedifférencea étéstatistiquementsignificative(p=0,0144).Lerisquerela- tif d’un patient cT3N+ d’évoluer versune REB,avec une expressionfortedel’ET1surlabiopsie,était1,9foissupé- rieurparrapportauxmaladesexprimantfaiblementl’ET-1.

Sensibilité, spécificité, de l’ET-1pour détecter les malades évoluant vers la REB: la sensibilité de l’immunohistochimie forte en ET-1pour déterminer les malades évoluant vers la REB était de 78%. Un faible marquageàl’ET-1étaitprésentchezlespatientsindemnes deREBdans60%descas,donnantainsilaspécificité.

RécepteurAdel’endothéline

LeTableau3représentelesrésultatsdel’analyseunivariée pourlesimmunomarquagesenET-ARentremaladesprésen- tantounonuneREB.

Lesdonnéesrelativesà l’expressiondurécepteurAsur biopsiesontétéinterprétablespour41lames(93,2%).Les patients exprimant une intensité faible pour l’ET-AR ont représenté19,5%del’effectif.Lespatientsexprimantfor- tement l’ET-AR sur les biopsies ont rassemblé 80,5% de l’effectif. La comparaison statistique des malades ayant évoluéounonversunerécidivebiologiquen’apasétésta- tistiquementsignificativeselonl’intensitéd’expressiondu récepteurAsurlesbiopsies,p=0,109.

LeTableau3représentelesrésultatsdel’analyseuniva- riéepour lesimmunomarquagesentremaladesprésentant ounonuneREB.

Comparaison statistique univariée entre les paramètres cliniques de la série et la survenue de la récidive biologique

Le Tableau 4 donne les résultats du test statistique pour lasurvenued’une REBselon lescritères duPSAinitial, le nombredeganglionsenvahis,lescoredeGleasondesbiop- sies,l’effractioncapsulaireetlamodalitédepremièreligne d’hormonothérapie.

L’effraction capsulaire a étéun facteurpronosticchez lesmaladesquiont progressé sous hormonothérapie avec unp=0,0493.LetauxdePSAtotalaudiagnostic,lesscores deGleasonsurlesbiopsies,lenombredeganglionsenvahis n’ontpas étéstatistiquement significatifsau regard dela REB.Letyped’hormonothérapien’apasétéstatistiquement différentsurlerisquedeREB.

Délaisdesurvenuedelarepriseévolutive biologiquedanslesuividesmalades

Les patients exprimant faiblement l’ET-1ont eu un délai médiandeREBde30mois.Lespatientsexprimantfortement l’ET-1onteuundélaimédiandeREBsoushormonothérapie de22mois. Encas de forteexpression del’ET-1,le délai médiand’apparitiondelaREBaétéavancédehuitmoisen

Tableau3 Résultatsanalysestatistiqueunivariéepourexpressionendothéline1,endothéline1-récepteurAetpatients présentantounonunerepriseévolutivebiologique.

Repriseévolutivebiologique Total p

Non Oui

n % n % n %

Intensitéendothéline1

GroupefaibleET− 9 20,9 6 13,9 15 34,9 0,014

GroupeforteET+ 6 13,9 21 48,8 27 62,8

Intensitéendothéline1-récepteurA

Groupefaible(−) 1 2,3 7 16,2 8 18,6 0,109

Groupeforte(+) 13 30,2 20 46,5 33 81,4

Tableau4 Comparaison entre patients évoluant vers la reprise évolutive biologique ou non et leur paramètres paracliniques.

Caractéristiques Repriseévolutivebiologique Non(%) Oui(%) p

PSA

<10ng/ml 5(11,9) 6(14,3)

>10ng/ml 11(26,2) 20(47,6) 0,5585

Effractioncapsulaire

Non 12 (28,6) 12 (28,6)

Oui 3(7,1) 15(35,71) 0,0493

Gleason

<6 7(16,8) 6(13,9)

7 6(13,9) 11(25,5)

>7 3(6,9) 10(23,3) 0,2629

NombredepN+

<2 13(30,2) 21(48,8)

>2 3(7) 6(13,9) 0,2940

Blocageandrocomplet 7 (16,3) 11(25,6)

Analogueseul 9(20,9) 16(37,2) 0,8467

moyenne. Ladifférence observée n’a pas été statistique- mentsignificative,p=0,298.

Analysemultivariéeexpressiondel’ET1etdu récepteurApourlarepriseévolutivebiologique Les variables retrouvées en analyse univariées, expres- siondel’ET1eteffractioncapsulaires ontété corréléesà la survenue d’une REB avec respectivement p=0,0144et p=0,049.Comptetenudufaibleeffectifglobaldelasérie, lemodèledeCoxn’apasdonnéunedroitemaisunecourbe.

Lemodel était doncpeu fiable.L’analyse multivariée n’a pasfait ressortir devariable dans ce model sur ce faible échantillon. L’ET-1n’est pas ressortie comme un facteur indépendantauregarddesautresvariablesdanslasérie.

Valeur pronostique de l’ET-1 et du récepteur A dans la progression des CT3N+

Pourlaprogressionlocaletumorale

LesmaladesàfaibleexpressionsurlabiopsieenET-1onteu recoursàunerésectionendoscopiquedansundélaimédian

de86mois.Chezlesmaladesexprimantfortementl’ET-1,le délaimédianétaitde39mois.L’analysestatistiquedulog- rank test n’a pasobjectivé de différencestatistiquement significativep=0,422.

Lesmalades à faible expression d’ET-AR ouexprimant fortementET-AR n’ontpasdonnélieuxàunecomparaison statistique,carseulslesmaladesquiontexpriméfortement ET-ARontsubitunerésectionendoscopiquedelaprostate.

Pourlaprogressionmétastatiqueosseuse

Les malades exprimant faiblement l’ET-1sont devenus métastatique osseuxdansundélai médiande30mois.Un délai médian de 36mois a été observé chez les malades exprimantfortement l’ET-1sur les biopsies. Ladifférence n’apasétéstatistiquementsignificativep=0,5824.

Lespatientsexprimantfaiblementl’ET-ARontprésenté un délai d’apparition des métastases osseuses à 50mois contre36moispourlegroupeexprimantfortementl’ET-AR.

Ladifférenceobservéen’apasétéstatistiquementsignifi- cative,p=0,941.

Discussion

Les publications sur l’ET-1ont considéré jusqu’alors des tumeurs localisées de la prostate. Notre étude est la première à évaluer l’expression immunohistochimique de l’axeendothélinepathologique surlematériel tumoralau stade localement avancé et métastatique ganglionnaire.

Une étude de suivi permet, en effet, de déterminer des délais d’apparition des évènements cliniques inhérents à l’histoiredelamaladiedesstadescT3N+etdelesconfron- ter à l’expression semiquantitative de l’axe endothéline pathologique.Lesimmunomarquagesontétéréalisésexclu- sivementsurbiopsiesdeprostate,defaitpuisqu’ils’agissait depatientsplacéssoushormonothérapieaprèscuragegan- glionnaire.Lematérieltumoralexaminéétait,donc,ensoit limité.Laméthodologiedesimmunomarquagesetdelecture diffèrentsurlespublications.Nousavonsréaliséunelecture parunseul médecin anatomopathologisteetla technique d’évaluationdel’axe endothélinea étésemiquantitative.

Montironietal.donnaientlesrésultatsenconsidérantdes tauxdecelluleslesplusimmunoréactivesàl’ET-1seulement [9].Montironietal.analysaient, eneffet,surdeschamps delecturemicroscopiquede1000celluleslespourcentages lesplusmarqués.Nousavonsicinuancélalectureenmode semiquantitatifselonl’intensitédemarquage.Celapermet- taitd’analyser lesrésultats en deuxgroupes de patients, ceuxqui marquaientfaiblementoufortement lET-1oule ET-AR. Nouspensonsavoirobtenuune plusgrande finesse pourdiscriminer lesprofils d’expressiondel’axeendothé- linepathologique.DanslapublicationdeRosenblattetal., l’expressiondel’ET-1étaitanalyséeentreunecombinaison d’intensitésdemarquage(de0à3)etdescoresdecellules marquéesaveclaplusforteintensité[10].Devantlavaria- bilitédes méthodes delecture publiées, ilparaît difficile decomparer lesrésultatsdes études.Laméthode delec- tureenintensitédemarquageestsoumiseàlasubjectivité dupraticien(biaisdemesure).Maislalectureétaitréalisée enaveugle des renseignementscliniques. Lalecture était pratiquéeparunseulpraticien,cequipouvaitainsiannu- leruneintersubjectivitédeplusieurslecteurs.Lepraticien avaitdéjà travaillésur lestravaux antérieurs del’ET-1du serviceetavaitdoncuneexpériencedelatechnique.

Notre étude retrouve une différence statistiquement significativepourl’expressiondel’ET-1chezlespatientsqui présentaient une REB.En analyse univariée,ET-1était un biomarqueurpronostic.Nosrésultatsconfortentl’hypothèse d’un rôle de l’ET-1, déjà décrit dans la littérature, sur la progressiontumorale.Godara etal. avaientmontréun profild’expressionsupérieurdel’ET-1danslestumeursde la prostate à phénotype plus agressif [11,12]. Hors, nos patientsremplissaientdescritèresparacliniquesdelésions à risque intermédiaires de progression ou à haut risque selond’Amico[13—15].Nosrésultatsallaientdanslemême sens que ceux de Montironi etal. avec des pourcentages decellulesmarquées enET-1supérieureschezlespatients hormonorésistants[9].

L’expression d’ET-1apparaîtcomme unfacteur pronos- tiqueenanalyseunivariéemaisneressortpasdumodèlede régressiondeCoxenanalysemultivariée.Dansl’étudede Rosenblattetal.[10],unecomparaisonentrerécidivesbio- logiquesaprèsPR pourtumeurlocaliséesdelaprostateet expressiondel’ET-1montraituneexpressionsupérieurede

l’ET-1enanalyseunivariée.Enrevanche,l’analysemultiva- riéenefaisaitpasressortirnonplusET-1commeunfacteur indépendant de la récidive biologique. L’analyse multiva- riéedecetteéquipeprenaitencomptelestatutdesmarges chirurgicales,lesscoresdeGleasondéfinitifetlestauxde PSA.

LespatientscT3N+évoluantversuneREBexprimaient, dans notre étude, à 80% fortement le récepteur ET-AR.

Pourlespatients restéshormonosensibles, seulement20% exprimaientfortementl’ET-ARsurlesbiopsies.L’expression d’ET-ARenanalyseunivariée,cependant,neressortaitpas commeunfacteurpronostiquedelaREB(p=0,109).Mon- tironi et al. objectivaient pour l’expression d’ET-AR une corrélation avec l’agressivité des tumeurs et leur carac- tèrehormonorésistant[9].Godaraetal.montraientqueles patientsévoluantversdesmétastasesosseusesexprimaient lerécepteurAfortement[12].Notresérienerapporteque lesuivide44maladescT3N+,dont 27ontévoluédansleur suivi vers la REB. Dans l’étude de la Mayo clinique, il a nécessité3465prostatectomies totaleset lymphadénecto- miespourpublierunesériede322patientsN+en2001[16].

Lasélectiondespatients,dansnotresérie,étaitbaséesurle compterendudescuragesganglionnairesaccessiblesdansla périoded’inclusion.Avant2004,aucundossiern’étaitdispo- nibleparl’outilinformatiquedansnotreservice.Nousavions dûégalementéliminerles maladesperdusde vuedans la période ouqui avaient bénéficié d une radiothérapie, ou avecdonnéesmanquantesentauxsériquesduPSA.

Notre étude objective, en univariée, l’effraction cap- sulaire comme un facteur de confusion. La valeur de p (p=0,0493) étaitau seuildesignificativité. Lenombrede ganglionsenvahisétaitégalementunfacteurdeconfusion.

Mais l’étude de Schumacher et al. avait déjà montré le mauvaispronostic desmaladesayant plus detrois adéno- pathies envahies sur la survie spécifique à dix ans [17].

Il conviendrait de poursuivre le recueil de données avec des marquages en ET-1et ET-AR pour pouvoir trancher si l’axeendothélinepathologiqueestunbonbiomarqueurpro- nostiquesur les biopsiesde prostate. Prédire lespatients évoluant ou non sous hormonothérapie vers l’hormono- indépendance pourrait modifier la prise en charge des maladeset,notamment,lemomentdel’introductiondes nouveauxanti-ET-1.Avecnotresérie,leclinicienpeutrete- nir qu’un malade marquant fortement l’ET-1a un risque relatif1,9foissupérieurd’évoluerdèslapremièrelignede traitementvers l’hormono-indépendanceetque ce délais estavancéenmoyennedehuitmois.

Conclusion

Notre étude a montré la faisabilité de l’analyse immnu- histochimique pour l’axe endothéline des patients T3N+.

Chezlesmaladesau stadelocalement avancéetmétasta- tiqueganglionnaire,l’expressionfortedel’ET-1surbiopsie étaitunfacteurprédictif d’uneREBdès lapremièreligne d’hormonothérapie.L’ET-AR,mêmes’ilétaitexpriméforte- mentdans80%desmaladeséchappantàlapremièrelignede traitement,n’apparaissaitpascommeunfacteurpronostic.

L’ET-1apparaît comme un biomarqueur utile au pro- nostic des malades T3N+ sur les biopsies de prostate.

Prédire les patients qui évolueront précocement vers

l’hormono-indépendance pourrait modifier la prise en charge. Une étude immunohistochimique similaire serait intéressante sur les patients répondeurs cliniquement ou biologiquement aux antirécepteurs A inclus dans l’essai Enthuse, par exemple. Il s’agirait de déterminer à quels patients profitent le plus les nouvelles molécules. Cela permettrait de répondre à la question: «les répondeurs expriment-t-ilsdavantage l’ET-1oule récepteurAsurleur biopsiesdeprostate?».

Déclaration d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.

Références

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