Les entérobactéries sécrétrices de bétalactamases à spectre élargie en Réanimation Médicale : incidence, Facteurs de risque, facteurs pronostiques et profil de sensibilité.

ﻢﻠﻋ ﻻ ﻚﻧﺎﺤﺒﺳ

ﺎﻨﺘﻤﻠﻋ ﺎﻣ ﻻإ ﺎﻨﻟ

ﻢﯿﻠﻌﻟا ﺖﻧأ ﻚﻧإ

A ma mère Touria Haouari

Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la

source de tendresse. Tes prières et ta bénédiction m’ont été d’un grand

secours.

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente

Pour exprimer ce que tu mérites Pour tous les sacrifices

Que tu n’as cessé de donner depuis

Que tu m’as mis au monde.

Je te dédie ce travail en témoignage

De mon profond amour.

Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé,

longue vie et bonheur.

A mon père

Moulay Driss Elhallabi Kettani

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le

dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour toi.

Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit pour mon

éducation et mon bien être.

Tu as toujours été pour moi, l’exemple de l’honnêteté, de la

persévérance et de la loyauté.

Tu as été le premier à m’encourager à aller si loin dans les études.

Tu m’as inculqué le goût du travail, de la rigueur, de la persévérance et

de l’ambition.

A ma Femme

Suzanne Belahnech ép. Kettani

A la femme de ma vie.

Tes sacrifices, ton soutien moral, ta gentillesse sans égal, ton amour

et ton profond attachement et l’espoir que je vois dans tes yeux chaque

jours m'ont permis de faire face aux moments les plus difficiles de ma

vie. Avec toi le chemin de la Vie, Chaque jour s’embelli,

Merci pour ton aide, tes conseils et tes encouragements.

Que dieu réunisse nos chemins pour un long commun serein et que

ce travail soit témoin de ma reconnaissance et de mon amour sincère et

fidèle.

A la mémoire de ma petite fille

Nuls mots ne sauraient exprimer l’amour que je tiens pour toi, Ta

perte a bouleversé ma vie.

J’avoue devant Dieu et devant tout le monde que c’est à cause de

toi que j’ai commencé ce travail

Que Dieu t’accueille en sa sainte miséricorde.

Et Que ton âme repose en paix

A ma belle-famille

Merci d’avoir été une deuxième famille pour moi et de m’avoir

accueillie à bras ouverts.

Khalti Rajaa Bousakni, merci pour tes prières et ta tendresse, tu es

un exemple de bonté et de générosité.

Aami Lhaj AbdoulMoutttalib Belahnech, ta rigueur et ton savoir

sont un modèle à suivre. Merci pour ta gentillesse et ta disponibilité.

Hamza, Rita, Kenza et fati, je vous exprime à travers ce travail

mes sentiments de fraternité. Grâce à votre gentillesse et votre humour,

je me suis senti chez moi dès le premier jour.

A ma grande mère

Mi lala Lhajja Touria Lmnicher : Ta sagesse et tes conseils me

marqueront à jamais, que Dieu te préserve et t’accord la santé et une

longue vie.

A ma famille Maternelle

Hakim et sa Femme Hakima et mes cousine Safae et Salma Khalti

Rachida, mes cousines Ghizlane et Jihane et leurs conjoint et aux petits

adorables Adam et Abid Mon cousin Soufiane et sa femme

A ma famille Paternelle

Amami : AbdelAli, Yahya et leurs familles

Aamati : Aziza, Fatiha et leurs familles

A tous mes amis

Azzeddine, Ismail, Othmane, Saad, Yassine, Hamza,

Jalal, oualid, Imad, Amine, Mohammed, Naoufal,

Je vous dédie ce travail en hommage à tous les moments agréables,

inoubliables que nous avons vécu ensemble.

Avec tout mon amour, je vous souhaite un avenir souriant

.

A

Notre Maître et Président de Jury

Monsieur le Professeur Amine Ali ZEGGWAGH

Professeur de Réanimation Médicale

C’est pour nous un grand Honneur de voir présider notre jury de

thèse.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre profonde

gratitude, de nos remerciements les plus sincères et de notre respect.

A

Notre Maitre et Directeur de Thèse Monsieur Tarek

DENDANE le Professeur Agrégé de Réanimation

Médicale

Recevez, Monsieur DENDANE, mes plus sincères remerciements

pour m’avoir confiée ce travail et pour m’avoir accueilli dans votre

service. Je tiens également à vous exprimer toute ma reconnaissance

pour ces 20 mois passées à vos cotés. Tout au long de ce temps, votre

grande disponibilité, votre rigueur scientifique, votre enthousiasme et

vos précieux conseils m’ont permis de progresser et de travailler dans les

meilleures conditions. Soyez assuré, Monsieur, de toute mon estime,

mon respect et ma profonde gratitude.

A

Notre Maître et Juge de Thèse Monsieur le Professeur

Mimoun ZOUHDI Professeur de Microbiologie

Nous vous remercions vivement pour l'honneur que vous nous faites

en acceptant de juger ce travail.

Nous sommes très sensibles à votre gentillesse et à votre accueil très

aimable.

A

Notre Maître et Juge de Thèse Madame Le Professeur

Salma ECHCHERIF ELKETTANI Professeur en

Anesthésie et Réanimation.

Nous sommes très sensibles à l'honneur que vous nous faites en

acceptant de juger notre travail.

Veuillez accepter nos remerciements ainsi que le témoignage de

notre respect et notre gratitude.

A

Notre Maitre et Juge de Thèse Monsieur le Professeur

Khalid ABIDI Professeur de Réanimation Médicale

Nous sommes honorés par votre présence dans notre jury. Nous

vous remercions pour l’aide apportée lors de l’élaboration de ce travail.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre reconnaissance.

Introduction ...1 Matériel et méthodes ...5 I. Matériel d’étude ...6 1. Présentation de l’étude ...6 2. Critères d’inclusion ...6 3. Critères d’exclusion ...6 II. Méthodes d’étude...6 1. Recueil des données ...6 1.1. Données démographiques et épidémiologiques...7 1.2. Scores de gravité ...8 1.3. Défaillances viscérales ...8 1.4. Données cliniques et biologiques ...8 1.5. Procédures thérapeutiques invasives ...9 1.6. Données bactériologiques ...9 1.7. Données thérapeutiques ... 12 1.8. Données évolutives ... 12 2. Méthodes statistiques ... 19 Résultats ... 20 I. Etude descriptive ... 21 1. L’incidence ... 21 2. Caractéristiques des patients ... 23 2.1 Age ... 23 2.2 Sexe ... 23 2.3 Origine ... 24 2.4 Diagnostic d’hospitalisation ... 24 2.5 L’état de santé antérieur ... 25 2.6 Hospitalisation antérieure ... 26 2.7 Antibiothérapie antérieure à l’admission ... 26 2.8 Score de Gravité de la pathologie d’admission ... 27 2.9 Défaillances viscérales ... 27 2.10 Les données cliniques et biologiques ... 29

2.11 Procédures thérapeutiques ... 30 2.11.1 Voie veineuse périphérique ... 30 2.11.2 Voie veineuse centrale ... 30 2.11.3 Sondage vésical ... 30 2.11.4 Ventilation mécanique ... 30 2.11.5 Drogues vasoactives ... 31 3. Données microbiologiques des infections à EBLSE ... 31 3.1 Délai de survenue des EBLSE ... 31 3.2 Site d’infection ... 32 3.3 Les germes isolés ... 33 3.4 Profil de sensibilité des EBLSE selon leur caractère communautaire ou nosocomiale ... 34 3.5 Données thérapeutiques ... 36 4. Évolution ... 37 4.1. La durée de séjour ... 37 4.2. Mortalité ... 37 II. Etude analytique ... 38 1. Comparaison des patients selon le caractère communautaire et nosocomiale 38 2. Facteurs prédictifs ... 40 2.1. Résultats de l’analyse univariée ... 40 2.2. Résultats de l’analyse multivariée... 41 3. Facteurs pronostiques :... 42 3.1. Facteurs pronostiques des Entérobactéries ... 42 3.1.1. Résultats de l’analyse univariée ... 42 3.1.2. Résultats de l’analyse multivariée ... 43 3.2. Facteurs pronostiques des EBLSE ... 43 Discussion ... 44 Conclusion ... 54 Résumé ... 56 Bibliographie ... 60

1

2

L'émergence des entérobactéries productrices de Bêta Lactamases à spectre élargi (EBLSE) est un enjeu majeur de santé publique au niveau mondiale. Elles occupent une place prépondérante parmi les germes responsables d’infections à la fois communautaires et nosocomiales.

Les bétalactamases à spectre étendu (BLSE) constituent une grande famille très hétérogène d'enzymes bactériennes qui inactivent la plupart des bêta-lactamines à l'exception des céphamycines et des carbapénèmes [1]. Elles sont le plus souvent d'origine plasmidique ce qui explique leur rapidité de diffusion et d'évolution.

Les BLSE sont retrouvées essentiellement dans la famille des entérobactéries, principalement Escherichia coli, Klebsiella et Enterobacter, plus rarement Serratia, Citrobacter, Proteus, Salmonella, Shigella ; ou des bactéries Gram négatif non fermentatives notamment le Pseudomonas et l’Acinetobacter [1].

Au cours des dernières années, une circulation des souches entre les milieux hospitaliers et communautaires a été observée. Les différentes études montrent que le développement et la propagation de BLSE sont principalement liés à l’utilisation des bêta-lactamines, et que la colonisation du tube digestif joue un rôle très important [2].

Les données présentées par les réseaux internationaux de surveillance ne donnent pas une cartographie exacte de la prévalence dans les différentes régions du monde, mais montrent une répartition non homogène des entérobactéries BLSE à l’échelle mondiale, avec par ordre décroissant de prévalence : l’Amérique du Sud, l’Asie, l’Europe et l’Afrique.

3

Pour le continent africain, il n’existe pas de données globales, même si des études régionales laissent présager d’une forte prévalence [3].

Les infections à EBLSE peuvent s'observer sous forme de cas isolés, groupés, ou de véritables épidémies. La tendance à la diffusion clonale des EBLSE est bien démontrée ; elles sont principalement impliquées dans les infections urinaires (> 50%), symptomatiques ou non et les bactériémies (5 à 20%) [4].

Au Maroc, peu de travaux se sont intéressés à l’étude des EBLSE. Une étude réalisée à l’Hôpital Militaire d’instruction Mohammed V (HMIMV) a montré que les entérobactéries représentent 35 à 40% des bactéries responsables des infections nosocomiales [4] et que les EBLSE représentent environ 10%.

Dans le service de Réanimation Médicale du CHU Ibn Sina, les impressions du personnel médical et paramédical plaident en faveur d’une recrudescence des infections à EBLSE ces dernières années. Etant donné qu’aucune étude n’a été réalisée auparavant dans le service sur la surveillance et la lutte contre l’émergence et la dissémination des souches d’EBLSE, nous avons réalisé une étude prospective sur 22 mois en exploitant les patients présentant des prélèvements bactériologiques positifs à EBLSE.

4

Ainsi, les objectifs de notre étude étaient :

 Les objectifs principaux :

1. Evaluer l’incidence des infections à Entérobactéries sécrétrices de Bétalactamases à Spectre Etendu (EBLSE) en Réanimation médicale.

2. La sensibilité des EBLSE aux antibiotiques.

3. Les facteurs prédictifs d’infections à EBLSE.

4. Les facteurs pronostiques.

 Les objectifs secondaires :

1. Recueillir les informations sur la morbidité et la mortalité des patients.

2. Estimation globale du surcoût des infections à BLSE basée surtout sur la prolongation de la durée du séjour.

5

6 I. Matériel d’étude

1. Présentation de l’étude

Il s’agit d’une étude de cohorte prospective menée au service de Réanimation Médicale du CHU Ibn Sina à Rabat de Janvier 2013 à Octobre 2014.

Le service de Réanimation Médicale a fonctionné durant l’étude avec une capacité litière moyenne de 8 lits et reçoit en moyenne 340 patients par an avec un taux moyen d’occupation de 95%.

2. Critères d’inclusion

Sont inclus dans l’étude tous les patients ayant présenté au moins un prélèvement bactériologique positif à Entérobactéries BLSE à partir d’un site normalement stérile associé à un syndrome infectieux clinico-biologique.

3. Critères d’exclusion

Sont exclus de l’étude les patients dont les données étaient insuffisantes pour permettre leur exploitation.

II. Méthodes d’étude 1. Recueil des données

A l’aide d’une fiche d’exploitation plusieurs variables ont été relevées (Figure1) :

7

1.1. Données démographiques et épidémiologiques Les données démographiques et épidémiologiques étaient :

- l’âge ;

- le sexe ;

- la provenance : urgences, service intra-hospitalier (SIH) ou service extrahospitalier (SEH).

- le principal diagnostic d’hospitalisation classé en fonction de son caractère hémodynamique, infectieux, métabolique, neurologique, respiratoire ou toxique ;

- l’état de santé antérieur selon l’index de Co-morbidité de Charlson qui recherche six maladies chroniques et 5 conditions morbides (Figure 2) ; et le score de Mac Cabe (figure 3);

- une hospitalisation antérieure durant les 30 jours précédant l’admission avec précision du service et de la durée du séjour et

- la prise d’une antibiothérapie antérieure à l’hospitalisation.

- les antécédents :

 diabète

 insuffisance rénale

 insuffisance respiratoire

 maladies nécessitant un traitement immunosuppresseur ou corticoïde

 habitudes Alcoolo-Tabagiques

8 1.2. Scores de gravité

Deux scores de gravité ont été calculés pour chaque patient à l’admission en réanimation.

 Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II (Apache II) (Figure 4).

1.3. Défaillances viscérales

Sept défaillances viscérales ont été recherchées pendant les 24 premières heures de l’admission selon les définitions adoptées par TRAN (Tableau I).

1.4. Données cliniques et biologiques  Données cliniques :

Au cours des premières 24 heures d’admission, la valeur péjorative des variables suivantes a été :

- la pression artérielle systolique et diastolique (mmHg) ;

- la fréquence cardiaque (battements/min) ;

- la fréquence respiratoire (cycles/min) ;

- la température (C°) ;

- le score de Glasgow.

 Données biologiques :

Durant les premières 24 heures d’admission, les valeurs péjoratives des paramètres biologiques suivants ont été notées:

- la numération de la formule sanguine (NFS);

9 - la kaliémie (mmol/L);

- l’urémie (g/L);

- la Créatininémie (mg/L);

- le taux de bicarbonate sanguin (mmol/L);

- la Glycémie (g/L);

- la Protidémie (g/L);

- Protéine C réactive (CRP).

1.5. Procédures thérapeutiques invasives

Les procédures thérapeutiques invasives évaluées chez les patients durant leur séjour ont été :

- la ventilation mécanique : date de mise en place, durée totale. - la sonde urinaire : date de mise en place, date d’ablation.

- la voie veineuse centrale (VVC): date de mise en place, durée totale et nombre de changement.

- la voie veineuse périphérique (VVP): date de mise en place, durée totale et nombre de changement.

1.6. Données bactériologiques

Les données bactériologiques des prélèvements positifs à Entérobactéries réalisés chez chaque patient ont porté sur :

 la date du prélèvement par rapport à l’admission

Celle-ci permettra de différencier entre la nature communautaire acquise dans les 48 heures suivant l’admission à l’hôpital [1] (< 48 heures) et

10

nosocomiale acquise après un délai de 48 heures de l’admission au service de réanimation [1] (≥ 48 heures) de l’infection. L’infection nosocomiale sera considérée précoce si ce délai est compris entre 2 et 5 jours et tardive du delà de 5 jours (≥ 5 jours).

 le site de prélèvement

- hémocultures : réalisées par un prélèvement de 10 ml de sang ensemencés sur milieux aérobies et anaérobies.

- examen cytobactériologique des urines (ECBU) : avec recueil de 10ml d’urines à travers la sonde vésicale.

- prélèvements pulmonaires :

 Prélèvement distal protégé (PDP) ou un lavage broncho alvéolaire (LBA) réalisés chez les patients intubés et ventilés.

 Un examen cytobactériologique des crachats (ECBC) a été réalisé chez les patients non intubés.

- autres prélèvements : Ecouvillonnage cutané ou péritonéal.

 Méthode bactériologique

Les EBLSE ont été identifiées sur l’antibiogramme par une résistance au céfotaxime et/ou au ceftriaxone. La recherche d’EBLSE s’est faite par le test de synergie entre une céphalosporine de 3ème génération et un inhibiteur de bêta-lactamase. Une suspension bactérienne préparée comme pour l’antibiogramme classique est ensemencée par inondation.

Un disque d’amoxicilline+acide clavulanique est déposé à 3 cm centre à centre de la céphalosporine de 3ème génération : céfotaxime, ceftazidime,

11

ceftriaxone et aztréonam pour les entérobactéries du groupes I et II, de disques de céfépime et ceftazidime pour les entérobactéries du groupe III.

 l’espèce bactérienne isolée

 le profil de résistance aux antibiotiques

L’étude de la sensibilité des germes aux différents antibiotiques a été réalisée selon la méthode de diffusion en gélose avec disques et selon les recommandations de la Société Française de Microbiologie [10]. Nous avons étudié la sensibilité des souches d’entérobactéries aux antibiotiques suivants :

- Colistine - Amikacine - Fosfomycine - Imipénème - Gentamycine - Céphalotine - Céfoxitine - Ertapénème - Nitrofurane - Céfixime - Ceftazidime - Acide naledexique - Ceftriaxone - Aztréonam - Norfloxacine - Céfépime - Tazobactam-pipéracilline - Ciprofloxacine

12 - Sulfamétoxazol-trimetoprime - Ticarcilline-acide clavulanique - Amoxicilline protégé - Ticarcilline - Ampicilline 1.7. Données thérapeutiques Ont été notés

- les caractéristiques de l’antibiothérapie administrée au service antérieure à l’identification de l’Entérobactérie : nature et nombre des antibiotiques, durée moyenne de prescription,

- Le délai médian écoulé entre le début de l’antibiothérapie et l’isolement du germe

- le type et la durée d’antibiothérapie prescrite et sa nature adaptée ou non.

1.8. Données évolutives

L’évolution des malades a été appréciée par: - la durée du séjour ;

- le décès ou la survie ;

- la sortie ou le transfert vers un autre service.

13

Les infections à entérobactérie en Réanimation Médicale

Nom : ………Prénom : ………. NE : ………. DE Hop: ……… DE Réa:

……….DDS pré Réa : …………

DDS Réa: …j ; Age :… ans ; Sexe : M F Provenance : D Urg SIH SEH

APACHE II adm: ….. ; APACHE II inf….; Charlson: …; Mac Cabe…. ; Sofa adm :….;; ASIS : ….

DIAGNOSTIC PRINCIPAL D’ADMISSION:……….

ANTÉCÉDENTS : Tabac Cannabisme Alcool I Rén Chr Cirrhose

BPCO I cardiaq

Diabète Type : 1 2 Infection VIH Corticothérapie AVC Autres

Préciser………. Médicaments Préciser

(DCI)…..………..…………

Hospitalisation antérieure Service : ………. Durée : ………j Antibiothérapie antérieure Oui Non

Si oui, quel(s) ATB :……… ; Durée

Traitement :………

SIGNES CLINIQUES A L’ADMISSION (prendre la valeur péjorative au cours des

1ères 24 h d’admission)

PAS/PAD……/……mmHg FC………batt/min FR………cycle/min

Température……°C GCS……

Défaillance Viscérale : Neurol Resp CardioVx Rénale Hépatique Hémato Digestive

Sepsis sévère : Oui Non ; Choc septique : Oui Non

SIGNES BIOLOGIQUES A L’ADMISSION

Na……mmol/L ; K+… mmol/L ; Urée adm…..g/L ; Créatinine adm….mg/L ;

HCO3……mmol/L ; Glycémie……g/L ; Protides………g/L GB………../mm3 ;

Hb……….g/dl ; PQ…………/mm3 CRP :….….mg/l ;

PROCEDURES

VVP J0 à J…Changement VVP Combien de fois :……

VVC J… à J…. Changement VVC Combien de fois : …… Site: Jug S/s Clav Fémoral

Sonde urinaire J….. à J…… Remise SU Combien de fois : ……

VM Début à J…. Durée……….jours Dialyse Nombre : ………

Germes découverts sur les différents sites :

N ° J

+

Type de prélèvements Type de

germes

ATB

Probabiliste ATB Adaptée

ATB H C PD P ECB U Kt VC Autr es Nature Dur ée Nature Dur ée Inappr op Approp riée

14

EVOLUTION

DDSen réanimation : …………..jours Décès en réanimation : Oui Non Transfert : Oui Non Service : ...

Résultats des prélèvements positifs :

N° Im ep en em e E rt ap en em e M er op en em e C ef tr iaxon e C ef taz ed im e A c F u si d iq u e P ip ér /T az o C ip ro L évof Moxi f C ol is tin e T M P /S M X P h én ic ol é 1 S CMI Blac 2 S CMI Blac N° A_m p ic ill in e A M C A m o/ cl av O xac ill in e V an com yc in T ei cop lan in e A c F u si d iq u e G en tam yc in e A m ik ac in e T ob ram yc in e R if am p ic in e T ige cyc lin e 1 S CMI Blac 2 S CMI Blac

15

16

0 : Absence de maladies sous jacentes affectant le pronostic viral

1 : Maladies sous jacentes mettant en jeu le pronostic viral sur un délai de 5 ans. Par exemple : insuffisance cardiaque stade III de la NYHA, un cancer non métastasé, une hémodialyse chronique, une insuffisance respiratoire chronique, une hypertension d’organe, un SIDA stade IV A, B ou C.

2: Maladies sous jacentes estimées fatales en 1 ans. Par exemple : une insuffisance cardiaque stade IV de la NYHA, une insuffisance respiratoire chronique ayant nécessité une ventilation assistée, une leucémie aigue, un cancer métastasé, une encéphalite à VIH, un SIDA stade IV C ou D.

Figure 3 : Classification de Mac Cabe (McCabe, W.R and Jackson, G.G. Arch of Int Med 110(1962), 847 – 891)

17

18

Tableau I : Définitions des défaillances viscérales TRAN et al Crit Care Med 1990 ; 18 : 474 – 9

1. Défaillance cardiovasculaire

- Pression artérielle moyenne ≤ 50 mmHg,

- d'un remplissage vasculaire ou de drogues vaso-actives pour maintenir une pression artérielle systolique > 100 mmHg,

- Fréquence cardiaque ≤ 50 b / min,

- Tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire ou arrêt cardiaque ou infarctus du myocarde.

2. Défaillance respiratoire

- Fréquence respiratoire ≤ 5 ou ≥ 49 c · min-1

- Ventilation mécanique pendant au moins 3 jours ou avec FIO2 > 0,4 ou PEEP > 5 cmH2O

3. Défaillance rénale

- Créatinine ≥ 280 µmol / L (3,5 mg /dL) - Épuration extra-rénale

4. Défaillance neurologique

- score de Glasgow ≤ 6 (en l'absence de sédation). 5. Défaillance hématologique - Hématocrite ≤ 20 %, - Leucocytose ≤ 300/mm3, - Plaquettes ≤ 50 000/mm3, - CIVD. 6. Défaillance hépatique

- Ictère clinique ou bilirubine totale ≥ 51 µmol · L-1 (30 mg / dL), - SGPT > × 2,

- Encéphalopathie hépatique. 7. Défaillance gastro-intestinale

- Ulcère aigu hémorragique (nécessitant plus de 2 unités sanguines/24 h) - Pancréatite aiguë hémorragique,

- Cholécystite aiguë alithiasique, - Entérocolite nécrosante,

19 2. Méthodes statistiques

L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS (version 18). Les variables quantitatives sont exprimées en moyennes ± déviations standards et les variables qualitatives en effectifs et pourcentages. L’analyse descriptive a concerné la population de patients infectés par au moins une Entérobactérie (BLSE et non BLSE) et la sous-population de patients infectés par au moins une EBLSE. Les incidences et les densités d’incidence des infections à Entérobactéries et à EBLSE ont été calculées. Le groupe des patients infectés par une EBLSE a été comparé au groupe des patients infectés par une Entérobactérie non BLSE afin de précisé les facteurs prédictifs de survenue d’une infection à EBLSE. Afin de déterminer les facteurs pronostiques, le groupe des survivants et celui des décédés ont été comparés respectivement dans la population des patients infectés par une Entérobactérie (BLSE et non BLSE) et dans la sous population de patients infectés par une EBLSE.

Les tests statistiques utilisés en analyse univariée ont été le test de t de Student ou le test de Mann-Whitney pour les variables quantitatives et le test du Chi2 ou le test exact de Fischer pour les variables qualitatives. L’analyse multivariée a fait appel à la régression logistique. L’estimation des courbes de survie a fait appel à la technique de Kaplan Meier et la comparaison des courbes au test Log Rank. Les résultats sont considérés comme significatifs si p < 0,05.

20

21 I. Etude descriptive

1. L’incidence

Durant la période étudiée, 700 patients ont été admis au service de Réanimation Médicale parmi ces patients (Figure5) :

 115 patients ont développé une infection à entérobactérie soit une incidence de 16,4 % [IC95% :14,4 - 18,4] correspondant à une densité d’incidence de 0,09/1000 jours-patients. Parmi ces patients :

- 50 patients ont présenté au moins une infection à EBLSE soit une incidence brute de 7,1 % [IC95% :6,1 - 8,1] correspondant à une densité d’incidence de 0,08 /1000 jours-patients. (Cinquante cinq EBLSE ont été isolées chez ces patients (44%)

- 65 patients ont présenté au moins une infection à Entérobactérie non BLSE correspondant à une incidence brute de 11 %. Quatre vingt six Entérobactéries non BLSE ont été isolées chez ces patients.

 Chez les 50 patients, l’infection à EBLSE était : (Figure 6)

- communautaire dans 18 % des cas (n=9).

- nosocomiale précoce dans 34% des cas (n=17).

22

Figure 6 : la répartition des infections à EBLSE selon le caractère communautaire et nosocomiale 18% 34% 48% 82%

EBLSE

23

La répartition des EBLSE avant et après réaménagement du service de Réanimation Médicale est représentée sur la Figure 7

Figure 7 : Evolution du pourcentage des infections à EBLSE avant et après réaménagement du service de Réanimation Médicale

2. Caractéristiques des patients (Tableau II) 2.1 Age

L’âge moyen des patients ayant une EBLSE était de 47 ± 16 ans, avec des extrêmes de 17 et 85 ans.

2.2 Sexe

L’étude a porté sur 31 hommes (56%) et 24 femmes (44%) soit un sex-ratio de 1,3 (Figure 8) 26% 26% 24% 19% 0% 10% 20% 30% 40% 50%

Semestre1 Semestre2 Semestre3 Semestre4

EBLSE n= 55

EBLSE Réaménagement

24

Figure 8 : Répartition des patients selon le sexe 2.3 Origine

La majorité des patients (90%, n=45) a été admise au service de Réanimation Médicale à partir des urgences. Le reste des patients (9,1%, n=5) a été transféré dans le service à partir d’autres services de soins : 4 transferts intra-hospitaliers et 1 transfert extrahospitalier. La durée moyenne de cette hospitalisation a été de 1,5± 1,4 jours [extrêmes: 0 – 8 j].

2.4 Diagnostic d’hospitalisation

Les causes d’admission des 50 patients portant une EBLSE étaient (Figure 9) :

- Pulmonaires chez 23 malades (46%) ; - Neuro-méningées chez 14 malades (28%) ; - Urinaires chez 8 malades (16%) ;

- Toxiques chez 3 malades (6%) ;

- Cardiaques (péricardite et endocardite) chez 2 malades (4%).

56,10 % 43,90 %

Répartition selon le sexe

Homme Femme

25

Figure 9 : Répartition des causes d’admissions de la population à EBLSE 2.5 L’état de santé antérieur

Le score de Charlson était en moyenne de 2,3 ± 2 [extrêmes de 0-9; médiane: 2, quartile : 1 - 4].

Le score de Mac Cabe était de :

- 0 chez 30%. - 1 chez 62%. - 2 chez 8%. 46% 28% 16% 6% 4%

Causes pulmonaires Causes Neuro-méningées

Causes urinaires Causes Toxiques

Causes cardiaques -exacerbation de BPCO : 18% -Pneumopathie communautaire : 22% -Pyo-pneumothorax: 2% -Embolie pulmonaire : 4% - AVC Ischémique : 2% - Acidocétose diabétique 10% - Etat de mal épileptique : 6% - Encéphalopathie hépatique : 6% - Méningo-encéphalite : 4% -Pyélonéphrite: 16% -endocardite: 2% -Insuffisance cardiaque : 2% -Tétanos: 4 % -Organophosphoré: 2%

26

Une ou plusieurs maladies chroniques sous-jacentes ont été retrouvées chez 44 patients (87,3%):

- Diabète sucré chez 15 cas (30%);

- Broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) chez 8 cas (16%); - Insuffisance rénale chronique chez 7 cas (14%) ;

- Tuberculose Pulmonaire chez 6 cas (12%) ; - Insuffisance cardiaque chez 5 cas (10%) ; - Chirurgie chez 4 cas (8%) ;

- Accident vasculaire cérébral chez un cas (2%) ; - Cirrhose chez un cas (2%).

Les conditions morbides relevées sont représentées par :

- La corticothérapie chez 14 patients (28%) ; - Le tabagisme chez 10 patients (20%); - L’infection à VIH chez 4 cas (8%); - L’alcoolisme chez 3 patients (6%). 2.6 Hospitalisation antérieure

Vingt patients (40%) ont eu une hospitalisation antérieure à leur admission en Réanimation Médicale. Quarante cinq patients ont séjourné aux urgences de l’hôpital avant leur admission.

2.7 Antibiothérapie antérieure à l’admission

Dix-huit patients (36%) ont bénéficié d’une antibiothérapie curative avant leur admission en Réanimation Médicale. Douze patients (22%) avaient reçu une Bêta-lactamine. Deux patients ont reçu une quinolone.

27

2.8 Score de Gravité de la pathologie d’admission

Durant les 24 premières heures, la valeur moyenne du score APACHE II était de : 14,8 ± 5,2 [extrêmes : 2 – 25].

2.9 Défaillances viscérales

Une ou plusieurs défaillances viscérales ont été notées chez 43 patients (86%). La défaillance viscérale était (Figure 10):

- Respiratoire dans 37 cas (74%) ; - Cardiovasculaire dans 17 cas (34%) ; - Hématologique 12 cas (24%) ;

- Rénale dans 11 cas (22%) ;

- Neurologique dans 7 cas (14 %) ; - Hépatique dans 2 cas (4%).

Figure 10 : La répartition des défaillances viscérales

Nous avons observé la présence de sepsis sévère chez 23 patients (46%) et un choc septique chez 14 patients (28%).

74% 34% 24% 22% 14% _4% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Respiratoire Cardiovasculaire Hématologique Rénale Neurologique Hépatique

28

Tableau II : Caractéristiques épidémiologiques de la population étudiée

Groupe à Entérobactéries (n=115) Groupe à EBLSE (n=50) n ou m ± DS % ou extrêmes n ou m ± DS % ou extrêmes Age (ans) 50 ± 18 17-85 47 ± 16 17-85 Sexe - Homme 52 45,2 31 56 - Femme 63 54,8 24 44 Origine d'admission - Urgences 104 90,4 45 9 - SIH 7 6,1 4 8 - SEH 1 1 1 2 Diagnostic

d'hospitalisation - Causes pulmonaires 43 37 23 46

- Causes neuro-méningées 18 15 14 28 - Causes urinaires 12 10 8 16 - Causes toxiques 6 5 3 6 - Causes cardiaques 8 6 2 4 Etat de santé antérieur 33 28,7 15 3 - Diabète sucré - Corticothérapie 31 27 14 28 - Tabagisme 23 20 10 2 - Broncho-pneumopathie chronique obstructive 14 12 8 16

- Insuffisance rénale chronique 12 10 7 14

- Tuberculose pulmonaire 8 7 6 12

- Insuffisance cardiaque 8 7 5 1

- Chirurgie 5 4,3 4 8

- infection VIH 4 3,5 4 8

- Alcoolisme 8 7 3 6

- Accident Vasculaire Cérébral 2 1,7 1 2

- Cirrhose 2 1,7 1 2 2,3 ± 2 0 - 9 2,3 ± 2 0 - 9 Score de Charlson Hospitalisation antérieure 39 33,9 20 40 35 30 18 36

Antibiothérapie antérieure à l’admission 14,4 ± 5,4 0 - 26 14,8 ± 5,2 2 - 25 APACHE II 94 81,7 43 86 Défaillances viscérales

29

2.10 Les données cliniques et biologiques (Tableau III, IV) Les données cliniques sont représentées sur le tableau III :

Tableau III : Caractéristiques cliniques des patients à l’admission

m ± DS : moyenne ± déviation standard ; n = effectif

Les données biologiques sont représentées sur le tableau IV :

Tableau IV : Caractéristiques biologiques des patients à l’admission

Groupe à Entérobactéries (n=115) Groupe à EBLSE (n=50) m ± DS ou médiane Extrêmes ou IQ m ± DS ou médiane Extrêmes ou IQ - Natrémie (mmol/L) 138,8 ± 11,7 102 - 180 138,7 ± 13 102 - 180 - Kaliémie (mmol/L) 4,3 ± 1 3 - 7 4,4 ± 0,9 3 - 7 - Urémie (g/L) 0,9 ± 0,9 0,1 - 3,2 1 ± 0,8 0,1 - 3,2 - Créatininémie (mg/L) 19,4 ± (30) 4 - 220 25,4 ± 36,4 4 - 220 - Bicarbonates sanguins (UI/L) 20 ± 4,6 7 – 36 21 ± 4,5 7 – 36 - Glycémie (g/L) 1,9 ± 1,15 0,4 - 6,8 1,7 ± 1 0,4 - 6,8 - Protidémie (g/L) 60,9 ± 11,8 36 - 78 59 ± 9,7 36 - 78 - Globules blancs (éléments/mm³) 13366 ± 6943 190 - 34720 13403±8033 190 - 34720 - Hémoglobine (g/dL) 11,4 ± 2,9 4,3 - 16,1 10,7 ± 2,8 4,3 - 16,1 - Plaquettes (éléments/mm³) 228947±117665 16000 - 494000 216940±107665 16000 - 494000 - CRP (mg/L) 133,5 ± 110 2,8 - 384 141 ± 110 2,8 - 384

m ± DS : moyenne ± déviation standard ; n = effectif

Groupe à Entérobactéries (n=115)

Groupe à EBLSE (n=50)

m ± DS Extrêmes m ± DS Extrêmes

- Pression artérielle systolique (mmHg) 114 ± 27,8 50 - 180 115,4 ± 30 50 - 180 - Pression artérielle diastolique (mmHg) 64,6 ± 17,7 30 - 110 63,4 ± 18,5 30 - 100 - Fréquence cardiaque (bat/min) 101 ± 22 40 - 160 101 ± 22 40 - 146 - Fréquence respiratoire (cycles/min) 25 ± 8 13 - 50 24 ± 7 13 - 46 - Température (°C) 37,4 ± 1,2 35 - 41 37,4 ± 1,1 35 - 39,7

30

2.11 Procédures thérapeutiques (Tableau V) 2.11.1 Voie veineuse périphérique (VVP)

Tous les patients avaient une VVP à l’admission durant en moyenne 11,7 ± 10,3 jours (extrêmes: 1 - 40 j ; médiane: 6 [3 - 12 j]) ; un changement a été effectué chez 60% des patients (n=30) avec un nombre de changement moyen de 2,5 ± 1,5 [extrêmes:0 - 10 ; médiane: 5].

2.11.2 Voie veineuse centrale (VVC)

Le recours à la VVC a été nécessaire chez 27 patients (54%) et ce au septième jour d’hospitalisation en moyenne [7 ± 8,8 j ; extrêmes : 0 – 30 j ; médiane : 3 j, quartiles: 1 - 6 j] et pendant une durée moyenne de 4,3 ± 6,3 j [extrêmes : 1 - 23 j ; médiane : 6 j, quartiles : 4 - 9 j]. Un changement de la première VVC a été réalisé chez 5 patients (10%) et le nombre moyen de changements a été de 1,5 ± 1 [extrêmes : 1 – 2].

2.11.3 Sondage vésical

La présence de sonde urinaire a été notée chez 38 patients (76%) avec une durée moyenne de 9,24 ± 9 j [extrêmes: 1 - 30 j, médiane: 7, quartiles: 1,5 – 15]. Elle a été posée le jour de l’admission chez 45 patients (90%).

2.11.4 Ventilation mécanique

Le recours à la ventilation mécanique a été nécessaire chez 37 patients (74%) dont 30 % étaient intubés à l’admission. Le délai médian entre l’admission et le recours à la ventilation mécanique a été de 1j. Sa durée médiane a été de 7j [quartiles : 4 - 18 j].

31 2.11.5 Drogues vasoactives

Le recours aux drogues vasoactives a été nécessaire dans 24% des cas (n= 12).

Tableau V : Procédures invasives réalisées chez les 115 patients

Groupe à Entérobactéries (n=115) n ou m ± DS % ou extrêmes Groupe à EBLSE (n=50) n ou m ± DS % ou extrêmes Voie Veineuse Périphérique - Durée 10,4 ± 7 1- 60 11,7 ± 10,3 1-40 -Changement 58 50 30 60 -Changement / patient 2,4 ± 1,7 0-12 2,5 ± 1,5 0-10

Voie veineuse centrale -Jour d’insertion 6,7 ± 7 0-30 7 ± 8,8 0-30

-Durée totale 2,9 ± 5,2 1-30 4,2 ± 6 1-23

-Changement 9 7 5 10

-Changement / patient 2 ± 1 1-2 1,5 ± 1 1-2

Sondage vésical -Durée 7,4 ± 4 1-40 9,2 ± 9 1-30

Ventilation mécanique -Durée 6 3-20 7 4-18

-Jour de mise en place 2 ± 5 1-30 2 ±5 1-30

m ± DS : moyenne ± déviation standard ; n = effectif

3. Données microbiologiques des infections à EBLSE 3.1 Délai de survenue des EBLSE (Tableau VI)

Sur les 50 patients de l’étude, 55 EBLSE ont été isolées et 5 patients avaient deux EBLSE (10% des cas). Le délai moyen de survenue des EBLSE était de 7,5 ± 8j [extrêmes : 0 - 35 ; médiane : 4j, quartile: 1 – 8].

Le délai moyen de survenue de la première infection à EBLSE (n= 50) à partir de l’entrée en réanimation a été de 7,2 ± 8 j [extrêmes : 0—35 ; médiane : 4j]. Le délai moyen de survenue de la deuxième infection à EBLSE (n= 5) à

32

partir de l’entrée en réanimation a été de : 10,6 ± 12,2 j [extrêmes : 0 - 32 ; médiane : 5j].

Tableau VI : Délai d’identification des Entérobactéries et des EBLSE

Entérobactéries EBLSE

n m ± DS (médiane) extrême n m ± DS (médiane) extrême

Premier germe (j) 115 6,8 ± 8(4) 0 - 60 50 7,2 ± 8(4) 0 - 35

Deuxième germe (j) 22 9 ± 9,6(4) 0 - 32 5 10,6 ± 12,2(5) 3 - 32

Troisième germe (j) 4 19,2 ± 11,7(23) 2 - 28 0 0 0

m ± DS : moyenne ± déviation standard ; n = effectif

3.2 Site d’infection (Tableau VII, Figure 11) Les sites d’infections sont représentés sur le tableau VII

Tableau VII : Sites d’infections à entérobactérie et EBLSE

Entérobactéries (n=141) EBLSE (n=50) Site d’infection n % n % Pulmonaire 51 37 22 40 Urinaire 64 46 18 32 Bactériémie 18 12 12 22 Cutané 4 3 1 1,8 Coproculture 2 2 2 3,6

33

Figure 11 : Sites d’infection des EBLSE.

3.3 Les germes isolés (Tableau VIII, Figure 12)

Les 55 espèces bactériennes (n=50) sont identifiées sur le tableau VIII :

Tableau VIII : Répartition des germes impliqués dans les infections à EBLSE

Entérobactéries EBLSE n % n % Escherichia coli 48 42 13 23,6 Klebsiella pneumoniae 44 38 27 49,1 Enterobacter cloacae 5 4 4 7,3 Enterobacter aerogenes 4 3 4 7,3 Providencia stuartii 4 3 3 5,5 Proteus mirabilis 2 1,7 0 0 Citrobacter feundii 2 1,7 0 0 Klebsiella oxytoca 1 1 0 0 Providencia rettgeri 1 0,8 0 0 Coronobacter spp 1 0,8 1 1,8 Proteus vulgaris 1 0,8 1 1,8 Citrobacter braakii 1 0,8 0 0 Serratia marcescens 1 0,8 0 0 40% 32% 22% 4% _1,8%

Sites d'infection

34

Figure 12: Les isolats d’EBLSE

3.4 Profil de sensibilité des EBLSE selon leur caractère communautaire ou nosocomiale (Tableau IX, X. Figure 13)

Tableau IX : Sensibilité aux antibiotiques des 10 isolats communautaires d’EBLSE

Souches testées Souches S n (%) Souche I n (%) Souches R n (%) Amikacine 10 9(90) 0 1(10) Gentamycine 10 6(60) 1(10) 3(30) Fosfomycine 10 4(40) 1(10) 5(50) Ampicilline 10 0 0 10(100) Amoxicilline-acide clavulanique 9 0 1(11) 8(89) Ticarcilline 9 0 0 9(100) Piperacilline-Tazobatam 9 3(33) 0 6(66) Céfépime 9 1(11) 1(11) 7(77) Céfixime 10 9(90) 0 1(10) Ceftazidime 10 1(10) 0 9(90) Ceftriaxone 10 0 0 10(100) Céfoxitine 10 4(40) 2(20) 4(40) Céphalotine 10 0 0 10(100) Aztréonam 9 0 1(11) 8(88) Imipénème 10 7(70) 3(30) 0 Ertapénème 10 7(70) 0 3(30) Ciprofloxacine 10 0 0 10(100) Norfloxacine 10 1(10) 0 9(90) Nitrofurantoine 10 7(70) 1(10) 2(20) Sulfamétoxazol-trimetoprime 8 1(13) 0 7(86) Ticarcilline-acide clavulanique 9 0 0 9(100) Acide nalidixique 10 1(10) 1(10) 8(80) Colistine 10 10(100) 0 0

n= effectif, S= sensibilité, I= intermédiaire, R= Résistant

49,1% 23,6% 14,6% 5,5% 1,8% 1,8% 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% Pourcentage Klebsiela pneumoniae Escherichia coli Enterobacter Providencia stuartii Coronobacter Proteus Vulgaris

35

Figure 13 : Evolution de la résistance des EBLSE aux carbapénèmes Tableau X : Sensibilité aux antibiotiques des 45 isolats nosocomiaux d’EBLSE

Souches testées Souches S n (%) Souche I n (%) Souches R n (%) Amikacine 45 44(97,8) 1(2,2) 0 Gentamycine 45 25(55,6) 0 20(44,4) Fosfomycine 40 32(80) 1(2,5) 7(17,5) Ampicilline 44 0 0 44(100) Amoxicilline-acide clavulanique 43 0 0 43(100) Ticarcilline 42 5(12,5)) 0 37(87,5) Piperacilline-Tazobatam 41 17(42) 1(2,5) 23(55,5) Céfépime 41 7(17,5) 3(7,5) 31(75) Céfixime 39 4(12) 1(3) 34(85) Ceftazidime 45 5(11) 5(11) 35(78) Ceftriaxone 45 4(9) 1(2,2) 40(89) Céfoxitine 45 21(47) 12(26,5) 12(26,5) Céphalotine 45 1(2,2) 0 44(97,8) Aztréonam 45 5(11) 3(7) 34(75,5) Imipénème 45 32(71) 10(22) 3(7) Ertapénème 45 30(67) 0 15(33) Ciprofloxacine 45 7(16) 0 38(84) Norfloxacine 43 10(22,2) 0 33(79,8) Nitrofurantoine 39 22(57,5)) 1(2,5) 16(40) Sulfamétoxazol-trimetoprime 32 2(6) 1(3) 29(91) Ticarcilline-acide clavulanique 41 1(2,5) 3(8) 37(89,5) Acide nalidixique 42 10(24) 1(2,5) 32(73,5) Colistine 45 41(91) 0 4(9)

n= effectif, S= sensibilité, I= intermédiaire, R= Résistant

52% 24% 14% 10% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

semestre 1 semestre 2 semestre 3 semestre 4

Evolution de la résistance…

36 3.5 Données thérapeutiques

L’antibiothérapie a été prescrite en Réanimation Médicale antérieurement à l’isolement du premier EBLSE chez 46 patients (92%). Ces antibiotiques étaient: (Figure 14)

 les bêta-lactamines dans 45,5 % (n=25) : l’amoxicilline-acide clavulanique, les céphalosporines de 3ème génération (C3G) ;

 les carbapénèmes dans 25,5 % (n=14) : l’imipenème, l’ertapénème ;  les quinolones dans 27,3 % (n=15) : Ciprofloxacine, moxifloxacine,

levofloxacine ;

 la colistine dans 14,5 % (n=8);

 les aminosides dans 9,1% (n=5) : amikacine, gentamycine.

Figure 14 : Les antibiotiques probabilistes utilisés

Le nombre moyen d’antibiotiques préalablement reçus a été de 1,9 ± 0,7 et ce pendant une durée moyenne de 6,8 ± 3,7 j [extrêmes 2—15j, médiane = 6,5

51% 10% 13% 4% 1% 46% 26% 27% 15% 9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

Bétalactamines Carbapénèmes Quinolone Colistine Aminoside

Entérobactérie EBLSE

37

(4—10)]. Le délai médian écoulé entre le début de l’antibiothérapie et l’isolement du germe a été de 3 j [quartiles : 1 – 8 j].

La durée moyenne du traitement de la première infection à EBLSE a été de 6,8 ± 3,9 j (extrêmes: 2 - 15, médiane: 6,5 j).

L’antibiothérapie antérieure a été adaptée dans 17 (37%) cas traités dont 5 cas l’ont été après un délai dépassant les 48 heures suivant le prélèvement identificateur.

4. Évolution

4.1. La durée de séjour

La durée moyenne de séjour chez l’ensemble des malades portant une entérobactérie a été de 10,2 ± 10,2 j [Extrême : 1 - 60 j, médiane : 7 j, quartile =4,5 - 15].

Celle des malades ayant une infection à EBLSE a été de 12,4 ± 10 j [Extrêmes: 2 - 40, médiane: 9 j, quartile = 5 – 17,75].

4.2. Mortalité

Parmi les 115 patients, 65 sont décédés, soit un taux de mortalité globale de 56,5% [IC=95%, 47,5 – 65,5], les survivants (43,5%; n= 50) ont été transférés vers un autre service.

Parmi les 50 patients à EBLSE, 35 sont décédés soit une mortalité globale de 70% [IC=95%, 58 - 82]. Les survivants (30% ; n= 15) ont été transférés vers un autre service.

38 II. Etude analytique

1. Comparaison des patients selon le caractère communautaire et nosocomiale

Les résultats de la comparaison des différentes variables étudiées en fonction de l’origine communautaire ou nosocomiale de l’infection à EBLSE sont rapportés dans le tableau XI, XII

Tableau XI : Comparaison des sujets infectés par les EBLSE selon le caractère communautaire ou nosocomial de la souche isolée

EBLSE communautaire m ± DS ou n(%) n=10 EBLSE nosocomiale m ± DS ou n(%) n=45 p

Antibiothérapie préalable à l'admission 6 (60) 12 (26,7) 0,04

Défaillance hépatique 2 (20) 0 0,03

Durée de voie veineuse périphérique (j) 6,3 ± 6,7 12,8 ± 10,3 0,06

Changement de voie veineuse

périphérique 1,7 ± 1,1 2,8 ± 1,7 0,06

Durée de séjour en réanimation (j) 7,4 ± 6,3 13,3 ± 10,6 0,09

m ± DS : moyenne ± déviation standard ; n= effectif

Quand une antibiothérapie est prescrite avant l’isolement de la première EBLSE, l’infection est plutôt nosocomiale (78,3%, n= 36 vs 21,7%, n= 10, P= NS). En comparant le groupe des EBLSE nosocomiales précoces vs nosocomiales tardives, les bêta-lactamines ont été retrouvées plus fréquemment en antibiothérapie antérieure chez les patients infectés par les souches nosocomiales tardives (62% (n=13) vs 0%, p<0,018).

39

Tableau XII: Comparaison des Résistances selon le caractère communautaire ou nosocomial des EBLSE

EBLSE nosocomiale (n=45) EBLSE communautaire (n=10) P n(%) n(%) Amikacine S 44(97,8) 9(90) 0,092 R 0 1(10) I 1(2,2) 0 Gentamycine S 25(55,6) 6(60) 0,083 R 20(44,4) 3(30) I 0 1(10) Ticarcilline S 5(12,5) 0 0,5 R 37(87,5) 9(100) I 0 0 Piperacilline-Tazobatam S 17(42) 3(33) 0,9 R 23(55,5) 6(66) I 1(2,5) 0 Aztréonam S 5(11) 0 0,1 R 34(75,5) 8(88) I 3(7) 1(11) Imipenème S 32(71) 7(70) 0,62 R 3(7) 0 I 10(22) 3(30) Ertapénème S 30(67) 7(70) 0,63 R 15(33) 3(30) I 0 0 Ciprofloxacine S 7(16) 0 0,18 R 38(84) 10(100) I 0 0 Colistine S 41(91) 10(100) 0,32 R 4(9) 0 I 0 0 n= effectif

40

La résistance aux antibiotiques étudiés était similaire quelque soit la nature nosocomiale ou communautaire de la souche isolée.

2. Facteurs prédictifs

2.1. Résultats de l’analyse univariée

Les résultats de l’analyse univariée trouvent plusieurs facteurs prédictifs présentés sur le tableau XIII :

Tableau XIII : Facteurs prédictifs de développement d’une EBLSE

Entérobactérie non BLSE EBLSE m ± DS ou (n=65) m ± DS ou (n=50) n (%) n (%) P

Durée de séjour pré-réanimation 3,8 ± 8,7 1,5 ± 1,5 0,042

sexe masculin 24(36,9) 28(56) 0,042 Défaillance respiratoire 35(53,8) 37(74) 0,027 Défaillance Rénale 5(7,7) 11(22) 0,028 fréquence respiratoire 27,3 ± 8 24,5 ± 7 0,034 Créatinine 15,4 ± 14,3 25,4 ± 36,9 0,048 Hémoglobine 11,9 ± 2,8 10,7 ± 3 0,024

présence d'une voie veineuse centrale 21(32,3) 27(54) 0,019

durée de voie veineuse centrale 1,83 ± 3,9 4,3 ± 6,3 0,019

ventilation mécanique secondaire 9(25,7) 19(51,4) 0,026

Décès 29(44,6) 36(72) 0,003

41 La courbe de survie était comme suit :

Figure 15: La courbe de survie des EBLSE Vs les Entérobactéries non BLSE 2.2. Résultats de l’analyse multivariée

Les résultats de l’analyse multi variée ne tient que le sexe masculin, un GCS<14, et une hémoglobine < 10g/dL comme facteurs prédictif (Tableau XIV)

Tableau XIV : Résultats de l’analyse multivariée concernant les facteurs prédictifs

β OR

IC pour Exp(B)

95% p

Sexe Homme 1,013 2,754 1,203 6,307 0,017

Glasgow Coma Scale ≤ 14 1,182 3,262 1,385 7,681 0,007

Hémoglobine ≤ 10 1,151 3,16 1,297 7,702 0,011

Constante -1,847 0,158

42 3. Facteurs pronostiques :

3.1. Facteurs pronostiques des Entérobactéries 3.1.1. Résultats de l’analyse univariée

La comparaison des groupes des survivants et des décédés a révélé des différences statistiquement significatives en ce qui concerne les 115 patients porteurs d’Entérobactérie tous type confondu ainsi que les 50 patients porteurs d’EBLSE les résultats sont présenté sur les tableaux XV et XVI

Tableau XV : Comparaison du groupe des survivants et des décédés des 115 patients Survivants Décédés m ± DS ou (n=50) m ± DS ou (n=65) n (%) n (%) P APACHII 11,96 ± 5,47 16,26 ± 4,53 0,01 GCS 13 ± 2 11 ± 4 0,004 Défaillance neurologique 4(8) 15(23,1) 0,031 Défaillance respiratoire 23(46) 49(75,4) 0,0001 Défaillance rénale 3(6) 13(20) 0,032 Défaillance hépatique 0 5(100) 0,045 Défaillance hématologique 4(8) 15(23,1) 0,031 Sepsis 14(28) 41(63,1) 0,00001 Créatinine 13,71 ± 13,55 24,41 ± 33,10 0,034 Globules blancs 11937 ± 5463 14466 ± 7760 0,052 hémoglobine 12,15 ± 2,27 10,80 ± 3 0,012 CRP 77 ± 75 176 ± 108 0,0000007

présence d'une voie veineuse centrale 14(28) 34(52,3) 0,009

présence d'une sonde urinaire 25(50) 52(80) 0,001

présence d'une ventilation mécanique 23(46) 49(75,4) 0,001

début de Ventilation mécanique 0,6 ± 2,8 3,35 ± 6 0,003

BLSE 14(28) 36(55,5) 0,01

43

3.1.2. Résultats de l’analyse multivariée

Les résultats de l’analyse multi variée ne tient comme facteur pronostiques que la présence d’un sondage urinaire, la présence d’une EBLSE, un taux de bicarbonate<20 une CRP > 100. Les résultats sont présentés sur le tableau XVII

Tableau XVII : résultats de l’analyse multivariée concernant les facteurs pronostiques

Variables β OR IC 95% p

Présence d’une Sonde

Urinaire 1,039 2,83 1,12 7,13 0,028

Présence d’une EBLSE 1,331 3,78 1,51 9,51 0,005

Bicarbonate < 20 1,142 3,13 1,29 7,59 0,011

CRP >100 1,386 3,99 1,64 9,72 0,002

Constante -2,232

3.2. Facteurs pronostiques des EBLSE

Tableau XV : Comparaison du groupe des survivants et des décédés des 50 patients _{m ± DS ou} Survivants n (%) (n=14) Décédés m ± DS ou n (%) (n=33) P hémoglobine 11,8 ± 2,3 10,3 ± 2,8 0,07 Reserve alcaline 23±4,7 20±4,3 0,06 C-réactive protéine (CRP) 84 ± 98 163,5 ±108 0,02 APACHII 11,7 ± 5 16,2 ± 4,5 0,005

présence d'une sonde urinaire 7(50) 31(86) 0,007

présence d'une ventilation mécanique 9(22) 32(78) 0,052

44

45

Dans le Royaume du Maroc, comme dans le reste du monde, l'émergence des BLSE constitue un problème majeur de santé publique. Ce travail est la première étude qui s’est intéressée aux entérobactéries et plus particulièrement aux EBLSE au sein du service de Réanimation Médicale du CHU Ibn Sina de Rabat, afin d’approcher les multiples faces du sujet, avoir une cartographie globale sur ces bactéries multi-résistantes et répondre ainsi aux objectifs fixés pour cette étude.

Ainsi, sur une période de 22 mois, 700 patients ont été hospitalisés au service de Réanimation Médicale, parmi lesquels 115 ont présenté au moins une Entérobactérie BLSE ou non BLSE.

A travers les résultats de notre étude on trouve une densité d’incidence d’entérobactéries tous types confondus à 0,09/1000 jours-patients, celle des EBLSE à 0,08/1000 jours-patients. Cette densité reste faible par rapport à une étude menée en Réanimation Médicale en 2009 dans le cadre de l’INICC (International Nosocomial Infection Control Consortium) où la densité d’incidence des infections nosocomiales a été de 22,2/1000 jours d’hospitalisation, celle des pneumonies acquises sous ventilation (PAV) a été de 43,1/1000 jours de ventilation, celle des infections urinaires liées au cathéter urinaire (IULC) a été de 31,9/1000 jours-cathéter et celle des bactériémies liées au cathéter vasculaire (BLC) a été de 11,7/1000 jours-cathéter [5].

Ces taux sont sensiblement plus élevés en comparaison avec les données concernant les unités de soins intensifs des 36 pays membres de l’INICC 2003-2008 puisque il a été constaté une densité d’incidence des PAV de 14,9/1000 jours de ventilation, celle des BLC de 9/1000 jours-cathéter et celle des IULC de 8,5/1000 jours-cathéter [6].

46

Dans notre cohorte, 55 EBLSE ont été identifiées sur un total de 127 entérobactéries soit un taux de 43%. Ce taux se trouve plus élevé que celui constaté au sein de l’Hôpital universitaire Ibn Rochd à Casablanca en 2014 où il a été de 26,8%, tous services confondus (résultats préliminaires).

Durant toute la période de l’étude, l’incidence des EBLSE est restée stable jusqu’au dernier semestre où on notait une faible diminution (19% vs 26%). En revanche, nous avons constaté une nette régression des entérobactéries productrices de carbapénèmases. Ceci pourrait être expliqué probablement par l’événement du réaménagement du service.

Les EBLSE étaient nosocomiales dans la majorité des cas (82 %) ce qui rejoint les données de la littérature dans différents pays [7].

Les isolats d’EBLSE les plus fréquemment retrouvées étaient le Klebsiella

pneumoniae (49%) et l’Escherichia coli (23,6%). L’étude de l’Hôpital

universitaire Ibn Rochd à Casablanca avait montré des taux similaires avec respectivement 47,5% et 17% (résultats préliminaires). En 2008, le germe EBLSE le plus incriminé dans les hôpitaux de France était l’Escherichia coli

(58%) puis le Klebsiella pneumoniae (15%). [8]

Dans notre cohorte, Les EBLSE surviennent chez des sujets d’âge moyen de 47 ans s’approchant ainsi du résultat avancé par une large et récente étude prospective [9]. La légère prédominance masculine est également retrouvée [9].

Selon les données de l’European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), le service de Réanimation Médicale fait partie des services dit « service BMR » ( Bactérie Multi résistante): c’est le service dans lequel se trouve des patients au moment du prélèvement, soumis à une forte densité de

47

soins, à de nombreuses antibiothérapies et à des durées d’hospitalisation plus longues, avec un risque d’acquisition d’une infection nosocomiale élevé (réanimation, hémato-cancérologie, chirurgie).

Nos patients font partie de cette catégorie vue que le score de Charlson était de 2,3 ± 2, le score d’APACHII à 14,8±5,2 et une défaillance viscérale chez 86%. Une hospitalisation antérieure dans 40% des cas et 36% avaient une antibiothérapie antérieure et une durée de séjour moyenne à 12,4±10 jours.

Il a été noté un recours important aux procédures invasives dans notre études à savoir une VVC dans 54%, un sondage urinaire dans 76% et enfin une ventilation mécanique dans 74% s’approchant ainsi des résultats rapportés par la littérature [10,11].

Plusieurs études ont identifié des facteurs de risque d’infection à EBLSE à savoir les antécédents de traitement par les bêta-lactamines ou les fluoroquinolones, l’hospitalisation antérieure, le contexte nosocomial, l’âge élevé, l’existence de comorbidités, le diabète, les infections urinaires récidivantes et le sondage urinaire [12 – 16].

Ainsi, une étude sur les bactériémies à EBLSE menée dans un CHU Français a montré que les deux tiers des cas survenus de 2001 à 2006 étaient nosocomiales et faisaient suite à des manœuvres invasives, souvent multiples (sonde urinaire, dispositif intra vasculaire) et à une antibiothérapie, le plus souvent des C3G et/ou des fluoroquinolones [17].

Ortega et al avait obtenu des résultats similaires pour les bactériémies à E. coli BLSE [16]. Une autre étude portant sur les souches d’E. Coli BLSE isolées dans un CHU de Reims a trouvé des antécédents d’actes invasifs et

48

d’antibiothérapie chez 4/5 des patients [18]. Enfin, une étude espagnole destinée à identifier les facteurs associés à l’apparition de bactériémie communautaire à E. coli BLSE a mis en évidence trois facteurs de risque indépendants à savoir les soins récents, un sondage urinaire et une antibiothérapie préalable [19].

En analyse univariée, plusieurs facteurs de risques ont été retrouvés et rejoignent les données de la littérature [16-19] en dehors du diabète et le sondage urinaire. Par contre, nos patients EBLSE étaient anémiques, polypneiques, et avaient plus d’insuffisance rénale, ceci peut être expliqué par le taux élevé de patients en sepsis sévère (46%) ou en choc septique (28%).

En analyse multivariée, trois facteurs sont prédictifs de survenue d’une EBLSE à savoir le sexe masculin (OR= 2,7 ; IC 95% [1,2 - 6,3]), le GCS ≤ 14 (OR= 3,2 ; IC95% [1,3-7,6]) et l’hémoglobine ≤ 10g/ dL (OR= 3,1 ; IC95% [1,3-7,7]).

Contrairement aux données de la littérature, où le site d’isolement des EBLSE est plutôt urinaire, notre étude a montré une prédominance des EBLSE au niveau du site pulmonaire, ceci est probablement en rapport avec le caractère nosocomial majoritaire de la population EBLSE étudiée.

En termes de sensibilité des EBLSE aux antibiotiques selon leur caractère communautaire ou nosocomiale, la comparaison n’a révélé aucune différence significative. A cet égard les données de la littérature restent disparates. Cependant, nous avons noté une nette diminution du taux de résistance des EBLSE aux carbapénèmes durant les 22 mois de l’étude (50% vs 10%). Ceci est probablement expliqué par l’amélioration des conditions de soins coïncidant avec le réaménagement du service.

49

La résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries est encore rare à l’heure actuelle. Mais ces souches paraissent émerger partout dans le monde [20,21]. Ces souches sont en général coproductrices de BLSE et de carbapénèmases et montrent un phénotype de « pan résistance » aux antibiotiques. Il est évident que l’utilisation rationnelle des carbapénèmes s’impose car il n’y a pas de nouveaux antibiotiques disponibles dans l’avenir proche pour le traitement des infections par bacilles à Gram négatif producteurs de BLSE.

L’antibiothérapie empirique des infections liées aux soins doit être adaptée au contexte clinique et épidémiologique local. Notamment, il faut prendre en compte la possibilité d’infection par une bactérie productrice de BLSE. Dans ce cas, le taux élevé d’échec thérapeutique en cas de traitement par céphalosporines conjointement au délai de réponse du laboratoire pour la détection des BLSE peut justifier l’inclusion des carbapénèmes dans les schémas de traitement empirique des infections sévères telles que le choc septique et la pneumonie nosocomiale. En cas de situation épidémique ou endémique locale, on envisagera ce type de schéma thérapeutique pour les patients présentant des facteurs de risque d’infections par EBLSE, ou connus comme porteurs. Les fluoroquinolones peuvent être utilisées dans certains cas pour le traitement des infections urinaires compliqués par souche de bactérie productrice de BLSE sensible. Néanmoins, le traitement empirique avec fluoroquinolones est risqué étant donné la haute fréquence d’association de résistance à ces antibiotiques parmi les souches productrices de BLSE. Cette haute résistance est illustrée dans notre étude avec respectivement 100% et 84 % de résistance des EBLSE communautaires et nosocomiales vis-à-vis de la ciprofloxacine.